Abstract
Bakgrunn
Siden effekt og sikkerhet av epidermal vekstfaktor-reseptor tyrosin kinase hemmere (EGFR-TKI) versus kjemoterapi i behandlingen av pasienter med forbehandlet avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt kontroversielt, vi utførte en meta-analyse for å sammenligne dem.
Metoder
et internett-søk for flere databaser ble utført, inkludert PubMed, Embase og Cochrane-databasen. Randomiserte studier som sammenlignet en EGFR-TKI med kjemoterapi i andrelinje innstilling ble inkludert. Resultatene var progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), og klasse 3-4 toksisitet. PFS, OS for EGFR mutasjon-positive (EGFR M
+) og EGFR mutasjon-negative (EGFR M
-) undergrupper ble slått sammen. De samlede hazard ratio (HRS) og odds ratio (ORS) med tilhørende konfidensintervall (CIS) ble beregnet på Stata programvare.
Resultater
Vår meta-analyse kombinert 3825 pasienter fra 10 randomiserte studier. Samlet sett EGFR-TKI og andre kjemoterapi ha tilsvarende effekt i form av PFS (HR, 1,03; 95% CI, 0,87 til 1,21; P = 0,73, jeg
2 = 78,7%, P
heterogenitet 0,001 ), OS (HR, 1,00; 95% CI, 0,92-1,08; p = 0,90, jeg
2 = 0,0%, p
heterogenitet = 0,88), og ORR (OR 1,34; 95% CI, 0,86 -2,08; P = 0,20, jeg
2 = 73,1%, P
heterogenitet 0,001). Men subgruppeanalyse basert på EGFR mutasjonsstatus viste at andre kjemoterapi betydelig forbedret PFS (HR, 1,35; 95% CI, 1,09 til 1,66; P = 0,01, jeg
2 = 55,7%, P
heterogenitet = 0,046) for EGFR M
– pasienter, mens OS var lik (HR 0,96, 95% KI, 0,77 til 1,19; P = 0,69, jeg
2 = 0,0%, p
heterogenitet = 0,43); EGFR-TKI betydelig forbedret PFS (HR, 0,28; 95% CI, 0,15 til 0,53; P 0,001; jeg
2 = 4,1%, p
heterogenitet = 0,35) for EGFR M
+ pasienter, mens OS var lik (HR 0,86, 95% KI, 0,44 til 1,68; P = 0,65, jeg
2 = 0,0%, p
heterogenitet = 0,77). Sammenlignet med kjemoterapi, EGFR-TKI ført til mer klasse 3-4 utslett, men mindre tretthet /asteni lidelse, leukopeni og trombocytopeni.
Konklusjoner
Våre analyser tyder på at kjemoterapi i andrelinje innstillingen kan forlenge PFS i EGFR M
– pasienter, mens det har ingen innvirkning på OS. EGFR-TKI virke overlegen over kjemoterapi som andrelinjebehandling for EGFR M
+ pasienter. Våre funn støtter innhenting av opplysninger om EGFR mutasjonsstatus før oppstart av andrelinjebehandling
Citation. Li N, Yang L, Ou W, Zhang L, Zhang Sl, Wang Sy (2014) meta-analyse av EGFR tyrosinkinasehemmere Sammenlignet med kjemoterapi som andrelinjebehandling i forbehandlet Avansert ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 9 (7): e102777. doi: 10,1371 /journal.pone.0102777
Editor: Robert K. Hills, Cardiff University, Storbritannia
mottatt: 20 juli 2013; Godkjent: 17 juni 2014; Publisert: 16.07.2014
Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt den ledende årsak til kreft dødsfall i. verden og ca. står for 13% av total tilfellene og 18% av alle dødsfall på verdensbasis [1]. Selv om pasienter fikk standard førstelinje kjemoterapi, de fleste av dem kommet til slutt. Docetaxel er regnet som standard andrelinjebehandling av avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [2], [3]. Pemetrexed ble godkjent for andrelinjebehandling av avansert NSCLC etter funn av en fase III-studie av Hanna et al. viste tilsvarende resultater. Pemetrexed var forbundet med få bivirkninger sammenlignet med docetaxel og sammenlignbar effekt [4].
epidermal vekstfaktor reseptor tyrosin kinase hemmere (EGFR-TKI, inkludert Erlotinib og Gefitinib) har blitt godkjent som andrelinjebehandling [5 ], [6], [7]. Den BR.21 rettssaken rapportert forlenget overlevelse med erlotinib sammenlignet med placebo (median overlevelse, 7,9 versus 3,7 måneder) hos pasienter med avansert NSCLC etter svikt av tidligere kjemoterapi [5].
Men debatten om valg av EGFR-TKI eller kjemoterapi i andrelinje innstillingen har varmet opp, selv om flere meta-analyser har blitt utført for å løse dette problemet. Den redaksjonelle i 2012 ga en illustrasjon av denne debatten [8]. Selv om meta-analyse av Qi et al. demonstrert både EGFR-TKI og kjemoterapi hadde sammenlignbar effekt i andrelinje innstilling, ble den potensielle effekten av EGFR mutasjonsstatus på overlevelse ikke analysert [9]. Den påfølgende omfattende meta-analyse av Lee et al. viste at en EGFR mutasjon er en prediktiv markør for PFS med EGFR-TKI i alle sammenhenger, men det inkluderte bare fem studier som sammenlikner EGFR-TKI med kjemoterapi i andrelinjeinnstillingen [10]. Nylig har flere studier vist at cellegift hadde overlegenhet i progresjonsfri overlevelse (PFS) over EGFR-TKI for EGFR mutasjon-negative (EGFR M
-) pasienter [11], [12], [13]. En meta-analyse som inkluderte 3 forsøk i 2013 ASCO årsmøtet demonstrert kjemoterapi kan forbedre PFS sammenlignet med EGFR-TKI for EGFR M
– pasienter [14]. For ytterligere å undersøke optimal behandling og rollen av EGFR mutasjonsstatus i andrelinje setting, utførte vi denne meta-analyse for å sammenligne effekt og sikkerhet av EGFR-TKI versus kjemoterapi som andrelinjebehandling for forbehandlet avansert NSCLC.
Metoder
søk Strategi
Et internett-søk i PubMed, den Embase database, Cochrane Central Register of Controlled Trials database (CENTRAL), American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO) og Verdenskonferansen for Lung Cancer (WCLC) ble utført i juli 2013 via de ulike kombinasjoner av følgende vilkår: «lungekreft», «gefitinib», «erlotinib», «EGFR TKI «,» andre-line «,» tilfeldig «. Språket var begrenset til engelsk. De relevante oversiktsartikler og metaanalyser om andrelinjebehandling for pasienter med lungekreft ble undersøkt for inkluderende forsøk og ble oppført.
utvalgskriterier
De relevante kliniske studier ble inkludert hvis de oppfylt følgende kriterier: (1) de sammenlignet en EGFR-TKI med standard andre kjemoterapi (docetaxel eller pemetrexed); (2) de var prospektive randomiserte kontrollerte forsøk (RCT); (3) inkluderte pasienter tidligere behandlet med platinaforbindelser; (4) de rapporterte tilstrekkelige data for utvinning eller tilstrekkelige data til å beregne effekten tiltaket. To anmeldere (LN og YL) uavhengig screenet hver referanse for å vurdere sin valgbarhet for inkludering med uenigheter avgjøres av den tredje anmelder (W.SY.) til en enighet ble nådd.
Data Extraction
informasjon fra studier ble ekstrahert uavhengig av 2 forskere (LN og YL) og følgende data ble samlet: publiserings detaljer (for eksempel den første forfatterens etternavn, årstall, land hvor studien ble utført), trial informasjon (for eksempel studiedesign, inklusjonskriterier, antall pasienter, kjemoterapiregimer, for endepunktet som brukes), pasientkarakteristika (som alder, kjønn, scene, EGFR mutasjonsstatus), resultatmål (som timer for PFS og OS og deres 95% CIS, log-rank test P-verdier, grad 3-4 bivirkninger). PFS og total overlevelse (OS) ble definert som starter fra randomisering. Kvaliteten av studien ble vurdert på Jadads poengsum [15] for å vurdere studier i henhold til randomisering (0-2), passende blinding metode (0-2), uttak og utfall (0-1). Informasjonen hentes av de to forskerne oppnådd gode konsistens.
Statistical Analysis
Analysen ble foretatt på en intention to treat basis. Resultatene ble presentert som hazard ratio (HRS) og odds ratio (ORS) med tilhørende konfidensintervall (CIS). For tiden-til-event data, ble HRS og deres 95% CI’er anslått av metodene foreslått av Tierney et al. i fravær av publiserte HRS eller deres CI’er [16]. Oppsummerings timer og deres 95% CI’er ble estimert ved en generell varians basert metode. De legemiddelrelaterte bivirkninger (AES) ble analysert som grad 3 eller høyere toksisitet i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versjon 3. ORS ble beregnet for dikotome variabler av metodene rapportert av Mantel og Haenszel [17 ]. Preplanned subgruppeanalyser å utforske potensiell effekt på PFS, ble OS basert på EGFR mutasjonsstatus planlagt. Heterogenitet av behandlingseffekt mellom studier ble estimert på Q statistikk og heterogenitet I
2 statistikk [18]. Hvis heterogenitet ble ansett statistisk signifikant, ble tilfeldige effekter modeller brukt og ellers faste effekter modeller ble brukt. Egger test og Begg er trakt tomter ble brukt for å se etter potensielle publikasjonsskjevhet [19], [20]. Alle de rapporterte P-verdier er 2-sidig. Stata (versjon 12.0) ble brukt for alle analyser.
Resultater
Kjennetegn på de inkluderte studiene
Totalt 10 publikasjoner ble inkludert i analysen, hvorav 6 studier [7], [21], [22], [23], [24], [25], ble identifisert fra tidligere meta-analyser, 4 forsøk [11], [12], [13], [26] ble identifisert fra internett søker. Flytskjemaet på vår studie er vist i figur 1. Syv forsøk ble rapportert i fulltekst [7], og de andre tre i konferanse abstracts [11], [12], [13]. Det totale antall randomiserte pasienter i disse studiene var 3825, med 1905 i EGFR-TKI arm og 1920 i kjemoterapi arm. Det totale antall randomiserte pasienter i hver studie varierte fra 135 til 1466. Ingen av de 10 inkluderte studiene var placebokontrollerte dobbeltblindet prøvelser og derfor ingen av dem scoret Jadads scorer 4 eller nyere. Åtte [7], [11], av de 10 studiene var fase III randomiserte kontrollerte studier, og de andre 2 studier [13], [21] var fase II-studier. Fire studier [21], [22], [23], [24] sammenlignet gefitinib og docetaxel, 2 [11], [12] sammenlignet erlotinib og docetaxel, 2 [13], [25] sammenlignet gefitinib og pemetrexed, en [ ,,,0],26] sammenlignet erlotinib og pemetrexed, og en [7] sammenlignet erlotinib og docetaxel /pemetrexed. De baseline karakteristikker av disse studiene er listet i tabell 1. Denne meta-analyse fulgt retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til systematisk gjennomgang og metaanalyser (PRISMA) uttalelse. Prisma Flow Diagram og sjekkliste er vist i figur S1 og sjekkliste S1.
Effekt Analyse Resultater
Alle de 10 studiene rapporterte PFS data. Samlet er samlet hazard ratio for PFS viste at det var ingen signifikant forskjell mellom en EGFR-TKI og andre kjemoterapi (HR, 1,03; 95% CI, 0,87 til 1,21; P = 0,73, figur 2). Tilfeldig effekt modellen ble brukt siden heterogenitet på tvers av studiene var signifikant (jeg
2 = 78,7%, P 0,001).
Data for OS var tilgjengelig fra 8 studier [7], [12 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], og den samlede HR for OS viste at det var ingen signifikant forskjell mellom en EGFR-TKI og andre kjemoterapi ( HR, 1,00; 95% CI, 0,92-1,08; p = 0,90, figur 3). Fast effekt modellen ble brukt siden heterogenitet på tvers av studiene var ikke signifikant (jeg
2 = 0,0%, p = 0,88).
Data for objektiv responsrate (ORR) var tilgjengelig fra alle 10 studier. Den sammenslåtte OR for ORR viste at det var ingen signifikant forskjell mellom en EGFR-TKI og andre kjemoterapi (OR 1,34; 95% CI, 0,86 til 2,08; P = 0,20, figur 4). Mellom-studie heterogenitet var signifikant (jeg
2 = 73,1%, P 0,001), og den samlede OR for ORR ble utført gjennom tilfeldig effekt modell
subgruppeanalyse Basert på EGFR mutasjonsstatus.
Seks studier [7], [11], [12], [13], [22], [25] rapporterte timer for PFS av EGFR M
– lungekreft og 2 [7], [22] rapporterte timer for OS av EGFR M
– lungekreft. Helt, det rapporterte antall EGFR M
– pasienter var 1119. Den sammenslåtte HR for PFS og OS viste at det var en betydelig forbedring i PFS for andre kjemoterapi sammenlignet med EGFR-TKI terapi for EGFR M
– pasienter (HR, 1,35; 95% CI, 1,09 til 1,66; p = 0,01, figur 5), mens den OS mellom dem var ikke signifikant forskjellig (HR, 0,96; 95% CI, 0,77 til 1,19; p = 0,69, Figur 5 ).
data for PFS av EGFR mutasjon-positive (EGFR M
+) lungekreft ble tilgjengelig fra 3-studier [7], [22], [25] og data for operativsystemet EGFR M
+ lungekreft var tilgjengelig fra 2 forsøk [7], [22]. Helt, det rapporterte antall EGFR M
+ pasienter var 150. De sammenslåtte timer for PFS og OS viste at det var en betydelig forbedring i PFS for EGFR-TKI behandling sammenlignet med andre kjemoterapi mot EGFR M
+ pasienter (HR, 0,28; 95% CI, 0,15 til 0,53; P 0,001, figur 6), mens den OS mellom dem var ikke signifikant forskjellig (HR, 0,86; 95% CI, 0,44 til 1,68; p = 0,65, Figur 6 ).
Toxicity analyseresultater
narkotika~~POS=TRUNC relaterte~~POS=HEADCOMP toksisitet ble beskrevet som pasient erfaren grad 3-4 toksisitet i denne analysen. De viktigste toksisitet av disse studiene er oppført i tabell 2. Sammenlignet med kjemoterapi, EGFR-TKI ført til mer klasse 3-4 utslett (OR 7,55, 95% KI: 3,97 til 14,37; P 0,001). I tillegg sammenlignet med kjemoterapi, en statistisk signifikant reduksjon i tretthet /asteni lidelse, leukopeni og trombocytopeni ble observert (OR 0,45; 95% KI: 0,32 til 0,64; P 0,001; OR 0,04; 95% KI: 0,01-0,10; P 0,001; OR, 0.25; 95% CI: 0,08 til 0,83; P = 0,02, henholdsvis). Med hensyn til risikoen for klasse 3-4 diaré, kvalme, oppkast, og anemi, ble tilsvarende frekvenser funnet mellom de EGFR-TKI arm og den arm kjemoterapi. Analysene av toksisitet ble utført på fast effekt modellen bortsett leukopeni (på grunn av heterogenitet).
publikasjonsskjevhet og sensitivitetsanalyse
Egger test ble brukt for å sjekke potensielle publikasjonsskjevhet og resultatene viste at ingen tegn på publikasjonsskjevhet eksisterer (p = 0,95 for PFS, P = 0,11 for OS og P = 0,73 for ORR). Symmetrien Begg er trakt tomter indikerte at det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet i vår meta-analyse (Figur S2). Sensitivitetsanalyse viste at resultatene av denne samleanalyse ble ikke berørt av utelukkelse av en spesiell rettssak fra analysen.
Diskusjoner
Standard førstelinjebehandling ved avansert lungekreft vanligvis består av platina dublett kjemoterapi, men progresjon til slutt forekommer for de fleste pasienter [27], [28]. Tilgjengelige andre linjer behandlingstilbud for pasienter som har svikt i førstelinjebehandling inkluderer målrettet terapi eller ytterligere kjemoterapi. I den andre linje omgivelser, ble en EGFR-mutasjonstatus undersøkelse antatt å være tidkrevende og unødvendig. Nyere studier om andrelinjebehandling fant at kjemoterapi var bedre enn EGFR-TKI i PFS for EGFR M
– NSCLC [11], [12], [13]. Vår meta-analyse kombinert 3825 pasienter fra 10 randomiserte studier. Vår analyse viser at uavhengig av EGFR mutasjonsstatus, EGFR-TKI og andre kjemoterapi hadde tilsvarende effekt for forbehandlet avanserte NSCLC pasienter. I tillegg er våre analyser viste at i form av PFS, kjemoterapi viste en betydelig forbedring for EGFR M
– pasienter sammenlignet med EGFR-TKI, og EGFR-TKI var overlegne til kjemoterapi for EGFR M
+ pasienter. Samlet er disse dataene antyder at å skaffe informasjon om EGFR mutasjonsstatus før oppstart av andrelinjebehandling er verdt det.
Tidligere meta-analyse av Qi et al. også demonstrert både EGFR-TKI og kjemoterapi hadde sammenlignbar effekt. Men den potensielle effekten av EGFR mutasjonsstatus på PFS, OS ble ikke analysert i analysen [9]. Deretter ble meta-analyse av Lee et al. undersøkt effekten av EGFR-TKI på PFS og OS i NSCLC og viste at en EGFR mutasjon er en prediktiv markør for PFS i alle innstillinger. Men av de 7 andre linjer studiene som inngår i deres meta-analyse, bare fem studier sammenlignet en EGFR-TKI med kjemoterapi [10]. En meta-analyse som sammenligner EGFR-TKI med kjemoterapi som andrelinjebehandling for EGFR lungekreftpasienter villtype ble presentert delvis på 2013 ASCO årsmøtet og også demonstrert kjemoterapi hadde overlegenhet i PFS i løpet av EGFR-TKI for EGFR M
– pasienter. Men det meta-analyse kun tatt 3-studier [14]. Vår meta-analyse kombinert 1269 pasienter med eksplisitt EGFR mutasjonsstatus. Selv om det rapporterte antall EGFR M
+ pasienter var bare 150 i disse studiene, og forsiktighet bør brukes når disse resultatene tolkes, gir vår meta-analyse informasjonen til å bedre forholdet mellom andrelinjebehandling og EGFR mutasjonsstatus.
Vår analyse antydet at PFS favoriserte kjemoterapi blant forbehandlede EGFR M
– pasienter, mens det favoriserte EGFR-TKI blant de med EGFR M
+ svulster. Den mulige forklaringen er at EGFR mutasjon kan være en prediktiv biomarkør for fordelen av EGFR-TKI løpet kjemoterapi utover førstelinjebehandling. Den IPASS rettssaken antydet at tilstedeværelsen av en EGFR mutasjon er den sterkeste prediktor for fordel av gefitinib i førstelinjen innstillingen [29]. I IPASS ble PFS fordelen av gefitinib begrenset til EGFR M
+ pasienter og gefitinib var assosiert med dårligere PFS enn carboplatin-paclitaxel for EGFR M
– pasienter [30]. Ovennevnte kombinert med resultatene av vår studie tyder på at den prediktive verdien av EGFR mutasjon kan brukes til både førstelinje og andrelinjebehandling.
I vår analyse langvarig PFS fordel i forskjellige EGFR mutasjonsstatus ikke oversette til et OS fordel. Dette er hovedsakelig på grunn av den høye crossover frekvensen etter progresjon. Ingen av disse forsøkene forbudt pasienter fra krysset over til den andre gruppen. For eksempel, i interesse rettssaken, av pasientene i gefitinib arm, fikk 31% docetaxel som etterfølgende behandling, og av pasientene i docetaxel-armen, 37% fikk en EGFR-TKI senere [22]. I tillegg, i V-15-32 rettssaken, 36% av pasientene i gefitinib-armen fikk påfølgende docetaxel, 53% av pasientene i docetaxel-armen fikk senere gefitinib [23]. Den høye crossover frekvensen skamme tolkningen av OS. Siden det er flere og flere aktive stoffer dukker opp i behandling av NSCLC, er en PFS fordel sjelden forbundet med en OS fordel noe mer [31], [32]. Tatt i betraktning pasientenes nytte og etiske spørsmål, kan crossover behandling være uunngåelig. Så PFS bør anses som en god sluttpunkt. Mer arbeid er fortsatt nødvendig for å demonstrere virkningen av PFS på OS.
Når det gjelder karakteren 3-4 toksisitetsdata, vår analyse viste at selv om EGFR-TKI produsert mer utslett, produserte de mindre tretthet /asteni lidelse, leukopeni og trombocytopeni enn andre kjemoterapi. Siden de fleste av utslett kan håndteres, så vidt toksisitetsprofilene er bekymret, er en EGFR-TKI gunstig. Siden toksisitet profiler av EGFR-TKI er overkommelig, og kombinasjonen av EGFR-TKI med kjemoterapi har vist nytte som førstelinjebehandling [33] og som adjuvant behandling [34], denne terapeutiske mønsteret bør utforskes i denne innstillingen.
Flere begrensninger bør bemerkes fra denne meta-analysen. Til å begynne med, i likhet med mange andre meta-analyser, er dette en meta-analyse basert på publiserte data i tillegg, så bør det utvises forsiktighet når resultatene tolkes. Dernest vurderes EGFR M
+ pasientene var bare 150, som begrenset våre resultater. For det tredje, metoder for påvisning EGFR mutasjon av disse studiene ble ikke enhetlig. For eksempel ble direkte sekvensering genet anvendt for å detektere EGFR mutasjon i de fleste forsøk, mens polymerase kjedereaksjon ble anvendt i HORG prøve [26]. Forskjellige fremgangsmåter har forskjellig følsomhet i påvisning av EGFR mutasjoner. I tillegg flere forsøk var ikke 100% andrelinje innstilling studier, og geografisk opprinnelse var en annen bekymring. . Videre prospektive studier er nødvendig for å bekrefte den beste behandlingen i andrelinjeinnstillingen for avansert NSCLC
I konklusjonen, basert på denne meta-analyse, behandling med kjemoterapi kan forlenge PFS i EGFR M
– pasienter har mens ingen innvirkning på OS. EGFR-TKI virke overlegen over kjemoterapi som andrelinjebehandling for EGFR M
+ pasienter. Det er verdt å få informasjon om EGFR mutasjonsstatus før oppstart av andrelinjebehandling. Disse resultatene, kombinert med toksisitet, bør tas hensyn til i andrelinjebehandling.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
PRISMA Flow Diagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102777.s001 plakater (DOC)
Figur S2.
Begg trakten plott av publikasjonsskjevhet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102777.s002 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102777.s003 plakater (DOC)
