The bortfallet av cellene ved programmert celledød kalt apoptose, et gresk ord som betyr «faller» eller «falle av» som i blader fra et tre, har nylig blitt et tema for intens interesse for biomedisinsk vitenskaper. Apoptose er en veldefinert sekvens av morfologiske forandringer av cellene som krympe og kondenserer og deretter fragment og frigjør små membranbundne apoptotiske legemer, som er utsatt for fagocytose av andre celler. Viktigere er de intracellulære bestanddeler ikke slippes ut i ekstracellulære miljø der de kan ha skadelige effekter på nabocellene. Tvert imot, celler som dør i respons til vevsskade eller andre grunner oppvise meget forskjellige morfologiske endringer vanligvis kalt nekrose. Cellene som gjennomgår denne prosessen svelle og sprekke, og slipper sitt intracellulære innholdet, som kan skade omgivende celler, og ofte forårsaker inflammation.Apoptosis refererer til en spesiell morfologi hvori en kromatin kondenserer eller vokser sammen til en heterochromatin i en eller flere av massene i kjernen. Det legger seg vanligvis sammen intakte kjernemembranen referert til som margination av kromatin. En av de grunnleggende funksjonene apoptose er eliminering av celler i hvilke DNA-skader, defekt spredning eller feil adhesjon til ekstracellulær matriks som ikke kan repareres. I kreftceller, mekanismen for apoptose-induksjon er brutt. Derfor er flere og flere ideer og hypoteser for selektiv indusere apoptose i kreftceller testet i et økende antall laboratorier over hele world.The gjenstand for programmert celledød har nylig blitt diskutert i nesten 80 000 publikasjoner. Som det er kjent, kan celle apoptose induseres av ulike stressfaktorer (f.eks hypoksi, ekspresjon av onkogener, mutasjoner, DNA-skader). På den annen side kan apoptose induseres via interne eller eksterne signaler, for eksempel proteiner. Noen av slike endogene og eksogene proapoptotiske proteiner har blitt funnet og beskrevet. Deres gener kan benyttes i moderne anticancer therapies.For eksempel, å innføre i kreftceller proapoptotiske gener som Bax, Bcl-X5 eller E2F-1 i betydelig grad øker induksjon av apoptose. Noen kliniske studier bekymring terapeutisk anvendelse av et 121-aminosyrer apoptin stammer fra kyllinganemivirus (CAV). Nyere data indikerer at apoptose indusert av dette proteinet omfatter caspaser, en familie av cysteinyl aspartat-spesifikke proteinaser. In vitro resultater viser at apoptin er meget aktive mot kreftceller uten å indusere toksisitet overfor normale celler. Denne tumor-spesifikk effekt kan forklares ved den kjernefysiske lokalisering av proteinet i tumorceller som er nødvendige for dens virkning. Videre er apoptin like aktive, slik som p53-mutant, Bcl-2-overekspresjon eller BCR-ABL-uttrykkende tumor cells.Other undersøkelser viste at E4orf4 induserer apoptose i kreftceller ved å koble sammen med 2A (PP2A) fosfatase. Dessverre, induksjon av apoptose ved å introdusere gener som koder for proteiner proapoptotiske har vært lite kjent. En mulig mekanisme er forbundet med ødeleggelse av mitokondrielle membraner og, som konsekvens, forstyrrende elektroner transport, oksidativ fosforylering og ATP syntese. Til slutt dør cellen, men døden er litt annerledes enn den som under vanlig apoptose indusert ved caspaser på grunn av forlenget tid av denne prosessen. Proapoptotiske proteiner kan ikke direkte introdusert til kreftceller fordi det ikke finnes spesifikke reseptorer. De transporteres gjennom membraner i komplekser av spesielle fusion proteiner som kalles ligands.Other metode er å innføre dem som gener ved vektorer og denne tilnærmingen er allerede vellykket anvendt. Kliniske studier er i dag i gang for å teste effektiviteten av nye apoptose utløsende narkotika. Et stort antall av adenovirus agenter er under bygging, inkludert replikering-inkompetent og replikering-selektiv onkolytiske adenovirus. En av dem er Onyx-015, et replikasjonskompetente virus genetisk konstruert for selektivt å replikere i og lyse p53-mangelkreftceller. Annet middel, INGN 201, ble vist å levere et p53-ekspresjon. Prekliniske studier med humane cellelinjer og dyr med hode og nakke kreft har vist at p53-genet er transkribert og oversatt til p53-protein. Henholdsvis ble 5% og 58% av pasientene som fikk tre intratumorale injeksjoner av INGN 201 i forbindelse med strålebehandling for over 6 uker vist å ha oppnådd fullstendig og partiell respons. Annet eksempel kan være et gen som koder for proapoptotiske VPR protein som ble overført til kreftceller av den HIV-1 virion. Disse midler er innført ved intravaskulær infusjon eller intratumorale eller epitumoral injeksjoner. Et eksempel på et mål terapi mot kreft er en intravenøs administrering av liposomal form av tretinoin (ATRA). Behandling av akutt promyelocyttisk leukemi (APL) med ATRA alene eller i kombinasjon med kjemoterapi resulterer i en nesten fullstendig remisjonshastighet så høy som 85% til 95% .Annen proapoptotiske kreftbehandling er Genasense utviklet av Genta Company. Genasense er en fosfotioat oligonukleotid bestående av 18 modifiserte DNA-baser. For det første må den enkelt-trådet DNA-molekyl bli inkorporert i en kreftcelle, og deretter målrette mRNA ved å ha en komplementær sekvens til den. Dette stoffet hemmer produksjonen av et protein kjent som Bcl-2 som er mye uttrykt i mange typer kreft. Denne oppregulering av Bcl-2 blokkerer frigjøring av cytokrom C fra mitochondria derved forhindre apoptose. Videre synes Bcl-2 for å være en viktig bidragsyter til både iboende og ervervet resistens mot dagens kreft behandlinger. Ved å hemme produksjonen av Bcl-2, Genasense gjør at kreftceller til å bli drept av apoptose ved behandling med nåværende state of the art terapi. Interessant apoptose-induserende legemiddel er VELCADE utviklet i fellesskap av NCI og Millenium Pharmaceuticals. Aktivitet av VELCADE er i hovedsak forbundet med reversibel hemming av proteasome og bygge opp mange proteiner inkludert BAX. I normale celler, induserer apoptose BAX-proteinet ved å blokkere aktiviteten av Bcl-2. Når BAX nivå øker, BAX hemming av Bcl-2 øker også og cellene gjennomgår apoptose. Ikke-kliniske studier har vist at kreftcellene er mer følsomme for virkningene av proteasomhemmingen enn normalt cells.Selected referencesAdachi, S.L.L., Carson, D.A., Nakahata, T., 2004. apoptose indusert av molekylære målretting terapi i hematologiske maligniteter. Acta Haematologica 111, 107 -123.Ferreira, C.G., Epping, M., Kruyt. F.A.E., Giaccone, G., 2002. Apoptose: Target of Cancer Therapy. Clinical Cancer Research 8, 2024-2034.Ghobrial, I.M., Witzig, T.E., Adjei, A.A. 2005. Targeting apoptose Pathways i kreftbehandling. CA: A Cancer Journal for Klinikere 55, 178-194.Hengartner, M.O. 2000. biokjemi av apoptose. Nature 407, 770-776.Lowe, S.W., Lin, A.W. 2000. Apoptose i kreft. Karsinogenese 21, 485-495.Tamm, I., Dorken, B., Hartmann G., 2001. Antisense terapi i onkologi: nytt håp for en gammel idé? Lancet 358, 489-197.Tamm, I., Schriever, F., Dorken, B. 2001. Apoptose: implikasjonene av grunnleggende forskning for klinisk onkologi. Lancet Oncology 2, 33-42.This artikkelen ble oversatt av mLingua Wide Translations, Ltd – http: //mlingua.plCopyright 2006 Radoslaw Pilarski
Apoptose: Nye tilnærminger til kreft Therapy
