Abstract
Bakgrunn
Bisfosfonater kan irritere mage mucosa og øke risikoen for esophageal eller magekreft. Den relativt høye forekomsten av øvre gastrointestinale kreftformer og utbredt bruk av bisfosfonater i Korea kaller for videre undersøkelser. Vi gjennomførte en case-control studie for å evaluere faren eller magekreft etter eksponering for orale bisfosfonater i koreansk pasienter med osteoporose.
Metoder
Vi brukte National Health Insurance Service National Sample Cohort database av Korea fra 2002 til 2013. Blant osteoporotiske pasienter ( 40 år), ble tilfeller definert som hendelsen diagnose for esophageal eller magekreft mellom 2006 og 2013. for hvert tilfelle ble fire kontroller matchet for alder, kjønn og inntekt nivå av type forsikring. Vi kategorisert bisfosfonater bruk som ikke-bruker, nylig bruker, fortid bruker, og tidligere og nyere bruker, avhengig av resept i to perioder (1 til 2 år og 2 til 4 år før indeksen dato). Vi vurderte også varigheten av bisfosfonater bruk ved å måle kumulativ behandlingsvarighet (CDE). For å undersøke sammenhengen mellom orale bisfosfonater og spiserøret eller magekreft, beregnet vi justerte odds ratio (aORs) og 95% konfidensintervall (CIS) med betinget logistisk regresjonsanalyse, korrigert for andre sykdommer.
Resultater
Det er totalt 1,708 tilfeller og 6.832 kontroller ble identifisert. De aORs (95% CIS) av nyere, fortid, og kontinuerlig bisfosfonat bruk sammenlignet med ikke-brukere var 1,18 (0,93 til 1,51), 1,04 (0,83 til 1,29), og 1,25 (0,95 til 1,58)), henholdsvis. I tillegg ble det ingen signifikant sammenheng observert av CDE, selv når ulike utfallsmål definisjoner ble brukt.
Konklusjoner
Denne studien ikke bevise økt risiko for esophageal eller magekreft risiko forbundet med bisfosfonater bruk , både med hensyn til risiko vinduer og varighet av eksponering, i en asiatisk populasjonsbasert, real-world innstilling
Citation. Jung SY, Sohn HS, Park EJ, Suh HS, Park JW, Kwon JW ( 2016) orale bisfosfonater og øvre gastrointestinal kreftrisiko blant asiater med osteoporose: Et Nøstet case-control studie Bruke National Retrospektiv Cohort eksempeldata fra Korea. PLoS ONE 11 (3): e0150531. doi: 10,1371 /journal.pone.0150531
Redaktør: Chi-Ling Chen, College of Medicine, National Taiwan University, TAIWAN
mottatt: 22 september 2015; Godkjent: 15 februar 2016; Publisert: 03.03.2016
Copyright: © 2016 Jung et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Research Foundation of Korea (NRF) finansiert av Korea regjeringen (MSIP) (nr 2015R1C1A2A01052768). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
den raske økningen i den eldre befolkningen fører til bekymring for den økende utbredelsen av osteoporose som en vanlig senil sykdom. Dette er alvorlig spesielt i en aldrende samfunn som Sør-Korea, der folk over 65-års alder utgjør mer enn 13% av den totale befolkningen [1]. Asiatiske kvinner er på det høyeste risikoen for osteoporose på grunn av forskjeller i beinmasse og tetthet samt etniske forskjeller [2, 3]. En fersk studie rapporterte at 19,3% av koreanere i alderen ≥50 år er anslått til å ha osteoporose [4].
Kliniske retningslinjer anbefaler behandling av osteoporose for å redusere bruddrisiko [5, 6], fordi det kan føre til nasjonale helsebudsjettbesparelser [7]. Bisfosfonater er vidt foreskrevet, over hele verden, som en primær medikament i forbindelse med behandling av osteoporose [8]. Men økt bruk av bisfosfonater reiser sikkerhetsspørsmål samtidig ha den ønskede effekten av brudd forebygging [9, 10]. Det har kommet fram at bruk av orale bisfosfonater formuleringer (spesielt nitrogenholdig alendronat) kan føre til bivirkninger som øvre gastrointestinal (GI) kreft, inkludert de av spiserøret [11] og magen [12]. Men mens noen studier antydet en signifikant sammenheng mellom bisfosfonater og øvre GI kreft [13], mens andre rapporterte forskjellige resultater [14, 15].
Til nå meta-analyser av observasjonsstudier har funnet noen signifikant sammenheng mellom bisfosfonater og esophageal eller magekreft, men ytterligere, godt designede studier og analyser av dose-respons og varigheten av behandlingstiden er garantert [16-18]. Videre disse tidligere studier ble først og fremst ligger i Europa (inkludert Storbritannia [UK]) og USA (US). En asiatisk studie, utført i Taiwan, nylig rapportert økt risiko for generelle kreftforekomst ved høyere doser av alendronat; Det ble imidlertid ikke signifikant sammenheng med esophageal eller mage kreft identifisert på grunn av lite antall saker og manglende statistisk styrke [19].
Bisfosfonater står for over 80% av den totale osteoporose behandling narkotikamarkedet i Korea , og markedet er stadig økende [20, 21]. I tillegg vurderer relativt høy forekomst av magekreft i den koreanske befolkningen [22], er nødvendig for søker måter for passende bisfosfonater bruk en populasjonsbasert studie. Denne undersøkelsen ble utført for å bestemme sammenhengen mellom orale bisfosfonater hos pasienter med osteoporose og risikoen for øvre gastrointestinal kreft (esophageal og magekreft) i en landsdekkende kohort av Korea.
Materialer og metoder
data~~POS=TRUNC kilde~~POS=HEADCOMP
Vi brukte koreanske National Health Insurance service~~POS=TRUNC National Sample Cohort (NHIS-NSC) Database 2002-2013 [23]. Totalt 1 million individer fra de 756 strata ved hjelp av tre typer variabler (alder [18 grupper], sex [2 grupper], og inntektsnivå i henhold til type forsikring [10 grupper for både NHI distriktet abonnent og NHI ansatt abonnent, og en gruppe som legehjelp: totalt 21 grupper]) ble tilfeldig valgt fra NHIS-NSC database i 2002 og fulgt opp fram til 2013.
NHIS-NSC database består av en semi-dynamisk kohort; data vedrørende nyfødte blir lagt til databasen hvert år for å supplere tap av tall på grunn av dødsfall. Den NHIS-NSC-databasen ble validert av sin representativitet fra den generelle koreanske befolkningen [24]. Databasen inneholder data om lagt demografi; klinisk informasjon, for eksempel sykdom diagnose, narkotika resept, og helsekostnader; mottakers samfunnsøkonomisk nivå; og død poster. Sykdoms diagnoser som holdes i databasen er kodet basert på de internasjonale etiske Disease 10
th Edition Klinisk Modification (ICD-10-CM). Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board av Kyungpook National University (KNU 2014-57). Informert samtykke ble ikke oppnådd fordi pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Data tilgjengelighet uttalelse
Denne databasen er ikke offentlig tilgjengelig, og bruken var begrenset til brukere som få godkjenning for tilgang av NHIS. Vi søkte om datatilgang til NHIS sammen med studieprotokollen som fikk en godkjenning fra Institutional Review Board of rektor etterforsker tilhørighet, og fikk en godkjenning fra NHIS.
Studier befolkning og design
I dette nestet case-control studie kohort befolkningen ble definert som personer med de grunnskole og sub-diagnose koder om osteoporose (ICD-10 koder: M80 -osteoporosis med patologisk fraktur, M81 -osteoporosis uten patologisk fraktur, og M82 -osteoporosis i sykdom klassifisert annet) ble identifisert i løpet av 2002 og 2013. pasientene med nærstående mage veiskreft (ICD-10-kodene: C17-C26), med unntak av esophageal eller magekreft (ICD-10-koder: C15 -malignant svulst i spiserøret og C16 – ondartet svulst i magen), ble ekskludert fra kohorten befolkningen
de sakene ble definert som å ha sin første diagnose av esophageal eller magekreft (ICD-10-koder:. C15 og C16) fra 2006 til 2013. indeksen dato ble definert som tidspunktet for den første diagnosen esophageal eller magekreft. Pasienter med tidligere diagnoser av spiserøret eller magekreft fra 2002 til 2005, ble ekskludert.
Kontrollgruppen ble etablert ved å matche med hver sak for kjønn (mann /kvinne), alder (5 års intervall), og inntektsnivå (10 kategorier) av type forsikring (NHI distriktet abonnent, NHI ansatt abonnent, og medisinsk nødhjelp). For matching, ble den grådige metoden som brukes til å identifisere disse kontrollene [25]. Da saken ble valgt, var nærmeste nabo kontroll stilt opp. For 1: 4 matching, ble de nærmeste fire kontrollene valgt. Den første valgte kontrollen ble ikke erstattet.
Eksponering med bisfosfonat
Bisfosfonater (alendronat, risedronat, etidronate, klodronat, ibandronsyre, og pamidronat) ble identifisert via reseptbelagte poster i NHIS-NSC databasen ved hjelp av Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) klassifikasjonssystem av Verdens helseorganisasjon (WHO). Alle resepter for bisfosfonater uten å gå glipp av eventuelle resepter ble inkludert. For å undersøke effekten av gastrointestinal eksponering for bisfosfonat, ble det bare orale former av legemidler vurdert i basistilfellet analyse. Varigheten av bisfosfonatbehandling ble beregnet ved betraktning av formuleringen, for eksempel vedvarende frigivelse av ett år, en måned, en uke, eller en dag. Eksponeringen av bisfosfonater ble bestemt ved initiering og videreføring av bisfosfonater resept i løpet av de fire årene før indeksen dato. Men ett år (0-1 år) like før indeksen datoen ble ekskludert for å redusere skjevhet fordi denne eksponeringen vinduet kan være ikke-relevant eksponeringstiden å undersøke sammenslutning av narkotika-kreft i betraktning av induksjon og ventetid synspunkt [12, 26]
observasjonsperioden ble delt inn i. periode A (2 til 4 år før indeksen dato) og periode B (1 til 2 år før indeksen dato). En pasient som tok minst én resept i løpet av observasjonsperioden ble ansett å være et bisfosfonat bruker. Studien kohort ble klassifisert i fire gjensidig utelukkende grupper etter deres eksponering for bisfosfonat i løpet av disse observasjons perioder: non-bruker, nylig bruker, fortid bruker, og tidligere og nyere bruker. En ikke-brukeren ble definert som å ha ingen registreringer av et bisfosfonat resept på noe tidspunkt i løpet av periode A eller B. En fersk bruker ble definert som å ha ingen eksponering med bisfosfonat under periode A og eksponering i periode B. En tidligere bruker ble definert som å ha eksponering for bisfosfonat under periode A og ingen eksponering i perioden B. Endelig en fortid og fersk bruker ble definert som å ha eksponering biphosphonate i både periode A og B.
Sammenhengen mellom bisfosfonat eksponeringsnivå og øvre gastrointestinal kreft (dvs. esophageal eller magekreft) ble undersøkt ved kumulativ behandlingsvarighet (CDE). CDE ble definert som prosent av totale reseptbelagte dager med bisfosfonater i løpet av de samlede observasjonsperioder. Bisfosfonater utsatt andel av studiekohorten ble videre klassifisert i henhold til fire CDE grupper: 0% CDE 25%, 25% ≤CDE 50%, 50% ≤CDE 75%, og 75% ≤CDE≤100% .
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
Vi har utført flere sensitivitetsanalyser for å undersøke robustheten studien resultater. Først ble eksponeringen av bisfosfonat utvidet til å omfatte både muntlig eller injeksjon dosering former. For det andre ble definisjonen av tilfellene definert som følger: 1) esophageal kreftdiagnose bare, 2) magekreftdiagnose bare, 3) esophageal eller magekreft med innleggelse i løpet av det første året etter at indeksen dato, og 4) diagnose for esophageal eller mage kreft med antikreftmiddel bruk eller kirurgisk operasjon (kurativ operasjon av esophageal ondartet svulst [Q2401-3]; total gastrektomi [QA536, Q2533-4, og Q2536-7]; delsum gastrektomi [Q0251-9, Q2594 og Q2598]) fra 2006 til 2013. for det tredje ble alle relaterte mage-tarmkanalen kreft (ICD-10-kodene C17-C26) som ikke var esophageal eller magekreft, ikke ekskludert fra kohorten befolkningen.
Statistisk analyse
den demografiske og kliniske opplysninger mellom saker og kontroller ble oppsummert av deskriptiv statistikk. Kategoriske variabler ble oppsummert av frekvens og kontinuerlige variabler ble oppsummert av gjennomsnitt og standardavvik. Vi utførte en betinget logistisk regresjonsanalyse til å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) for å kvantifisere sammenhengen mellom bisfosfonatbehandling og spiserøret eller magekreft. Vi justert for samtidig sykdommer, slik som diabetes og revmatoid artritt, basert på ICD-10 kode. Denne studien holdt STROBE (Styrke Rapportering av observasjonsstudier i epidemiologi) retningslinjer for kasus-kontrollstudier [27].
Resultater
Vi valgte 1,708 tilfeller og 6.832 kontroller (fig 1). Pasient demografi og klinisk informasjon er oppsummert i tabell 1. Frekvensen av matchet variabler, for eksempel kjønn, alder, type forsikring, og inntektsnivå-var de samme mellom case og kontrollgrupper. Men frekvensen av andre sykdommer, for eksempel diabetes eller revmatoid artritt-var litt forskjellig mellom gruppene, viser en trend mot høyere komorbiditet i tilfelle gruppen.
Bilder
bisfosfonat eksponeringer i løpet av 2 til 4 år før indeksen dato (periode A) og 1 til 2 år før indeksen dato (periode) er vist i tabell 2. i perioden A og B, fravær av bisfosfonatbehandling i begge perioder ( ikke-brukere) var 82,1% og 83,9%, mens tilstedeværelsen av bisfosfonatbehandling i begge perioder (tidligere og senere brukere) var 6,1% og 5,1%, i tilfellet gruppe og en kontrollgruppe, respektivt. ORS (95% cis) av nyere brukere, tidligere brukere, og tidligere og senere brukere av bisfosfonater, etter justering for andre sykdommer med ikke-brukere som en referanse, var 1,18 (0,93 til 1,51), 1,04 (0,83 til 1,29) og 1,25 (0,98 til 1,58) (tabell 2)
ORS (95% cIS) for CDE nivå for 3 år (1 til 4 år, periode A + B). før indeksen dato , etter justering for samtidig sykdom, var 1,16 (0,99 til 1,36), 1,13 (0,80 til 1,59), 0,89 (0,50 til 1,60), og 1,24 (0,66 til 2,33) for 0% CDE 25%, 25% ≤CDE 75%, og 75% ≤CDE≤100%, henholdsvis med en referanse av bisfosfonat ikke-eksponering gruppe. Resultatene for 1 til 2 år (bare Periode a) før indeksen dato var lik i trend til en til fire år resultater, uten statistisk signifikans (Tabell 3).
Tabell 4 viser sensitivitetsanalyse resultater og det samlede resultatet var lik base case analyseresultater. Når bisfosfonatbehandling inkludert injeksjonsmedikamentformuleringen typen, så vel som oral, ble ikke statistisk signifikans vist. Når mage eller esophageal kreft ble undersøkt alene, verken gruppen hadde en statistisk sammenheng. Når saker ble begrenset til bare de som involverer sykehusinnleggelse eller kirurgisk operasjon eller kreft narkotika, ble signifikante assosiasjoner fremdeles ikke observert. I tillegg, når vi ikke utelukke noen mage-tarmkanalen kreft fra kohorten befolkningen, en tidligere og nyere brukergruppe viste signifikant sammenheng (OR = 1,25, 95% CI’er = 1,04 til 1,50), men 75% ≤CDE≤100% ikke har en signifikant statistisk sammenheng (OR = 1,24, 95% CI’er = 0,72 til 2,12).
Diskusjoner
basert på denne populasjonsbasert, case-control studie, bisfosfonat eksponeringsgruppene viste ingen økt risiko for esophageal eller magekreft, selv når flere ulike utfall definisjoner ble brukt. Dessuten var det ingen sammenheng mellom bisfosfonat eksponeringsnivå og økt risiko for esophageal eller magekreft. Våre resultater er i tråd med fersk amerikansk studie som undersøkte kumulative piller av bisfosfonatbehandling intensitet og øvre gastrointestinal kreft [28].
I tillegg resultatene på kreftfaren legge til informasjon av ikke-signifikant dose-respons-forhold til en siste kohort studie som viste ingen signifikant sammenheng mellom orale bisfosfonater og spiserørskreft i koreanske kvinner med osteoporose (justert hasardratio 0,87 (0,39 til 1,98)) [29], men manglet informasjon om varighet eller dosen av bisfosfonatbehandling. Andre studier har også rapportert ingen økt kreftfaren i befolkningen [12, 30], osteoporotiske pasienter [31], eller Barret øsofagus pasienter [32]. I motsetning til disse funnene, Green et al. rapportert en signifikant sammenheng mellom langsiktig (3 år eller mer) eller høy intensitet (10 eller flere resepter) muntlig bisfosfonater bruk og spiserørskreft [13], basert på en case-control-analyse ved hjelp av to britiske primærhelsetjenesten databaser. Gitt nyere studier av den asiatiske befolkningen, inkludert koreansk og Taiwan, kan det være en genetisk variasjon som er involvert i kreftfaren. Dessuten, basert på studier gjort i USA, eller andre EU-land som også rapporterte ingen signifikant sammenheng, andre faktorer i befolkningen i Storbritannia som var knyttet til langvarig bisfosfonater bruk kan ha økt risiko for spiserørskreft.
For magekreft, vår analyse viste et marginalt signifikant sammenheng mellom pasienter som ble eksponert i begge eksponerings vinduer. Men analysen ifølge CDE viste ingen signifikante trender i denne sammenhengen. Gitt disse motstridende resultater, vi viste at det var ingen dose-forhold mellom en lengre varighet av bisfosfonatbehandling og magekreft. En studie ved hjelp av britiske primærhelsetjenesten databaser viser en signifikant risiko i to eller flere ganger av alendronat bruk, som var begrenset til kun kortvarig bruk. Denne kortsiktige foreningen ble tolket som å stoppe bisfosfonater kan skyldes tidligere påvisning av eksisterende kreft, eller rett og slett være en falsk sjanse finne [12]. I flere studier, bisfosfonater viste ingen signifikant sammenheng med magekreft [13, 30]. På den annen side, en dansk kohortstudie [31] viste en redusert risiko for magekreft i de kvinner som brukte alendronat, med en høyere prevalens av å motta øvre endoskopi (som kan innebære en skjevhet på grunn av intensiv screening av øvre GI skadevirkninger) .
A potensiell mekanisme hvorved orale bisfosfonater øke risikoen for kreft har blitt foreslått å være på grunn av skade, betennelse og irritasjon forårsaket av kontakt mellom bisfosfonat piller og spiserør eller gastrisk mucosa [33, 34]. Studier av bisfosfonater og øvre GI-kreft er utsatt for problemet med protopathic skjevhet eller tidlig deteksjon av øvre GI kreft. For å unngå dette problemet, ekskluderte vi senere kreft (1 år før indeksen dato) fra vår eksponering definisjon. Videre, i pharmacoepidemiologic analyse-spesielt de som involverer kronisk bruk av narkotika-time-varierende eksponering statuser må vurderes [35]. Vi vurderte eksponering status av bisfosfonater ved hjelp av to tilnærminger, eksponering tidsvinduer og kumulativ varighet av eksponering, for å unngå misforståelser som følge av eksponering feilklassifisering.
Funn fra denne studien vil ha en høy ekstern validitet og generaliserbarhet fordi vi brukte kohort sample data fra National Health Insurance Service- Cohort eksempeldatabasen, som dekker hele befolkningen i Korea. Den database detaljer helse, nasjonale helseforsikring krav data, død poster, og sosio-demografisk informasjon, herunder inntekt nivå data.
Det er flere begrensninger i denne studien. Først av natur case-control design, valg av hensiktsmessige kontroller med lignende egenskaper saker unntatt eksponering av interesse (dvs. bisfosfonatbehandling i vår studie) er en svært viktig faktor for å unngå skjevhet. Med noen retrospektiv, longitudinell studie, umålte confounders kan ikke helt fjernet. I denne studien ønsket vi å finne en sammenlignbar kontrollgruppe ved å matche på kjønn, alder, inntekt og forsikring type. De baseline egenskaper mellom de to gruppene var ikke signifikant forskjellig fra hverandre. Videre har vi justert for store komorbiditet som viser forskjeller mellom de to gruppene.
For det andre, definisjon av kreftdiagnose ved hjelp av ICD-10 kode registrert i NHIS database etablert for refusjonskrav kan utgjøre en nøyaktighet problem. I det siste, nøyaktighet på kreftdiagnoser registrert i NHIS datakilde ved hjelp ICD-10-kodene var ikke bra som 78% i avtalen forholdet mellom diagnosekoder registrert i NHIS database i løpet av 1999 og 2001, og pasientenes journaler for ondartede svulster rapportert i en studie [36]. Men, siden 2006 da politikken for å utvide helseforsikring fordel dekning for å senke out-of-pocket penger for kreftpasienter i Korea ble gjennomført, nøyaktighet på diagnoser registrert i NHIS databasen ble svært høy [37]. Følgelig kan den NHIS databasen 2006-2013 vi anvendt i denne studien anses å være garantert nøyaktigheter på cancerdiagnoser. På den annen side, gjennomførte vi sensitivitetsanalyser for de tilfeller som er definert av spiserøret eller magekreft diagnose koder sammen med sykehusinnleggelse, eller kirurgisk operasjon eller kreft narkotika, for å øke nøyaktigheten i tilfelle valget. Disse ulike følsomhetsanalyser kan overvinne en sannsynlig mangel på nøyaktigheten av krav databasen og gi robusthet av studieresultater.
For det tredje, denne studien undersøkte relativt kortvarig eksponering og ventetid. Dermed kunne vi ikke ta en økning eller reduksjon i risiko forbundet med lengre eksponeringstid eller ventetid på bisfosfonat mer enn 4 år før indeksen dato. Det var en case-control studie som følges opp i 10 år rapporterer om en økning av spiserørskreft hos pasienter som brukte bisfosfonater i mer enn 5 år [13]. Følgelig en videre studier med tilgjengeligheten av utvidede data som sikrer mye lengre eksponering og ventetid enn denne studien forventes i fremtiden.
Fjerde, medisinering tilhørighet hastighet hos pasienter som deltok i denne studien syntes ikke å være tilstrekkelig. Dette lav tilslutning sammen med relativt kort kumulativ eksponering for legemidlet varighet kan svekke å finne den sammenslutning av narkotika-kreft. Videre studier i et større antall personer med høyere eksponering og høyere etterlevelse er nødvendig å bevise mer presise resultater.
Femte, gjorde vi ikke måle etablerte confoundere som potensielle risikofaktorer for øvre GI kreft som kroppsmasseindeks ( BMI), røyking, salt mat, etc. [38-43] på grunn av mangel på informasjon. NHIS database vi brukt i denne studien ikke inkluderte individuelle helse atferd og daglige liv vaner. Dermed matchet vi sex i stedet for å røyke, og matchet alder, kjønn og inntekt i stedet for BMI i valg av kontroller. Men Resultatene fra denne undersøkelsen ikke viste noen annen retning av disse faktorene. Følgelig BMI og røyking virket ikke å være vesentlige confounders i databasen i denne studien, selv om de ville være risikofaktorer for magekreft. I en tidligere studie av Green et al. utført i Storbritannia, bisfosfonat-assosiert risiko heller ikke variere vesentlig mellom grupper av pasienter kategorisert etter alder, kjønn, røykestatus, alkoholinntak og [13].
I konklusjonen, denne studien ikke bevise en signifikant sammenheng mellom bisfosfonater og øvre gastrointestinal kreft i en asiatisk populasjonsbasert, real-world setting. Men, det marginalt økt risiko i enkelte eksponeringsgrupper ble vist, selv om det ikke var noen statistisk signifikans på grunn av et begrenset antall fag og relativt kortere oppfølging.
Takk
Denne studien brukes NHIS-NSC data (NHIS-2014-2-005) laget av National Health Insurance Tilbud (NHIS). Forfatterne erklærer ingen potensielle interessekonflikter med NHIS med hensyn til forfatterskap og /eller publisering av denne artikkelen.
