Abstract
Ifølge GLOBOCAN statistikken, er en av de viktigste årsakene til dødsfall blant kvinner på verdensbasis livmorhalskreft. Det er funnet å være gradvis økende i den yngre befolkningen, spesielt i utviklingsland. Vi analyserte protein-protein interaksjons nettverk av livmor cervix celler for normal og sykdomstilstander. Det ble funnet at sykdommen nettverket var mindre tilfeldig enn den normale, noe som gir et innblikk i endringen i kompleksiteten av det underliggende nettverket i sykdomstilstand. Studien skildret også at sykdomstilstanden er raskere signalbehandlingen som diameteren av det underliggende nettverket var meget nær dets tilsvarende tilfeldig kontroll. Dette kan være en årsak til de normale cellene til å endre til ondartet tilstand. Videre analyser avslørte VEGFA og IL-6 proteiner som utpreget høy grad noder i sykdommen nettverket, som er kjent for å manifestere et viktig bidrag i å fremme livmorhalskreft. Vår analyse, være tids dyktig og kostnadseffektiv, gir en retning for utvikling av nye legemidler, terapeutiske mål og biomarkører ved å identifisere konkrete samhandlingsmønstre, som har strukturell betydning
Citation. Jalan S, Kanhaiya K, Rai A, Bandapalli OR, Yadav A (2015) nettverkstopologier dekoding livmorhalskreft. PLoS ONE 10 (8): e0135183. doi: 10,1371 /journal.pone.0135183
Redaktør: Matjaz Perc, Universitetet i Maribor, Slovenia
mottatt: May 23, 2015; Godkjent: 17 juli 2015; Publisert: 26 august 2015
Copyright: © 2015 Jalan et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Datasettene er samlet inn fra Uniprot KB [ref.94] CCDB [ref.95], Proteome 2D-PAGE Database [ref.96] i tillegg til de tilgjengelige data fra tidligere publiserte litteraturen. Vi har også brukt data fra HeLa cellelinje [ref.97] Når du har hentet proteiner for normal og sykdoms datasett, ble deres samspill partnere ned fra STRING database [ref.98]
Finansiering:. Dette arbeidet var støttet av Ministry of Science and Technology, Government of India tilskuddet nummer~~POS=HEADCOMP: SR /FTP /PS-067/2011 og Council of Scientific and Industrial Research, India prosjektstøtte. 25 (0205) /12 /EPJ-II
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Om lag 528 000 nye tilfeller av livmorhalskreft ble diagnostisert og 266.000 dødsfall anslått på verdensbasis i 2012 [1, 2]. Forekomsten er funnet å være økende gradvis, hovedsakelig i den yngre befolkningen av kvinner [3]. Skjønt, infeksjon av human papilloma virus (HPV) har en viktig rolle i forekomsten av sykdommen [4], prosentandelen av kvinner som utvikler denne kreft ved infeksjon av HPV alene er omtrent 40% [5, 6]. Dette tyder på at noen andre faktorer som genetisk disposisjon, kosttilskudd problemer, miljø og usømmelig livsstil er ansvarlig for utbruddet av sykdommen [3]. Til tross for store investeringer og omfattende forskning i de siste årene, er etiologien av livmorhalskreft fortsatt uklart [7]. Videre, dette neoplasmer er en utmerket modell for å studere de mekanismer som er involvert i kreft vedlikehold, og presenterer en pålitelig måte å overvåke de biologiske endringer indusert av sykdommen [8].
En tidligere studie av Alsbeih et al., har vist at somatiske mutasjoner i PIK3CA, PTEN, TP53, STK11 og KRAS samt flere kopinummerendringer føre til patogenesen av cervical carcinoma [9]. Noen sammenlignende screening-analyser av syke flekker i jevne mellomrom har bidratt til å diagnostisere stadium av kreft hos pasienten på en kostnadseffektiv måte, men disse analysene kunne ikke levere gode resultater for pasienter i avansert stadium [10]. Senere har studier på chemokin nettverket igangsatt forskerne å målrette både kjemokiner og deres reseptorer for terapeutisk intervensjon, enten med antistoffer eller lavmolekylære antagonister [11]. Men gjengir både kompleksitet samt variasjoner på hvert stadium av kreft designe narkotika mål svært vanskelig [12, 13]. Systembiologi tilnærminger basert på nettverksteori har lov til å undersøke store data samlet ved hjelp -omics teknologier (dvs. kjønn, transcript-, prote-, og metabol-omics) i en ny måte [14]. Biologiske prosesser anses som komplekse nettverk av interaksjoner mellom mange komponenter i cellen i stedet for uavhengige interaksjoner som involverer bare noen få molekyler [15-17]. Tidligere studier basert på human sykdom nettverk viser at forskjellige typer av kreft henger sammen med hverandre via flere veier, som er endret i forskjellige sykdommer [18]. Som kreft er en kompleks sykdom, representasjon av en ondartet celle som en protein-protein interaksjon (PPI) nettverk og dets påfølgende comparitive analyse med sin normale couterpart kan gi innsikt i virkemåten av kreftceller, og kan føre til oppdagelse av nye biomarkører [19]. I denne studien analyserte vi PPI nettverk av cervix celler i livmorvevet for normal og sykdomstilstander og undersøkt deres strukturelle egenskaper. Denne omfattende studie gjort oss i stand til å identifisere forskjeller mellom normal og sykdomstilstander. De strukturelle parametere viser noen viktige proteiner som er funksjonelt signifikant i forekomsten av sykdommen, og kan brukes for drug targets for en mer effektiv behandling av sykdommen.
Resultater
Strukturelle egenskaper av kreft nettverk
Det totale antall proteiner og deres samspill partnere innhentet for normal livmorhalsen celle hadde 4481 noder og 21801 tilkoblinger, etterfulgt av 2636 noder og 20040 linker for livmorhalskreft datasett. Fra disse datasettene, fikk vi ulike tilkoblede komponentene omtalt som nettverk. Forskjellige egenskaper av de normale og sykdoms nettverk er oppsummert i tabell 1. Den første kolonne i tabell 1 indikerer at det totale antall proteiner i sykdommen datasettet er mindre enn den for de normale data. En sannsynlig årsak bak dette kan være mer tilgjengeligheten av de normale data i forhold til sykdommen en. En annen sannsynlig årsak kan være at det i sykdomstilstanden, er mange veier til taushet eller proteinuttrykk endres [20]. Også for sykdomstilstanden, kan det være involvering av nye proteiner eller veier som kanskje ikke har blitt fanget av analytikeren ennå. Neste kolonne i tabell 1 er vist den gjennomsnittlige grad (⟨
k
⟩) av nettverket. Den tredje kolonnen betegnet diameteren av det nettverk som er angitt evnen til et nettverk for signaloverføring [21]. En nedre diameter av sykdommen nettverk (DNC og C1) indikerte en raskere signalisering av veier i forhold til normaltilstand. Dette er biologisk relevant, som forstyrrelser i kreft forbundet proteiner fremme tilpasning av raskere kommunikasjon i mange store kreftrelatert cellulære signalprosesser [22]. Videre har vi beregnet gjennomsnittlig clustering koeffisient (⟨
CC
⟩) av alle nettverkene sammen med det totale antall noder som har CC lik en (
N
cc
= 1) som angitt i tabell 1. de nodene ha
CC
= 1 reflekterte dannelse av komplette under grafer eller klikkene bestående av noden som betraktes. Også, jo høyere verdi av ⟨
CC
⟩ innblandet eksistensen av høyt antall cliques eller nær klikken strukturen i nettverket [21]. Klikkene er kjent som byggesteinene i et nettverk, slik at det underliggende systemet mer robust og stabil [23, 24], så vel som kjent for å bli bevart under evolusjonen [25]. Networks har mindre antall cliques avbildet riving av byggesteiner, som indikerer et ustabilt system som kan føre til forekomsten av sykdommen.
I hvilken grad fordelingen
P
(
k
), av alle nettverkene for både normal og sykdom datasett fulgt makt lov (figur 1). Dette viser at i disse nettverkene noder med meget mindre antall naboer var i flertall coexisting med noen noder å ha et svært stort antall samspill partnere. Mange andre biologiske systemer har vært kjent for å følge strømmen jurist fordeling med eksponenten ligge mellom 2 og 3, noe som tyder skala gratis oppførsel [17]. En annen interessant observasjon var at DNC-nettverk gjaldt to forskjellige potenslov som også finnes i mange sosiale og økonomiske systemer [26]. Dette problemet er ikke funnet i andre nettverk som C1, C2, NNC1 og NNC2 og dermed gjort sykdommen nettverket annerledes. Også for cervical sykdom nettverk, løy eksponenten under
to
for alle nettverkene, som kan være på grunn av den begrensede størrelsen effekt [27].
Degree distribusjon for
C
1,
C
2,
DNC
,
NNC
en og
NNC
2 datasett følgende strøm lov atferd. Interessant observasjon er anerkjent for DNC-nettverk med dobbel kraft lov.
For å forstå kompleksiteten i samhandling samt å ha en dyp innsikt til endringer i samhandlingsmønstre av sykdommen, en sammenligning av deres egenskaper med de tilsvarende tilfeldige kontroller ble gjennomført. Siden graden sekvensen er kjent for å være en av de viktigste trekk som i sin tur påvirker mange andre egenskaper av et nettverk, ble tilfeldige kontroller generert ved å bruke den samme grad sekvens som av de virkelige nettverk som undersøkes her.
Sammenligning med tilfeldige kontrollnettverk
Vi har sammenlignet alle de vanlige og sykdoms nettverk med tilsvarende konfigurasjon modell som er en tilfeldig kopi av nettverkene vurderes her. Konfigurasjonen modell bevarer den nøyaktige grad sekvensen av et nettverk [28] ved å frembringe tilfeldige nett for en gitt grad sekvens av en matrise av størrelse som har
tilfeldige
forbindelser mellom forskjellige elementer. Vi generert ti slike erkjennelser for en gitt grad sekvens, ulike egenskapene til slike nettverk vervet i tabell 2.
På sammenligne alle nettverkene med de tilsvarende konfigurasjonsmodeller, har vi funnet at egenskapene til tilsvarende tilfeldig kontroller, som ble generert ved hjelp av samme grad sekvens som av de virkelige nettverk, merkelig betydelig fra de av de virkelige nettverk. Skjønt, diameter samt gruppering koeffisienten til de tilsvarende tilfeldige nettverkene var små som forventet [21], den interessante delen ble det, mens diameteren av alle reelle nett var mye større enn de tilsvarende tilfeldige kontroller, DNC nettverk hadde en diameter meget nær den for den tilsvarende tilfeldig modell. Siden, er diameteren av et nettverk definert som største av de korteste veier i et nettverk og gjenspeiler evnen til kommunikasjon mellom noder i nettverket, [29], en nedre diameter på DNC i nærheten av den tilsvarende randomiserte nettverk tilkjennegitt at hver node DNC-nettverk var knyttet til andre noder i svært få skritt [21]. Dette videre indikert at kommunikasjon i DNC-nettverk var raskere i forhold til de andre (NNC1 og NNC2) nettverk [29]. En plausibel tolkning for dette kan være at den signalering av informasjonen i kreftceller var mye raskere enn den normale celler. Jo raskere informasjonsflyt i DNC kan være en grunn for feilaktig funksjon i cellene fører til sykelig tilstand for eksempel ukontrollert spredning av celler. Dessuten er effekten av rask forplantning av signaler som allerede er blitt påvist i tilfelle av epileptiske anfall, hvor på grunn av ukontrollert strøm av informasjons unormalt oppstår [30].
Deretter clustering koeffisienten for de virkelige nettverk var mye høyere enn konfigurasjonen modellen (tabell 1 2). Disse høyere clustering koeffisienter indikert at i den virkelige nettverk, naboer var godt forbundet med hverandre. Vi fant også noder ha CC lik en, som reflekterte at de er en del av komplette under grafer (klikkar). Disse klikkene er kjent for å gi et holdepunkt for sykdom patogenesen [31], noe som viser deres betydning i kreft nettverk, en ytterligere undersøkelse av disse nodene kan gi en bedre forståelse av kreft.
Videre er det allerede rapportert at høy grad og høy betweenness sentralitetsnivåer noder er viktig siden de finnes i forskjellige baner i et nettverk [17, 32] og dermed vi analysert grads betweenness sentralitet korrelasjon (
k Anmeldelser –
β
c
) for alle nettverkene og sammenlignet dem med deres tilsvarende tilfeldige modeller. Vi fant ut at,
k Anmeldelser –
β
c
for alle de vanlige nettverkene avbildet en samlet positiv korrelasjon som forventet (figur 2) fordi den høye graden noder har en tendens til å ha mer betweenness sentralitet. Dette resultatet var i likhet med deres korresponderende konfigurasjon modellen (figur 3). For alle de virkelige nettverk, den høyeste verdien av
β
c
var svært høy sammenlignet med tilsvarende konfigurasjon modell (figur 2 og 3). For eksempel, den høyeste
β
c
av
C
en var rundt 0.094, mens den høyeste
β
c
av tilsvarende konfigurasjon modellen var rundt 0.063. Men interessant observasjon ble notert i DNC-nettverk, hvor den høyeste verdien av
β
c
var så lav som den tilsvarende modell (0,076 for ekte og 0,085 for tilsvarende konfigurasjon modell). Dermed node som har høyest
β
c
var på grunn av graden av at node og ingen ekstra eiendom var involvert. En interessant ting å merke seg at siden tilsvarende modell nettverk ble generert ved hjelp av samme grad sekvens som i den virkelige nettverk,
β
c
av alle nodene i nettverket var automatisk ivaretatt i henhold til deres grad, og ethvert avvik fra det kan frem som oppstår på grunn av den spesielle stilling noden besatt på grunn av dens funksjonelle betydning i nettverket. En lavere verdi på
β
c
indikerte ingen slik preferanse av en høy grad node til stede i DNC. For å få en ytterligere innsikt i forskjellen mellom normal og sykdomstilstander, viderekoblet vi vårt fokus til en eiendom som ga oss detaljert informasjon om lokale oppførsel av noder i nettverket. Som diskutert tidligere,
CC
av en node tilsvarer tilkobling mellom naboer av den noden, vi videre analysert graden-CC (
k
–
CC
) korrelasjoner .
Alle de virkelige modellene vanlige (
C
en og
C
2), sykdom ikke vanlig (
DNC
) og normal ikke vanlig (
NNC
en og
NNC
2) nettverket har positiv korrelasjon.
Alle konfigurasjons modeller vanlige (
C
en og
C
2), sykdom ikke vanlig (
DNC
) og normal ikke vanlig (
NNC
en og
NNC
2) nettverk viser lav betweenness sentralitet i forhold til den virkelige . modell
k Anmeldelser –
CC
av C1, C2 og DNC-nettverk ble samlet negativt korrelert (fig 4) som finnes for andre biologiske systemer [17 ]. Men grafen til NNC1 og NNC2 indikerte et avvik fra denne sammenhengen mønster. Den NNC1 og NNC2 besto av en del av interaksjoner som gir en samlet negativ
k Anmeldelser –
CC
sammenheng, med store deler av interaksjoner blir tilfeldig reflekteres i fravær av
k
–
CC
sammenhenger. Dette inturn avbildet at DNC sub-graf har en organisert mønster [33] mens, NNC1 og NNC2 avviker fra noen sammenheng kan betraktes som mer tilfeldig. Dette kvalitativ sammenligning ble gjort på grunnlag av deres tilfeldig mønster, som tilstrekkelig mengde av tilfeldigheten er en viktig ingrediens for funksjonen av systemet [34]. Analysen sluttes at mangelen på minimum av tilfeldigheten i nettet kan være en årsak til endringer fra den normale til den sykdomstilstand ved å påvirke den funksjonelle enhet av systemet (celle) ved mutasjon og forandringer i interaksjoner av proteiner.
figuren viser
k Anmeldelser –
CC
korrelasjon av vanlige (
C
en og
C
2), sykdom ikke vanlige (
DNC
) og normal ikke vanlig (
NNC
en og
NNC
2) nettverk, mens de vanlige og DNC-nettverk reflektert mindre tilfeldig korrelasjon, normal ikke vanlig utstilt mer mot tilfeldige korrelasjon.
Vi undersøkte videre den funksjonelle betydning av nodene som var i høy grad regimet for å forstå den biologiske betydning av disse noder i forekomsten av livmorhalskreft.
funksjonelle egenskaper ved høy grad proteiner
Vi bestemte grader av nodene i alle normale og sykdoms nettverk og gjennomgått de funksjonelle egenskapene til alle de høyeste grad proteiner som er tilgjengelige fra litteraturen som disse nodene er også kjent for å være strukturelt veldig viktig. Proteinene (noder) som har utpreget høy grad i sykdomstilstander var VEGFA, DIF, IL6, PCNA, ESR1, CCND1, TGFB1. Alle disse proteinene var kjent for å ha forskjellige roller i utvikling av kreft. Det ble funnet at over-ekspresjon av VEGFA i livmorhalsen cellelinjer øket tumorvekst ved å aktivere PI3K /akt (figur 5), og deretter dens nedstrøms til mTOR-signalveien [35]. Videre VEGFA-indusert aktivering av mTOR signalkaskader også fremmet kreft celle vekst gjennom cyclinD1 og CDK4 aktivisering [36]. Invasive skjedd gjennom MMP2 og MMP3, mens hemming av VEGFA reduserte tumorvekst [37]. VEGF-mediert signalering som skjedde i kreftceller, bidro til de viktigste aspektene ved tumorigenesis inkludert funksjon av kreft stamceller og startfasen [38]. Tilsvarende kliniske studier har bekreftet at VEGF-C uttrykk er nært knyttet til invasjon fenotype og påvirker pasientens overlevelse i cervikale karsinomer [39-41].
Fig vist hvordan HPV-indusert p53 ubalanse og regulert ekspresjon av VEGF og PI3K /Akt sti som igjen fører overlevelse av celler og angiogenese i livmorhalskreft.
Den andre protein DIF indusert cyclin D1 nedbrytning i livmorhalskreft cellelinjer [42] og regulert stengel differensiering. Det invadert hovedsakelig mitokondriene og lokalisert mitokondriene i HeLa menneskelige livmorhalskreftceller [43]. Den neste protein i høy grad regimet var IL6, som variasjon i vertens immunrespons ved enkeltnukleotidpolymorfi kan bidra i livmorhalskreftrisiko [44]. I tillegg, på grunn av kronisk betennelse, kan IL6 cytokin øke risikoen for utvikling av livmorhalskreft [45]. Det er allerede kjent at kreft-assosiert fibroblast-senescens indusert ved høy-risiko -E6, aktiverer IL-6 /STAT3 signalering og ombyggings tumor mikromiljøet favorisere utviklingen av livmorhalskreft etter at det langstrakte latency av sykdommen. Dette indikerte en mulighet til å frata den aktiverte IL-6 /STAT3 nettverket mot betennelse, inkludert fibroblast senescens i tumormikromiljø (figur 6), som kan betraktes som et supplement for å øke effekten av terapi rettet mot HPV 16/18 i livmorhalskreft [ ,,,0],46]. Med aktivert STAT3, IL-6 framgår senescent på tidlige passasjer i livmorhalskreft vev infisert med høyrisiko HPV og aktiverer STAT3 og cellulær senescence [47].
Figur avbildet hvordan IL-6 oppregulert på STAT3 protein av både autokrint og parakrint signalering.
Den neste toppen høy grad protein PCNA (prolifererende cell nuclear antigen) øker på grunn av ulik grad av CIN (cervical intra-epithelial neoplasi) lesjoner i livmorkreft. Dets positivitet ble også funnet økt fra basal til overfladiske lag [48] og indikerte sjansene for livmorhalskreft. Som klasse av cervikal lesjon blir større fra den normale epitel til SCC, er ekspresjonen av PCNA betydelig økt [49]. Oppregulering av PCNA ble nært knyttet til HR-HPV og progressiv CIN. Men det faktum at PCNA er også uttrykt i normal skjellepitel utelukker bruk av denne markøren som en potensiell screening-verktøy for dette kreft [50]. Proteinet har høy grad i sykdommen er ESR1 (Østrogen reseptor-alfa). Studier viser at tapet av ESR1 uttrykk har en viktig rolle i livmorhalskreft progresjon. Metylering av ESR1 ble også funnet i mange livmorhalskreftpasienter [51]. Den neste protein CCND1 ble funnet fungerer i G til A polymorfisme (G870A) av cyclin D1 (CCND1), og skiftet skjøtes transkripsjon. Etter transkripsjon b, som ble uttrykt av CCND1 870A allelet manglet PEST motiv og kritisk for nedbrytning av cyclin D1, denne prosess fører til en over opphopning av cyclin D1 i den celle som fremmet økt celleproliferasjon og er assosiert med høyere tumor gradering av cervikale kreftpasienter [52, 53]. Den neste protein TGFB1 fungerte for å stimulere apoptose og hemmer vekstfaktor. Dette også økt migrasjon og invasivitet og resulterte i metastaser. Metastaser bidratt til utviklingen av forskjellige typer av kreft [54]. Senere ble nedregulering av SMAD4, som rammet de metastatiske potensialer i tidlige stadier av livmorhalskreft, assosiert med TGFB1 nedregulering og inkriminert livmorhalskreft [55].
Proteiner (noder) som har den høyeste grad i normale tilstander var CDC6, CCNA2, CENP-F, MKI67IP. Blant disse CDC6 spilt viktige roller i DNA replikasjon og kreftutvikling, men biologiske betydningen av CDC6 på livmorhalskreftutvikling er fortsatt ukjent [56]. Dessuten viser tidligere forskning på livmorhalskreft som CDC6 protein ble fortrinnsvis uttrykt i høy klasse lesjoner og invasiv plateepitelkarsinom indikerer endringer i oppregulering av CDC6 dermed celleproliferasjon og invasjon. [57] Den neste protein CCNA2 (også kjent som CyclinA2) var betydelig over uttrykt i ulike krefttyper, som indikerte sine potensielle roller i kreft transformasjon og progresjon [58]. Imidlertid har livmorhalskreft og forbindelse med dette proteinet aldri blitt rapportert til vår kunnskap. Noen studier har vist at i forhold til ekspresjon av cyclin A2 er forbundet med total redusert overlevelse [59, 60], mens andre har rapportert en forbindelse med forbedret overlevelse [61]. Det kan være mulig at cyklin-CDK-A2 bidrar til tumorgenese ved fosforylering av oncoproteiner eller tumor-suppressorer som p53 [62]. Proteinet CENP-F (cent protein F) uten signifikant korrelasjon av ekspresjonen av auto-antistoffer med kreft og har blitt beskrevet i mange studier [63]. Det har også blitt rapportert at ekspresjon av CENP-F er en viktig indikator blant gener sterkt uttrykt i tumorer i pasienter med dårligere overlevelsen [64]. Deretter er protein MKI67IP en rRNA transkripsjon protein som er til stede i tumoren koekspresjon nettverk [65]. MKI67IP-genet koder for et nukleolært protein som interagerer med den gaffelhode-assosiert (FHA) domene av Ki-67-antigenet, en spredning relatert protein. MKI67IP samvirker med FHA kan fremme tumorogenesis som, FHA domene er et phosphopeptide-bindende domene til stede i en rekke cellulære nukleære proteiner involvert i DNA-reparasjon, cellesyklus-stans, eller pre-mRNA prosessering [66]. Som vi kjenner til, er ingen eksperimentell analyse gjort for å bekrefte sitt engasjement i tumordannelse.
Videre analyserte vi den funksjonelle rollen av proteiner vanlig i sykdom og normale tilstander. Den høye graden proteiner som finnes vanlig i både normal og sykdom var TP53, CK1, akt1, SUMO1, SUMO2, SRSF1 og XRCC3. Den første protein TP53 er åpenbart en del av en av de veier som er aktivert i respons til DNA-skade [67-71] og dens mutasjoner i cervikale karsinomer er forbundet med aggressiv cancer og sent forekomst i tumorprogresjon [72]. Også p53 kan hemme celleproliferering ved å blokkere inntreden i S-fasen av cellesyklusen, og er også en hovedregulator av apoptose. Uttrykket av p53 øker proporsjonalt med graden av CIN og livmorhalskreft. Derfor kan p53 immunreaktivitet være nyttig for å bestemme en neoplastisk lesjon, men fravær av p53 utelukker ikke neoplasi [73]. Flere uavhengige studier har allerede vist at mutasjon i p53-genet er i liten prosentandel av cervikale tumorer [74]. Men en økende mengde bevis tyder på at andre funksjoner av p53 kan være like viktig å forebygge eller stoppe kreftutvikling. Under stalling av dens funksjon apoptose terminerer men kreft celler prolifererer sammen med mutasjoner. Den andre protein CK1 er funnet viktig for celle funksjon, men tømming eller inhibering av CK1 kreftceller resulterer i redusert kolonidannelse og ulike typer av cellekreft. Selv er CK1 sterkt uttrykt i tumorvev, er dens tap fra cytoplasma uventet spådde i dårlig overlevelse [75]. Funksjonen til Cdk1 er kjent som en tumor suppressor protein som er drivkraften for mitotisk oppføring, og dens aktivisering er tett regulert av G2 /M kontrollpunkt [76]. Noen studier rapporterer at over uttrykk for C53 overstyrer G2 /M DNA-skader sjekkpunkt for å fremme Cdk1 aktivering, og dermed allergifremkallende kreftceller til ulike DNA skade agenter [77]. Selv om, i løpet av DNA-skade respons, blir aktivering av kontrollpunktet kinase 1 og 2 (Chk1 og Chk2) delvis inhibert av C53 i forhold til ekspresjon og bidrar derved i tumorgenese. Den neste protein er akt1, hvis abnormitet fører til defekt signalering i mange menneske kreft og mutasjoner i AKT pathway ansvarlig for livmorhalskreft [78]. Aktivering av akt1 undertrykker apoptose i en transkripsjon-uavhengig måte, som deretter fosforylerer og inaktiverer hjemkomsten maskineri av apoptotiske sti. I mange typer kreft, aktivering eller deaktivering av flere oncoproteiner, tumor-suppressor-celle signalisering og metabolsk regulering skjærer AKT signaltransduksjonsbane [79]. Den neste proteinet SUMO1 blir detektert i noen av kreft, og kan anvendes som en prediktiv markør for prognose av kreft. En nylig studie demonstrerer en signifikant økning i protein sumoylation i to leukemiske cellelinjer [80]. Effekten kan også bli målt for livmorhalskreft. Proteinet er SUMO2 er også modifisert rekke cellulære proteiner fører til endringer i mange signalbaner som er forbundet med deres målproteiner [81], men dens rolle i livmorhalskreft er ikke klart. Videre er proteinet SRSF1 blir oppregulert i kreft og dens transkripsjon aktiveres av prooncogenic transkripsjonsfaktor Myc. Men det er en betydelig forskjell i SRSF1 genkopitallet som kan utgjøre sin oppregulering [82]. De neste protein XRCC3 fungerer som DNA-reparasjonsgener og dens funksjon er i vedlikehold av integriteten av det genetiske materialet, og dermed dens dysfunksjon spiller viktige roller i utviklingen av kreft [83].
Det som følger at alle proteiner tilsvarende høy grad i sykdomstilstand har et viktig bidrag i å fremme livmorhalskreft. De proteiner som har høy grad i normale tilstander har også en potensiell rolle i noen av kreft, og kan være til stede i livmorhalskreft. Videre er alle de høye grad proteiner er viktig for normal, så vel som sykdomstilstanden, men som fører til en meget forskjellig oppførsel av cellen i de to tilstandene. I normale celler disse proteinene er involvert i huset å holde funksjoner av celler, der som i sykdomstilstanden disse er alle funnet å være enten opp eller ned regulert eller mutert fører til sykdomstilstanden.
funksjonelle egenskapene til proteiner som har
CC
= 1
Neste, vi utforsket nodene danner komplette under grafer dvs. proteiner har
CC
= 1 i alle nettverkene som de var kjent for å være viktig for et nettverk. Det viste seg at for de vanlige nett, var det 64 proteiner som finnes som hadde
CC
= 1 (tabell 1). Tilsvarende for DNC var det 37 proteiner (tabell 1). Mesteparten av nodene har
CC
= 1 løy til en svært lav grad regime. I utgangspunktet vurderte vi bare utpreget høy grad proteiner fra listen med
CC
= 1.
Fra denne analysen fant vi at proteinene har høy grad og
CC
= en felles og sykdomstilstander var henholdsvis GSG2, CIT og srpr, PRR11, HNRNPA0. Vi har undersøkt den funksjonelle rollen til disse strukturelt viktige proteiner fra de tilgjengelige litteratur og eksperimentelle studier for å forstå deres biologiske betydning. Den første protein kinase haspin /GSG2 spiller en viktig rolle i mitose og protein-kinase-aktivitet [84]. Over-uttrykk for haspin forsinkelser tidlig mitose [85], noe som forstyrrer samhold bindende og søster kromatin foreningen. Manipulasjon i denne reaksjonsveien resulterer i unormal proliferasjon av celler, og fører til kreft [86]. Også nedregulering av CIT (Citron) uttrykk fører slå ned mitotisk kinesis og fører til reduksjon i KIF14 uttrykk, noe som fører til påfølgende forsinkelse i mitose, og spiller en viktig rolle i kreftutvikling [87-89]. Videre formidler srpr målretting av begynnende sekretoriske og membran proteiner til den grove endoplasmatiske retikulum og deltar i WNT signalveien. Enhver feilregulering i WNT signalveier og mutasjon eller endring i sitt uttrykk nivå fører til kreftutvikling forårsaker livmorhalskreft [90, 91]. Deretter fører PRR11 knock-ned feilregulering av flere kritiske stier som fører til tumorigenesis og metastasering [92]. Siste protein, er HNRNPA0 et substrat av MK-2 og også samspill partner av 3’terminal Hur klynger [93]. Over uttrykk for HNRNPA0 bidrar til tumorigenesis ved å stabilisere mRNA av cytokiner og andre vekstregulerende [94, 95]. Celler med redusert hur har redusert vekst, og indikerer en rolle for RNA-bindende protein ved regulering av celleproliferasjon via cyclin-mRNA-stabilisering, noe som ytterligere antyder at en eventuell ubalanse i HNRNPA0 kan føre til aktivering av CCND1 protein som er en høy grad node i sykdommen nettverket derved fører til en økt spredning og invasivitet av kreftceller. CCND1 er også en nedstrøms mål for WNT signalveien. Så srpr feilregulering kan også føre til oppregulering av cyclin D1 via WNT sti. Dermed er disse proteinene finner du enten i livmorhalskreft cellelinje eller hvertfall ansvarlig for forekomsten av ulike typer kreft.
Diskusjoner
Vi analyserte livmorhalsen for normal og sykdomstilstander under rammen av nettverk teori. Vi undersøkte de strukturelle egenskaper av protein-protein interaksjonsnettverk for begge statene, ved hjelp av gjennomsnittlig grad grad distribusjon, diameter, betweenness sentralitet, clustering koeffisient og viktige sammenhenger mellom disse mengder av begge nettverkene. Graden fordelingen av alle nettverkene er observert å følge strømmen loven som finnes for andre biologiske systemer [17]. Dette indikerte at i alle nettverkene var det svært få noder med meget høy grad.
