Abstract
Mål
For å demonstrere anvendelsen av årsaksslutningsmekanismer til observasjonsdata i obstetrikk og gynekologi feltet, særlig årsaks modellering og semi-parametrisk estimering.
bakgrunn
humant immunsviktvirus (HIV) -positive kvinner har økt risiko for livmorhalskreft og dets behandles forløpere. Avgjøre om potensielle risikofaktorer som hormonell prevensjon er virkelige årsakene er avgjørende for å informere folkehelsestrategier som levetid øker blant HIV-positive kvinner i utviklingsland.
Metoder
Vi har utviklet en årsaksmodell faktorer knyttet til kombinasjons-p-pille (COC) bruke og cervical intraepitelial neoplasi 2 eller høyere (CIN2 +) og modifisert modellen til å passe de observerte data, hentet fra kvinner i en livmorhalskreft screening-programmet ved HIV klinikker i Kenya. Forutsetninger som kreves for sannsynliggjøring av en årsakssammenheng ble vurdert. Vi beregnet befolkningsnivå forening ved hjelp av semi-parametrisk metoder:. G-beregning, inverse sannsynlighet for behandling vekting, og målrettet maximum likelihood estimering
Resultater
Vi identifiserte 2 plausible årsaks stier fra COC bruke til CIN2 +: via HPV-infeksjon og via økt sykdomsprogresjon. Studie data aktivert estimering av sistnevnte kun med sterke forutsetninger om ingen unmeasured forvirrende. Av 2,519 kvinner under 50 screenet per protokollen, ble 219 (8,7%) diagnostisert med CIN2 +. Marginal modellering foreslo en 2,9% (95% konfidensintervall 0,1%, 6,9%) økning i forekomsten av CIN2 + hvis alle kvinner under 50 ble utsatt for COC; betydningen av denne foreningen var følsom for metode for estimering og eksponering feilklassifisering.
Konklusjon
Bruk av årsaks modellering aktivert klar representasjon av årsakssammenheng av interesse og de forutsetninger som kreves for å anslå at forholdet fra de observerte data. Semi-parametriske metoder gitt fleksibilitet og redusert avhengighet av riktig modell skjema. Selv valgte resultatene tyder på en økt forekomst av CIN2 + assosiert med COC, er bevis tilstrekkelig til å konkludere kausalitet. Prioriterte områder for fremtidige studier å bedre tilfredsstille årsaks kriterier er identifisert
Citation. Leslie HH, Karasek DA, Harris LF, Chang E, Abdulrahim N, Maloba M, et al. (2014) Livmorhalskreft Forløpere og bruk av hormonell antikonsepsjon hos HIV-positive kvinner: Bruk av en årsaks Modell og Semiparaestimeringsmetoder. PLoS ONE 9 (6): e101090. doi: 10,1371 /journal.pone.0101090
Redaktør: Marcia Edilaine Lopes, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil
mottatt: 02.03.2014; Godkjent: 03.06.2014; Publisert: 30 juni 2014
Copyright: © 2014 Leslie et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Økonomisk støtte for den opprinnelige studien ble gitt av NIH /NCRR /OD UCSF-CTSI gi no. KL2 RR024130. Ingen økonomisk støtte ble gitt forfatterne for sekundær analyse. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje vanligste kreftformen blant kvinner over hele verden; 85% av den globale byrden er i utviklingsland [1]. Et viktig, ubesvart spørsmål innen forebygging av livmorhalskreft er hvorvidt bruk av kombinasjons-p-piller (COC) – piller som inneholder både østrogen og progesteron – øker livmorhalskreft risiko [2], [3]. Mens risikoen for mange andre kreftformer er lavere i COC-brukere enn ikke-brukere, livmorhalskreft prisene er generelt høyere blant COC brukere i observasjonsstudier [4]. Systema av observasjons epidemiologiske studier har funnet en sammenheng mellom livmorhalskreftrisiko og bruk av COC, spesielt for økende varighet av COC bruk og for nåværende og nylig bruk i stedet for bruk i en fjern fortid [2], [5]. The International Agency for Research on Cancer har oppkalt COC kreftfremkallende delvis på grunn av forholdet mellom COC og livmorhalskreft [6].
Hypoteser av et biologisk grunnlag for denne foreningen har et forhold mellom kombinasjonspiller og økt sårbarhet for humant papillomavirus (HPV) infeksjon, med eller uten etterfølgende fremming av unormal celleformering. Eksisterende studier ikke viser en forskjell i prevalens HPV mellom COC brukere og ikke-brukere [7]. Imidlertid dyremodeller og in vitro studier antyder at østrogen og progestin kunne påvirke gen ekspresjon av HPV til å stimulere celleproliferasjon i humane cervix [6]. Bevis er tankevekkende, men på ingen måte avgjørende for en årsakssammenheng: den observerte assosiasjon kan være et resultat av forvirrende på grunn av atferdsmessige faktorer, særlig redusert bruk av barrierebeskyttelse blant kvinner velger COC. Risikofaktorer for livmorhalskreft inkluderer fattigdom, familiehistorie, tidlig alder ved første svangerskap, og har 3 eller flere fullbårne svangerskap [8]; det komplekse samspillet mellom biologiske faktorer og sammenhengende atferdsmessige faktorer som prevensjonsbruk og svangerskapsutfall gjør isolering av en årsakssammenheng fra bruk av kombinasjonspiller til livmorhalskreft spesielt utfordrende.
Identifisere en økt risiko på grunn av COC er spesielt viktig i HIV-positive kvinner, som opplever høyere forekomst av livmorhalskreft og dets forløpere [9] – [11], delvis på grunn av immunsuppresjon redusere clearance av HPV [12]. HIV er forbundet med en yngre alder av kreft utbruddet og økt sykdomsutvikling, inkludert invasiv kreft; denne foreningen er stadig mer tydelig i utviklingsland som høyaktiv antiretroviral behandling (HAART) strekker overlevelse blant HIV-positive personer [13]. Balansen mellom de kjente risikoen for uønsket graviditet og potensielle økt risiko for prevensjonsbruk kan variere i innstillingene for høy utbredelse av HIV. Eksistensen av en årsakssammenheng mellom hormonell prevensjon, spesielt injiserbare prevensjon, og HIV oppkjøp og progresjon er en pågående debatt av stor betydning for folkehelsen [14]. Undersøke utfallet av livmorhalskreft kan praktisk talt bidra til den vitenskapelige debatten om bruk av kombinasjonspiller i områder med høy utbredelse av HIV.
I dette tilfellet som i mange andre, selv den beste eksisterende data for å skille sak fra foreningen er observasjons. Utviklingen innen årsaks slutning [15]. spesielt kontra rammeverk, bruk av rettet asykliske grafer (Dags) for modellering årsaksstrukturer, og semi-parametrisk estimering nærmer styrke vår evne til å greie det komplekse forholdet mellom seksuell atferd, samtidig metode bruk, og andre demografiske kjennetegn. I denne artikkelen viser vi bruken av kontra rammeverk og Dags å ramme kausale spørsmål, og vi bruker 3 semi-parametrisk estimering verktøy: g beregning, inverse sannsynlighet for behandling vekting (IPTW), og målrettet maximum likelihood estimering (TMLE). Den formelle språket counterfactuals gjør definisjonen av den ideelle eksperiment: observasjon av utfallet i de samme individene i en utsatt og en ueksponert stat, med alt annet holdes konstant. Innramming spørsmålet på denne måten fokuserer oppmerksomheten på: a) primær eksponering, for eksempel tidspunkt og varighet av COC av interesse, b) den presise nivåer eksponering kan ta mellom gruppene som sammenlignes, herunder om kvinner som aldri har brukt p-pillen er en passende sammenligning, og c) type og måling av utfallet, i dette tilfellet cervikal intraepitelial neoplasi Grad 2 og høyere (CIN2 +) [16]. Stille spørsmålet av interesse for språket counterfactuals setter rammene for identifikasjon av den bestemte mål parameter av interesse, om det kan være forekomst eller utbredelse, risiko eller rate. En motiverende interesse sykdom etiologi, som i dette tilfelle på årsakene til CIN2 +, foreslår en parameter på additivet skalaen, slik som en risiko forskjell eller utbredelse forskjellen [17]. Dags visuelt representerer årsakssammenhenger og muliggjøre identifisering av confounders basert på etablerte regler; Spesielt kan bruk av DAGS redusere antallet variabler som kreves for kontroll av forvirrende til en minimal tilstrekkelig sett. Figur S1 gir en oversikt over lesing og manipulere Dags; for en full innføring, se referanser [18] – [20]. Ved å gjøre eksplisitt de hypotese relasjoner av målte og umålte kovariater til eksponering og utfall, støtte Dags vurderingen av identifiability: om målet parameter av interesse kan være gyldig estimert gitt de målte confoundere. For å forstå forholdet mellom COC bruk og CIN2 +, vurderer vi om tilstrekkelige confounders er målt til å tolke den estimerte foreningen som en kausal effekt.
Definisjonen av en klar årsaks spørsmål og identifikasjon av et sett med confounders tilstrekkelig til å isolere effekten av interesse (eller best mulig sett av observerte confounders og de resulterende forutsetninger om unmeasured confounding) sette rammene for estimering, enten med standard regresjon eller flere nye tilnærminger. Et utvalg av estimeringsmetoder har blitt utviklet som muliggjør beregning av gjennomsnittlig befolkningsnivå effekter med kontroll for konfunderende og robust slutning [21] – [23]. Mange slike verktøy innlemme modellvalg via automatiserte algoritmer som er avhengige av kryssvalidering for å forhindre modellen overtilpassing [24]. Modeller som er utviklet gjennom disse prosedyrene redusere risiko for bias på grunn av feil modell form. For dette spørsmålet, foreningen av COC bruk og CIN2 + blant HIV-positive kvinner, riktig analyse innebærer korrekt modellering en rekke biologiske og atferds kovariater. Faktorer som CD4 + celletall og alder, blant andre, er sannsynlig å forholde seg til resultatet i en ikke-lineær måte; inkludere dem i en modell bruker feil skjemaet kan påvirke resultatene når du bruker påfølgende modellvalg undergraver gyldig slutning. Automatisert modell utvalg kombinert med teoretisk jordet slutning gir en grundig alternativ til imøtekommende slik analytisk kompleksitet [25].
Til tross for begrepsmessig kraft og analytisk fleksibilitet av disse verktøyene, innsikt og metoder fra årsaks slutning litteratur er bare begynnelsen skal vises i rutinemessig klinisk epidemiologiske praksis (f.eks referanse [26]). Vi illustrere bruken av kontra rammeverk, Dags, og semi-parametriske metoder i å ta opp spørsmålet: hva er effekten av å bruke hormonell prevensjon på utvikling av CIN2 + blant kvinner med HIV? Bruk av disse verktøyene til en observasjons datasett demonstrerer sin nytte i å gi den minst partisk estimat mulig ut fra tilgjengelige data og bør at estimatet ikke troverdig representere en kausal effekt på grunn av gjenværende bias, belyse spesifikke hull for å ta i fremtidige studier.
Metoder
Etikk uttalelse
Kenya Medical Research Institute og University of California, San Francisco institusjonelle gjennomgang boards gitt etisk godkjenning for analyse av dette programmet datasett. Deltakerne ga ikke skriftlig samtykke for inkludering i denne spesifikke analysen; alle pasientjournaler ble anonymisert og avidentifiserte.
årsaksmodell
Påføring av kontra rammeverk, definerte vi mengden av interesse å være forskjellen i forekomsten av CIN2 + på grunn av eksponering for COC sammen til ingen eksponering. Alternative spørsmål av interesse kan inkludere varighet og recency av eksponering, noe som har vist seg å modifisere omfanget av risiko [27]. I fravær av vitenskapelig konsensus om latent periode av CIN2 + i HIV-positive kvinner, trinn (e) i onkogene veien som er påvirket av bruk av kombinasjonspiller, og minimumsdose og maksimal tid siden bruk av COC som kan resultere i CIN2 +, vi har valgt å bruke en bred definisjon av eksponering. Vi har utviklet en DAG ved 1) å identifisere kovarianter relatert til COC (eksponering) eller CIN2 + (utfall), 2) å anbringe disse variablene i en plausibel tidsmessig rekkefølge, og 3) som viser gjenværende usikkerhet med et knutepunkt (dvs. variabel) er merket «U» for ukjent. For eksempel kan utdanningsnivå påvirke bruk av kombinasjonspiller; utdanning fungerer som en proxy for fattigdom, noe som potensielt øker CIN2 + risiko. Utdanning forut seksuell partnerskap status i denne voksne befolkningen. Usikkerhet forblir i forholdet mellom COC til CIN2 + etter at regnskap for utdanning og de andre navngitte variabler.
Vi har oppdatert hele årsaksmodellen for å reflektere de variablene som måles i de observerte data. Vi senere vurderes om årsakssammenheng av interesse kan bli isolert fra effekten av tredjevariabler som bruker de målte kovariater bare ved å påføre bakdør kriterium for å identifisere potensielle konfunderende (se figur S1). Bakdør kriterium tilsvarer om at etterforskere har identifisert og målt alle vanlige årsaker til eksponering og utfall samt enten 1) confounders og eksponering eller to) confounders og utfallet [20]. Hvis bakdør kriteriet holder, kontrollere for settet med variabler som oppfyller det muliggjør estimering av en kausal effekt: confounding kan styres slik at den kausale effekten er identifiserbar, et begrep som betyr at det er mulig å anslå direkte fra de observerte data
data~~POS=TRUNC
data ble hentet fra en livmorhalskreft screening program innen en HIV omsorg og behandling program i Kisumu, Kenya. Fullt program prosedyrer og resultater er beskrevet andre steder [28]. Kvinner ble screenet ved hjelp av visuell inspeksjon med eddiksyre (VIA) alene eller i kombinasjon med visuell inspeksjon med Lugols jod (Vili). Positiv screening (positiv VIA eller positiv VIA og positiv Vili) førte til kolposkopi og påfølgende biopsi for å bestemme behandling. Fordi bare de screening positive kunne definitivt diagnostisert og tilstrekkeligheten av VIA avtar med stigende alder [29], bare kvinner under 50 var kvalifisert for inkludering i denne analysen. Alle andre studiedata, inkludert kliniske og demografiske kovariater, ble trukket fra elektronisk pasientjournal på HIV-klinikker og spredte varigheten av den enkeltes innmelding i omsorg; gjennomsnittlig besøksfrekvens er hver 3. måned. COC stadig bruk ble definert som rapporterer oral contraceptive bruk til enhver klinikk besøk før livmorhalskreft screening. Andre kovariater hentet fra pasientdata inkludert alder, utdanning, sivilstand, graviditet, CD4 + celletall nadir, og initiering av høyaktiv antiretroviral behandling (HAART). Manglende kovariater ble tilregnet bruker kjedet multippel imputering [30] for å opprette 10 datasett; estimatene ble kombinert på tvers datasett ved hjelp Rubin styre. Gyldigheten av multippel imputering hviler på forutsetningen om missingness tilfeldig (MAR), det vil si at sannsynligheten for en variabel blir observert er tilfeldig betinget av kovariater inngår i godtgjørelses [30]. MAR er sannsynlig i denne sammenheng. De viktigste årsakene til manglende data knyttet til utvikling data kvalitetssikrings praksis på hvert sted og over tid, som begge ble regnskapsført i godtgjørelses
Estimering
Vi gjennomførte 3 metoder for å anslå det overskytende utbredelsen av CIN2 + assosiert med eksponering for COC. Enkelt substitusjon (g beregning) kan være basert på parametrisk regresjon; Det anslår kontra utfallet for hver observasjon betinget av kovariatene for å muliggjøre beregning av befolkningen-nivåforskjell i prevalens under 2 eksponeringsnivå [31]. Vi passer en logistisk regresjon av CIN2 + på COC, kontrollere for kovariatene identifisert i den endelige årsaks modell; vi rapporterer regresjonsresultatene for sammenligning med tradisjonell analyse. COC eksponering ble deretter satt til en for hele prøven og individuelle resultater forutsagt; gjenta dette med COC satt til 0 gitt befolkningen nivå utbredelsen forskjell. IPTW adresser confounding ved å modellere sannsynligheten for observerte eksponering status for hver enkelt og vekting observasjoner av den inverse av denne sannsynligheten i et forsøk på å etterligne befolkningen som ville ha blitt observert hvis eksponeringen ble randomisert [21], [32]. For eksempel, en kvinne som alder, partner status, og graviditet historie gjør det lite sannsynlig at hun ville ta COC (basert på data), men som faktisk ble utsatt ville være opp vektet betydelig. Vi passer en data adaptiv modell av COC eksponering gitt kovariabler, forutsagt hvert individs sannsynligheten for eksponering fra modellen, og stabilisert den beregnede vekten av den samlede sannsynlighet for å bli utsatt eller ueksponert. Forskjellen i prevalens mellom de vektede populasjoner forutsatt at målet parameter estimat. TMLE er en mer kompleks metode som går tilbake resultatet av eksponering og kovariabler og oppdaterer denne første estimat ved hjelp av sannsynligheten for eksponering gitt kovarianter for å redusere skjevhet for target-parameteren [25], [33]. Vi passer data adaptive modeller for både utfall og eksponering innenfor TMLE. Alle analyser ble utført i R 3.0 bruker TMLE og SuperLearner [24], [34] pakker samt kode er tilgjengelige fra forfatterne på forespørsel.
Vi gjennomføres hver tilnærming for hele datasettet og sensitivitetsanalyser begrenset til personer med minst 6 måneders observerte data og rapporterte bruken av preparatet større enn 20% av pasientbesøk. Avviks estimater ble innhentet gjennom bootstrap sampling (200 iterasjoner for hver tilregnet settet) for g beregning og IPTW og fra variansen av påvirkning kurve for TMLE. Til slutt, vi vurderinger av mulige brudd på positivitet antagelse (det vil si at det er en ikke-null sannsynlighet for hvert eksponeringsnivå for alle kovarianteffekter kombinasjoner) ved å undersøke fordelingen av eksponering innen kovarianteffekter kategorier og symmetrien av bootstrap estimater.
Resultater
årsaksmodell
Figur 1 viser en hypotese fulle årsaksmodellen, viser 2 tidspunkter (0, 1), selv om sammenhengene vist vil iterere over tid. Tallet inkluderer en oversettelse av det visuelle DAG presentasjon til en strukturell kausal modell [35] (SCM) ved hjelp av likninger; SCMS kan være spesielt verdifulle i å presentere komplekse modeller som denne. Den U node representerer ukjente årsaker til alle andre noder på DAG; Dette kan inkludere tilfeldig sjanse samt årsaksfaktorer. Hver tilkobling (bane) på grafen representerer en potensiell årsakssammenheng; noen ekskludert bane er en sterk antagelse om ingen årsakssammenheng. Representerer noder på flere tidspunkter gjør klar skildring av variabler som gjentatte ganger påvirker hverandre, for eksempel bruk av kombinasjonspiller og graviditet. Skille tidspunkter på denne måten sikrer at alle banene i modellen er enveis, og dermed fjerne eventuelle bekymringer for omvendt årsakssammenheng. Vi presenterer 2 årsaks trasé mellom COC og CIN2 +. One, via HPV, representerer økt sårbarhet for HPV-infeksjon. Den andre, kronologisk etter HPV-infeksjon og onkogene transformasjon, skildrer økt vekst av unormale celler i nærvær av COC. På grunn av kompleksiteten av modellen, kan ekskluderes baner bli mer tydelig lese fra SCM ligninger enn den DAG. I korthet er grunnlaget for hver utelukkelse begrensning som følger. Vi utelukker HPV som årsak til påfølgende immunstatus og HAART bruk på grunn av mangel på biologiske bevis for at HPV påvirker serum CD4 + celletall og dermed HIV behandling beslutninger. Vi utelukker ytterligere HPV som årsak til påfølgende seksuelle partnerskap, bruk av kombinasjonspiller, kondombruk og graviditet, så udiagnostisert HPV-infeksjon ville være usannsynlig å påvirke atferd, og HPV-infeksjon før utvikling av CIN har ikke vist seg å påvirke fruktbarheten [36] . Vi hevder at bruken av preparatet og kondombruk ikke forårsaker HAART bruk som i denne innstillingen forskrivning av HAART er basert på CD4 + celletall og tilstedeværelse av opportunistiske infeksjoner, verken som er sannsynlig å bli påvirket av COC eller bruk av kondom. Til slutt fjerner vi stier fra utdanning, seksuelle partnerskap, COC bruk ved tid 0, kondombruk, HIV, og HAART til CIN2 +. Mange av disse variablene er indirekte årsaker til CIN2 + gjennom mellomliggende variabler som HPV eller immunstatus; Vi foreslår at det ikke er noen direkte sammenheng utenfor de medierende variabler. For eksempel kan bruk av kondom føre CIN2 + kun via HPV i denne modellen. Bortsett fra disse unntakene, er alle andre tids bestilt tilkoblinger anses plausibelt og inngår i den fulle årsaksmodellen.
Forslag årsaksmodellen i tilsvarende graf og formel former for forholdet mellom prevensjon bruk og livmorhals pre-kreft over 2 tidspunkter. DAG: rettet asyklisk graf; SCM: strukturelle årsaks modell; SP: seksuell partnerskap; COC: kombinert oral prevensjon; HAART: høyaktiv antiretroviral terapi; CIN2 +: cervikal intraepitelial neoplasi karakterene II og oppover; HIV: humant immunsviktvirus; HPV: human papilloma virus; U:. Ukjent
Plassering av årsaks struktur avklarer en viktig beslutningspunkt: kan begge banene fra COC å CIN2 + anslås? Begrensninger i dataene hindret oss i å vurdere eksponering og kovariatene før sykdommen initiering; Derfor fokuserte vi på vei fra COC bruk under HIV omsorg til sykdomsutvikling og forenklet modell for å skildre den kausale prosessen som førte til utbredelsen av CIN2 + på ett tidspunkt.
I tillegg har den konseptuelle modellen implikasjoner for kovariat utvalg i estimering. Livstids graviditet erfaring er en tidsavhengig confounder; mangler longitudinelle data, valgte vi å kontrollere for graviditet ved innmelding i HIV omsorg (graviditet ved tid = 1) som en proxy for tidligere graviditet. I kontrast, kan vi ikke kontrollere for siste kondombruk som det er ikke i seg selv en confounder og er sannsynlig å ha vesentlig mer variasjon som en proxy for siste kondombruk enn baseline graviditet gjør for før graviditet opplevelse. HIV-behandling er en confounder; men det trenger ikke å være en del av et tilstrekkelig sett confounders hvis immunstatus er kontrollert for som en confounder. Disse avgjørelsene gjort oss i stand til å betydelig forenkle modellen, kondense alle gjenværende confounders (alder, utdanningsnivå, sivilstatus, graviditet, og immunsuppresjonsteknikker) i en enkelt node W og kollapser alt unmeasured variasjon inn i U node (figur 2).
årsaksmodellen reflekterer observert datastruktur og forutsetninger som kreves. COC: kombinert oral prevensjon; CIN2 +:. Cervikal intraepitelial neoplasi karakterene II og over
Identifiability
identifiability forutsetningene for at resultatet skal være en konsistent estimat av den sanne årsakssammenheng innebærer at alle vanlige årsaker til COC og CIN2 + må måles; Dette er et klart brudd gitt umålte kovariater som tidligere bruk av kombinasjonspiller. Av de andre 2 forutsetninger, umålte vanligste årsakene til bruk av kombinasjonspiller og confounders er sannsynlig å eksistere, for eksempel graviditet intensjon for COC og graviditet. Det er mer sannsynlig å anta at vanlige årsaker til de confounders og CIN2 + er alle måles, selv om data om varigheten av HIV for eksempel ville styrke denne antagelsen. Likevel, dette er forutsetningen alene tilstrekkelig til å antyde kausalitet. I sum blir identifiability forutsetningene ikke er oppfylt i disse observerte data, noe som betyr at anslaget fra disse dataene vil bli gjort til skamme i forhold til årsakseffekten.
Estimering
Av de 2519 kvinnene screenet og kvalifisert for inkludering, 219 ble diagnostisert med CIN2 +; 89 av disse tilfellene var blant 890 COC ever-brukere (10,00% prevalens) vs 130 tilfeller blant 1629 ikke-brukere (7,98% prevalens). Regresjonsanalyse viser oddsen for CIN2 + er 1,35 ganger større blant ever brukere av COC (95% KI 0,99, 1,85) enn ikke-brukere etter kontroll for kovariatene. De g beregnings Resultatene antyder en justert utbredelsen forskjell på 2,5% (95% CI -0,2, 5,1) i forbindelse med stadig bruker COC; estimater fra IPTW og TMLE er litt høyere på 2,9%, og konfidensintervall rundt disse estimatene utelukke 0 (tabell 1). Konsistensen av anslagene antyder minimal modell mis-spesifikasjonen fra bruk av en parametrisk modell i g beregningen estimat
Tabell 1 og Figur 3 viser også at følsomheten analyseresultatene, som er mindre konsekvent.; hvert anslag er mindre enn hovedanalysen, og ingen er statistisk signifikant. Selv om det ikke er noen grunn til å tro eksponeringen er en teoretisk umulighet innenfor hvilken som helst kombinasjon av kovarianteffekter verdier, gjennomgang av data viser praktiske positivitet brudd, for eksempel at det ikke er noen kvinner med mer enn en videregående utdanning som er ugift, førstegangsgravide, og bruke COC . Imidlertid, den gjennomsnittlige og quantile basert variansen for bootstrap prøvene i tabell 1 viser at disse prøver er rimelig symmetrisk og sentrert rundt den opprinnelige anslaget, noe som indikerer at virkningen av nær positivitets brudd sannsynligvis vil være minimal. Å trekke gyldig slutning til tross for manglende data, ville vi trenger å begrense målgruppen til de som er representert i utvalget eller anta den observerte foreningen kan ekstrapoleres til uobserverte grupper [38].
Forut prosent forskjell i forekomst av CIN2 + hvis alle kvinner ble utsatt for COC bruker 3 semi-parametriske metoder. G komp: G beregning; IPTW: Inverse sannsynligheten for behandling vekting; TMLE: målrettet maximum likelihood estimering; COC: kombinert oral prevensjon; CIN2 +. Cervikal intraepitelial neoplasi karakterene II og over
Diskusjoner
Bruk av Dags og semi-parametrisk estimering til spørsmålet om bruk av kombinasjonspiller øker risikoen for livmorhalskreft blant kvinner med HIV demonstrerer den konseptuelle og analytiske fordelene av en kausal slutning tilnærming til observasjonsdata. Bredere bruk av slike verktøy kan styrke kvaliteten på bevisene vurderes for å trykke folkehelse spørsmål ved å avklare spørsmålet om interesse, identifisere kritiske variabler som kreves for å estimere en årsaks mengde, og sikre at estimering returnerer mengden av interesse uten ugrunnet avhengighet av paramodellforutsetninger . I dette eksempelet, omsorg over 35% av kvinner i HIV rapportert bruk av COC, et kritisk element av kvinners kontroll over sin reproduksjon som kan være kreftfremkallende. Gyldig bevis for skade er nødvendig for å implementere lyd folkehelsepolitikk for denne sårbare befolkningen. Årsaks modellen foreslått for denne problemstillingen kodifisert tro og hypoteser som rammer inn analysen i en leselig form som kan bli utfordret og modifisert av andre forskere. Videre vedtak fattet i å utvikle denne modellen har direkte implikasjoner for analysen: vi ikke kontrollerer for kovariater som HAART status og kondombruk til tross for at på første inspeksjon de kan anses som confoundere. Dags gi mer konkret veiledning for confounder inkludering enn konseptuelle definisjoner av confounders alene og synliggjøre tankeprosess bak inkludering og ekskludering av kovariater [18], [39]. I andre eksempler, kan hele årsaksmodellen avsløre flere tilstrekkelige sett med confounders, slik at etterforskerne å velge basert på pragmatiske betraktninger av datainnsamling og analyse.
Dags belyse de forutsetninger som kreves for en kausal effekt å være estimable i observasjons data. Slik veiledning er spesielt relevant for spørsmål som dette som er knyttet til komplekse og tidsavhengige sammenhengen mellom atferd og biologi. I dette tilfellet, selv om to av de beregningsmetoder som benyttes foreslå en statistisk signifikant økning i forekomsten av CIN2 + assosiert med stadig bruker COC blant HIV-positive kvinner under 50 i Kenya, til de identifiserende forutsetninger som kreves tolke dette resultatet som en indikasjon på en årsakssammenheng er uholdbar. De omfatter: ingen revers årsakssammenheng mellom eksponering og kovariater valgt for kontroll; ingen gjenværende vanligste årsakene til siste COC bruk og CIN2 + følgende kontroll for alder, utdanning, sivilstand, graviditet, og CD4 + celletall nadir; og ingen gjenværende årsaker til enten COC og confounders eller CIN2 + og confoundere. Spesifikke umålte kovariater som tidligere seksuelle atferd gjengi sentrale forutsetninger usannsynlig. Det er mulig å postulere retning av skjevhet på grunn av individuelle confounders: for eksempel, ville flere seksuelle partnerskap positivt forvirre forholdet mellom COC og CIN2 + på grunn av sin positiv sammenheng med hverandre. Men antall umålte eller ukjente kovariater gjør estimering deres felles innvirkning vanskelig og utenfor rammen av denne analysen (se referanse [37] for diskusjon av multivariat skjevhet analyse).
Behandling av identifiability guider også prioritering av fremtidig datainnsamling: det kan være lettere å tilfredsstille forutsetning av at alle vanlige årsaker til utfallet og kovariater måles, noe som gjør det unødvendig å også måle alle vanlige årsaker til eksponering og kovariater. Detaljnivået årsaks forutsetning kontroll gir veiledning for fremtidige forskningsstudier. I dette programmet, er samlingen av langsgående eller retrospektive data om bruken av preparatet kritisk til å isolere årsaks veier av interesse. Mer raffinerte data om bruken av preparatet vil også ta opp skjevhet på grunn av eksponering feilklassifisering i denne analysen, som vises sannsynligvis basert på endringen i resultater sett i sensitivitetsanalyse ved hjelp av en strengere klassifisering av eksponering. I tillegg kan samle inn data på kovariater som varigheten av HIV være mer nyttig enn kvantifisere utfordrende konstruksjoner som for eksempel graviditet intensjoner over tid i forhold til oppfyllelse av forutsetningene for å antyde kausalitet fra observerte data.
3 semi-parametrisk estimerings tilnærminger som presenteres er en naturlig forlengelse av den konseptuelle tilnærming. I forhold til en tradisjonell regresjon, som gir en prevalens odds ratio betinget av kovariater, verktøyene som anvendes mulig estimering av en mengde nøkkel folkehelse interesse: hvor mye utbredelsen av CIN2 + ville endre om bruken av preparatet ble stanset eller hvis familie planprogram og prevensjonsbruk oppnådd en bredere dekning blant HIV-smittede kvinner. Disse metodene gir singelen mengden av interesse definert i årsaksmodellen. I kontrast, returnerer multivariat regresjon koeffisienter for eksponering av interesse og for confounders; sistnevnte kan mistolkes som representerer årsaksforhold [40]. Videre, selv om g beregning, kan IPTW, og TMLE være passe å bruke para regresjonsmodeller, er en ekstra fordel potensial til å kombinere dem med modell montering prosedyrer for å redusere skjevhet.
