Abstract
Mål
Vi tok sikte på å bestemme sammenslutninger av genetisk polymorfismer av excision reparasjon kryss-komplemente gruppe 1 (
ERCC1
) rs11615, xeroderma pigmentosum gruppe D (
XPD Twitter /
ERCC2)
rs13181, X-ray reparasjon kryss fallende gruppe 1 (
XRCC1
) rs25487,
XRCC3
rs1799794, og brystkreft mottakelighet gen 1 (
BRCA1
) rs1799966 fra DNA-reparasjon sti og multiple legemiddelresistens 1 (
MDR1 /ABCB1
) rs1045642 med respons på kjemoterapi og overlevelse av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i en kinesisk befolkning.
Materialer og metoder
totalt 352 NSCLC pasienter ble tatt for å evaluere sammenslutninger av de seks SNPs med respons på kjemoterapi og total overlevelse. Logistikk regresjoner ble brukt til å teste sammenslutninger av genetisk polymorfisme med respons på kjemoterapi i 161 avanserte NSCLC pasienter. Total overlevelse ble analysert i 161 avansert og 156 stadium NSCLC pasienter tidlig hjelp av Kaplan-Meier metoden med log-rank test, henholdsvis. Multivariat Cox modellen ble utført for å bestemme hvilke faktorer uavhengig assosiert med NSCLC prognose.
Resultater
BRCA1
rs1799966 mindre allelet C (TC + CC
vs.
TT, OR = 0,402, 95% KI = 0,204 til 0,794, p = 0,008) og
MDR1 /ABCB1
rs1045642 mindre allel A (GA + AA
vs.
GG, OR = 0,478, 95% KI = 0,244 til 0,934, p = 0,030) var assosiert med en bedre respons på kjemoterapi i avanserte NSCLC pasienter. Survival analyser indikerte at
BRCA1
rs1799966 TC + CC genotyper var assosiert med en redusert risiko for død (HR = 0,617, 95% KI = 0,402 til 0,948, p = 0,028) i avanserte NSCLC pasienter, og foreningen var fremdeles signifikant etter justering for kovariatene. Multivariat Cox regresjonsanalyse viste at
ERCC1
rs11615 AA genotype (
P
= 0,020) og røyking (p = 0,037) var assosiert med økt risiko for død i scenen NSCLC pasienter tidlig etter operasjonen.
Konklusjoner
Polymorfisme av gener i DNA reparasjon vei og
MDR1
kunne bidra til kjemoterapi respons og overlevelse av pasienter med NSCLC
Citation. Du Y, su T, Zhao L, Tan X, Chang W, Zhang H, et al. (2014) Foreninger polymorfismer i DNA reparasjonsgener og MDR1 Gene med kjemoterapi Response og Survival of Non-småcellet lungekreft. PLoS ONE 9 (6): e99843. doi: 10,1371 /journal.pone.0099843
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 17 april 2014; Godkjent: 19 mai 2014; Publisert: 16 juni 2014
Copyright: © 2014 Du et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Key prosjekt Shanghai Science and Technology Committee tilskuddet (06DZ19503 til G. Cao) og Natural Science Foundation of China National ( 81025015 til G. Cao). Virkemiddelapparatet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
Lungekreft er en av de viktigste årsakene til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Ikke-små-celle lungekreft (NSCLC) er den mest vanlige subtype og står for 85% av alle lungekreft. De fleste NSCLC pasienter har utviklet avansert tumor stadium ved diagnose og miste muligheten for kirurgisk reseksjon [2]. Platinum-basert kombinert kjemoterapi er en standard behandling for avansert NSCLC. Men utfallet og overlevelse av avansert NSCLC er generelt dårlig, med en 5-års overlevelse på bare ca 15%. I tillegg overlevelsen av avansert NSCLC varierer i ulike populasjoner med ulike genetiske bakgrunn [3], [4]. Videre ble den terapeutiske effekten av platinabaserte regimer påvirkes av medikamentresistens. Mulige mekanismer for chemoresistance inkludere forandringer i legemiddelavgivelsen eller tilstrømning, DNA-reparasjonsevne og andre cellulære veier som kreves for respons på DNA-skade. For pasienter med tidlig stadium NSCLC som kan kirurgisk excised, er den langsiktige prognosen ikke tilfredsstillende og fem-års overlevelse etter kirurgi er mindre enn 50% [5]. Utfallet av tidlig stadium NSCLC pasienter som fikk kirurgisk behandling er også nært knyttet til individuelle genetiske egenskaper, siden variasjon og uttrykk nivåer av visse gener kan påvirke overlevelse og adjuvant kjemoterapi respons [6], [7]. Genetisk variasjon analyse i kandidat veier har vist at en persons genetiske bakgrunn spiller en viktig rolle i sykdomsutviklingen, behandlingsrespons, og overlevelse. For eksempel pasienter med helt resected NSCLC og negative uttrykk for excision reparasjon kryss-komplemente gruppe 1 (ERCC1) protein i tumorer mer nytte av adjuvant cisplatin-basert kjemoterapi enn de med ERCC1 positivt uttrykk [8]. Tidligere studier har vist at tumor-node-metastaser (TNM) staging system, alder, allmenntilstand og vekttap assosiert med NSCLC prognose; imidlertid prediktive krefter disse faktorene er ikke optimal. Derfor er det viktig å identifisere nye biomarkører som kan forbedre prognostisk og prediktiv vurdering nøyaktighet for å hjelpe utviklings personlig kreftbehandling og pasienttilpassede kjemoterapi, og til slutt oppnå bedre resultater for NSCLC.
DNA-reparasjon kapasitet (DRC) er et tveegget sverd i kreft etiologi og behandling. Defekter i DNA reparasjonssystem drastisk øke kreftrisiko [9]. På den annen side kan DNA-reparasjonsmekanismen redusere den terapeutiske effekten av kjemoterapi ved at kreftceller til å feste DNA-skade forårsaket av disse midler [10]. DNA-reparasjon innebærer koordinering av mange gener i fire store DNA reparasjon veier, som er nucleotide excision reparasjon (NER), basen excision reparasjon (BER), dobbel tråd pause reparasjon (DSBR), og mismatch reparasjon (MMR) veier. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i DNA reparasjonsgener kan modulere DNA-reparasjon kapasitet via påvirke protein uttrykk eller aktiviteter, og derfor påvirker risikoen for lungekreft [11] – [13]. DNA-reparasjon gen polymorfismer kan være forbundet med risiko og prognose av NSCLC. Xeroderma pigmentosum gruppe D (
XPD Twitter /
ERCC2)
polymorfisme kan endre den sekundære struktur av mRNA [14]; og SNP i X-ray reparasjon innlegg som utfyller gruppe 1 (
XRCC1
) genet 5 «utranslatert region (UTR) i stor grad forbedre trans-aktivator Sp1 bindende element, derfor redusere promoteraktivitet og nedad proteinekspresjon [15]. Videre kan polymorfismer i disse genene også være potensielle prognostiske markører for både cellegift respons og total overlevelse av NSCLC pasienter [16] -. [19]
Flere legemiddelresistens 1 (
MDR1
, også kjent som
ABCB1
) genet koder for P-glykoprotein (P-gp), et transmembran transportør som tilhører den ATP-bindende kassett-familien, som kan pumpe ut intracellulære kjemoterapeutika og indusere multippel medikamentresistens.
MDR1 /ABCB1
C3435T (rs1045642) polymorfisme er forbundet med uttrykket nivå og funksjon av MDR1 [20], og dermed kan påvirke svarene i kreft narkotika behandling.
I denne studien valgte vi seks tidligere studert SNPs, ligger enten i proteinkodende regioner eller i regulatoriske områder av gener, inkludert
ERCC1
rs11615,
XPD /ERCC2
rs13181 og brystkreft mottakelighet gen 1 (
BRCA1
) rs1799966 fra NER veien;
XRCC1
rs25487 fra BER vei,
XRCC3
rs1799794 fra DSBR sti, samt
MDR1 /ABCB1
rs1045642 (Tabell S1). Vi først undersøkt sammenhengen mellom disse SNPs og kjemoterapi respons i avanserte NSCLC, så evaluert sine relasjoner med overlevelsen av NSCLC pasienter som fikk kirurgisk behandling eller kjemoterapi.
Materialer og metoder
Study befolkningen
deltakerne ble rekruttert ved Changhai Hospital of Second Military Medical University. Totalt 352 primær NSCLC pasienter diagnostisert fra juli 1997 til oktober 2008 ble inkludert (Dataset S1). Alle pasientene ble histopathologically bekreftet som NSCLC. Kliniske og histopatologiske data fra pasienter ble hentet fra deres journaler. Alle pasientene var av etnisk Han kinesisk opprinnelse. Studieprotokollen dannet de etiske retningslinjene i Helsinkideklarasjonen (2000), og ble godkjent av Institutional Review Board of dette universitetet. Alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke.
Datainnsamling og oppfølging
Av de 352 NSCLC pasienter, fikk 161 (45,7%) avansert NSCLC evaluerbare pasienter platina-basert kjemoterapi. Foruten cisplatin (DDP) eller karboplatin (CBP), kjemoterapiregimer også inkludert gemcitabin (GEM), paclitaxel (SKATT), docetaxel (DOC), vinorelbin (NVB), eller pemetrexed dinatrium (PEM). Narkotika doser var: DDP 75 mg /m
2 på dag 1; CBP arealet under kurven (AUC) = 5-6 g på dag 1; GEM 1250 mg /m
2 på dag 1 og 8; SKATT 135~175 mg /m
2 på dag 1 over 3 timer; DOC 75 mg /m
2 på dag 1 over en time; NVB 25 mg /m
2 på dag 1 og 8; PEM 500 mg /m
2 på dag 1. Alle legemidler ble administrert ved intravenøs infusjon hver 3-4 uker for en behandlingssyklus. Tumorrespons ble vurdert etter 2 behandlingssykluser i henhold til de Response evalueringskriterier i solide svulster [21]. Svarene ble klassifisert i komplett respons (CR), delvis respons (PR), stabil sykdom (SD) eller progressiv sykdom (PD). Pasienter med CR, PR eller SD ble definert som «pasienter med klinisk nytte», og pasienter med PD ble definert som «pasienter uten klinisk nytte» [22].
Oppfølging ble opprettet 2 måneder etter at endelig diagnose. Oppfølging ble utført via telefon eller personlig intervju på poliklinikk ved et intervall på 3 måneder i henhold til vår standard epidemiologisk prosedyre. Median oppfølgingstid var 20,8 måneder (range: 1,0 til 178,6 måneder).
Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifert blod ved hjelp QIAmp DNA-ekstraksjon sett (Qiagen, Hilden, Tyskland). SNPs ble genotypet ved hjelp av fluorescerende-probe real-time kvantitativ PCR (qPCR) i en LightCycler
TM480 (Roche, Basel, Sveits). Primere og prober (Taqman eller Minor Groove Binder [MGB]) ble designet og syntetisert av GeneCore Bioteknologi (Shanghai, Kina). Sekvensene til primere og prober er tilgjengelig i tabell S1. Hver reaksjonsblandingen inneholdt 0,2 mikromol /L av primere, 0,2 mikromol /L av sonder, 0,1 mikrogram-0,5 mikrogram renset maler i Premiks Ex Taq reaksjonssystem (Takara, Dalian, Kina). Reaksjonene ble programmert ved 95 ° C i 10 s og etterfulgt av 40 sykluser på 95 ° C i 10 s og 60 ° C i 30 sek. Alle prøvene ble vellykket genotypede (Dataset S1). For kvalitetskontroll, ble 5% prøver tilfeldig valgt og direkte sekvensert, og 100% identiske resultater ble oppnådd.
Statistisk analyse
ble utført logistisk regresjonsanalyse for å få odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (95% cIS) for relasjoner av genetisk polymorfisme med kjemoterapi respons i 161 avanserte NSCLC pasienter. Total overlevelse (OS) ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden i 161 avansert og 156 stadium NSCLC tidlige separat. Log-rank test ble brukt for å sammenligne overlevelseskurver. Forward trinnvis multivariat Cox-modell (
P
entry = 0,05,
P
fjerning = 0,10) ble utført for å bestemme hvilke faktorer som bidrar uavhengig til NSCLC prognose og anslå hazard ratio (HRS) og deres 95% CIS. Videre subgruppeanalyser stratifisering av histologi, røykestatus, ble Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus, og scenen også utført. Kovariater ble justert for å få timer, og tilsvarende 95% CI’er i subgruppeanalyser. Alle statistiske tester var tosidig og utført ved bruk av statistikkprogram for samfunnsvitenskap (SPSS 16.0 for Windows, SPSS, Chicago, IL).
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Pasient egenskaper
De demografiske og kliniske kjennetegn ved pasientene er vist i tabell 1. . av de 352 NSCLC tilfeller, 156 (44,3%) var tidlig stadium pasienter som gjennomgikk kirurgisk behandling, 161 (45,7%) var avanserte pasienter på en ubrukelige scenen og mottok platinabasert kjemoterapi, 10 (2,8%) pasienter nektet noen behandling for personlige grunner, og 25 (7,1%) pasienter ikke fulgt opp etter første behandling på Changhai Hospital. De fleste (120/156, 76,9%) tidlig stadium NSCLC pasienter som gjennomgikk kirurgi fikk preoperativ eller postoperativ adjuvant kjemoterapi. Avansert NSCLC pasienter var mer sannsynlig å få strålebehandling sammenlignet med tidlig stadium pasienter (44,1%
vs
20,5%, p. 0,0001). Andre demografiske og kliniske karakteristika var lik mellom tidlig stadium og avansert NSCLC pasienter (p 0,05 for alle). Tabell S2 present genotypen distribusjoner av disse seks SNPs i ulike kategorier av NSCLC.
Sammenslutning av SNPs med kjemoterapi respons
Av de 161 avanserte NSCLC pasienter som fikk evaluerbare platina kjemoterapi, antall pasienter med CR, PR, SD eller PD var 0, 44, 65 og 52, respektivt. Den samlede klinisk nytte (CR + PR + SD) rente var 67,7% (109/161).
BRCA1
rs1799966,
MDR1 /ABCB1
rs1045642 og klinisk stadium var signifikant assosiert med klinisk nytte (tabell 2). Pasientene bærer
BRCA1
mindre allelet C (TC + CC) hadde betydelig flere sjanser til å oppnå klinisk nytte enn pasientene bærer rs1799966 TT genotypen (75,2%
vs.
55,0%, OR = 0,402 , 95% CI = 0,204 til 0,794, p = 0,008). Tilsvarende pasientene bærer
MDR1 /ABCB1
rs1045642 mindre allel A (GA + AA) hadde mer klinisk nytte enn pasienter bærende rs1045642 GG genotype (74,5%
vs.
58,2%, OR = 0,478, 95% CI = 0,244 til 0,934, p = 0,030). I tillegg har pasienter med klinisk stadium IV hadde betydelig mindre sjanser for å oppnå klinisk nytte enn de med klinisk fase III (61,3%
vs.
80,0%, OR = 2,523, 95% KI = 1,171 til 5,437, p = 0,016). Videre foreninger fortsatte å være betydelig i multivariate logistisk regresjonsanalyse, som antydet at
BRCA1
rs1799966 (TC + CC
vs.
TT),
MDR1 /ABCB1
rs1045642 (GA + AA
vs
GG.) og klinisk stadium var uavhengige faktorer som påvirker respons på kjemoterapi (
BRCA1
rs1799966 (IV
vs
III.): justert OR = 0,410 , 95% CI = 0,203 til 0,831, justert p = 0,013;
MDR1 /ABCB1
rs1045642: justert OR = 0,488, 95% KI = 0,242 til 0,984, justert p = 0,045, klinisk stadium: justert OR = 2,698 , 95% CI = 1,214 til 5,996, justert p = 0,015). Det ble ikke observert signifikante sammenhenger mellom de fire andre SNPs (
ERCC1
rs11615,
XPD /ERCC2
rs13181,
XRCC1
rs25487,
XRCC3
rs1799794) eller andre kjennetegn (alder, kjønn, histologi, kjemoterapiregimer, funksjonsnivå, røykestatus og strålebehandling) og klinisk nytte (p 0,05 for alle).
Sammenslutning av SNPs med OS for pasienter med avansert NSCLC
Univariat analyse ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver og log-rank tester indikerte at
BRCA1
rs1799966 (TC + CC
vs.
TT genotyper), strålebehandling (noensinne
vs.
aldri), og røykestatus (aldri
vs.
noensinne) var signifikant assosiert med økt OS avanserte NSCLC pasienter med log-rank verdier av p = 0,042, 0,049, og 0,042, henholdsvis (fig. 1). Den trinnvise multivariat Cox analyse viste at
BRCA1
rs1799966 (TC + CC
vs
TT. HR = 0,617, 95% KI = 0,402 til 0,948, p = 0,028), strålebehandling (noensinne
vs
aldri. HR = 0,611, 95% KI = 0,396 til 0,944, p = 0,027), og røyking (aldri
vs
noensinne. HR = 0,574, 95% KI = 0,373 -0,882, p = 0,011) uavhengig spådd gunstig overlevelse av de avanserte NSCLC pasienter. Det ble ikke observert signifikante sammenhenger mellom de andre SNPs eller andre egenskaper og OS (log-rank p 0,05 for alle).
(A)
BRCA1
rs1799966, (B) strålebehandling, ( C) røykestatus.
Vi videre undersøkt sammenhengen av
BRCA1
rs1799966 med overlevelse i subgruppeanalyser ved å kategorisere pasientene i henhold til histologi, røykestatus, ECOG funksjonsstatus, og scene . I med plateepitelkarsinom, de noen gang røykt, de med ECOG funksjonsstatus på 1, eller de på scenen III,
BRCA1
rs1799966 TC + CC genotyper spådd en lengre OS enn TT genotype (log-rank p 0,05 for alle) (fig. 2). Etter å ha justert for alder, kjønn, histologi, scene, ECOG funksjonsstatus, røykestatus og strålebehandling i Cox-modell,
BRCA1
rs1799966 TC + CC genotyper ble assosiert med en lavere risiko for død hos pasienter med plateepitel cellekreft (HR = 0,324, 95% KI = 0,137 til 0,765, p = 0,010), pasienter røykt (HR = 0,406, 95% KI = 0,221 til 0,743, p = 0,004), eller de med ECOG funksjonsstatus 1 ( HR = 0,563, 95% KI = 0,353 til 0,898, p = 0,016).
(A) Plateepitelcarcinom gruppe, (B) noensinne røykere gruppe, (C) ECOG funksjonsstatus = en gruppe, (D ) stadium III gruppe. Tallet i parentes, antall dødsfall /antall tilfeller.
Sammenslutning av SNPs med postoperativ OS for pasienter med tidlig stadium NSCLC
ERCC1
rs11615 og røykestatus ble statistisk signifikant assosiert med OS tidlig stadium NSCLC pasienter (log-rank p = 0,009 og 0,013, henholdsvis) (Fig. 3). I trinnvis multivariat Cox analyse, pasienter med
ERCC1
rs11615 AA genotype hadde en økt risiko for død (dødsfall /saker: 5/9 for AA
vs
44/147 for GG + GA. , HR = 3,087, 95% KI = 1,197 til 7,961, p = 0,020,). Røyking var også assosiert med dårligere overlevelse (dødsfall /saker. 30/76 for alltid røykere
vs
19/80 for aldri har røykt, HR = 1,896, 95% KI = 1,040 til 3,455, p = 0,037). Vi observerte ikke noen signifikante assosiasjoner til de andre SNPs eller andre kjennetegn med OS (log-rank p 0,05 for alle)
(A)
ERCC1
rs11615, (B) røykestatus. .
Ytterligere fordeling analyser i fase NSCLC pasienter tidlig indikerte at
ERCC1
rs11615 AA genotype spådd en betydelig dårligere OS enn GG + GA genotyper hos pasienter med plateepitelkarsinom (log-rank p = 0,004), de som noen gang røykt (log-rank p = 0,018), de med ECOG funksjonsstatus 1 (log-rank p = 0,007), eller de som aldri mottar strålebehandling (log-rank p 0,001) (fig. 4). Etter å ha justert for alder, kjønn, histologi, scene, ECOG funksjonsstatus, røykestatus, strålebehandling og adjuvant kjemoterapi i Cox-modell,
ERCC1
rs11615 AA genotype spådd en høyere risiko for død i tidlig stadium pasienter med plateepitelkreft (HR = 6,633, 95% KI = 1,184 til 37,164, p = 0,031), de som noen gang røykt (HR = 3,324, 95% KI = 1,040 til 10,627, p = 0,043), de med ECOG funksjonsstatus 1 ( HR = 2,835, 95% KI = 1,063 til 7,560, p = 0,037), eller de som aldri mottar strålebehandling (HR = 5,381, 95% KI = 1,857 til 15,593, p = 0,002).
(A) plateepitelkarsinom gruppe, (B) noensinne røykere gruppe, (C) ECOG funksjonsstatus = en gruppe, (D) aldri mottar strålebehandling gruppe. Tallet i parentes, antall dødsfall /antall tilfeller.
Diskusjoner
I denne studien evaluerte vi sammenhenger mellom seks SNPs med kjemoterapi respons og overlevelse av NSCLC i en Han kinesisk befolkning . Vi observerte at den mindreårige allelet C av
BRCA1
rs1799966 fra DSBR veien var assosiert med en bedre behandlingsrespons og en lengre overlevelse i avansert NSCLC pasienter gjennomgikk platina-basert kjemoterapi. I tillegg mindre allel A i
MDR1 /ABCB1
rs1045642 var signifikant assosiert med klinisk effekt av kjemoterapi i avansert NSCLC pasienter. For tidlig NSCLC pasienter, bærere av
ERCC1
rs11615 AA genotype hadde en økt risiko for død.
BRCA1
genet tilhører NER systemet [23], som er den større reparasjon system som reduserer platina-indusert DNA skade.
BRCA1
innebærer i mange aktiviteter som homolog rekombinasjon, nonhomologous slutt bli med, og mismatch reparasjon [24]. BRCA1 protein er en kjernefysisk fosfoprotein med flere roller, ikke bare i DNA-skade reparasjon, men også i cellesyklus sjekkpunkt eller celledød maskiner [24], [25].
In vitro
studier har rapportert at BRCA1 kan regulere kjemoterapi middel følsomhet; for eksempel fravær av BRCA1 fører til høy følsomhet overfor cisplatin [24]. BRCA1 uttrykk er en pålitelig indikator for chemoresistance i NSCLC pasienter som får behandling av DNA-skadende midler, så som platina [26] – [28]. Pasienter med lavere BRCA1 uttrykk ha bedre overlevelse i platinabasert neoadjuvant kjemoterapi [26] – [28], som er videre bekreftet ved en fersk meta-analyse [29]. Genetisk polymorfisme kan påvirke proteinekspresjon, struktur og /eller funksjon; derimot, har tidligere studier sjelden undersøkt sammenhengen mellom
BRCA1
polymorfismer med NSCLC overlevelse. En studie i en koreansk befolkning rapporterte ingen sammenheng mellom
BRCA1
rs1799966 og NSCLC overleve; Men de fant
BRCA1
haplotype AACC (rs1799966-rs8176199-rs8067269-rs2070833) spådde kortere overlevelse blant avansert NSCLC pasienter som fikk platinumbasert kjemoterapi [18]. I vår analyse har vi observert
BRCA1
rs1799966 mindre allelet C var signifikant assosiert med bedre kjemoterapi respons og lengre overlevelse i avanserte NSCLC pasienter. rs1799966 er en nonsynonymous SNP i den kodende region av den COOH-terminale domene, betegnet som BRCT, som er avgjørende for homolog rekombinasjon i reparasjon av DNA dobbelt-trådet bryter [30]. Aminosyren endring fra prolin til leucin i posisjon 871 av rs799917 fører til en ikke-konservativ endring av de unike strukturelle egenskapene til BRCA1 proteinet. I tillegg er dette SNP i koblingsulikevekt med rs799917, som ligger midt i et sterkt konservert område av
BRCA1
genet [31].
ERCC1 er et annet viktig enzym i NER vei av DNA-reparasjon, og er ansvarlig for den 5 «snitt av skadet DNA [32]. Tidligere studier har vist at ERCC1 uttrykk er knyttet til klinisk nytte av platina-basert kjemoterapi [5], [8], kan [33], [34], og brukes som en biomarkør for NSCLC behandling. Varianten genotype i
ERCC1
polymorfismer kan ødelegge eller endre reparasjonsfunksjoner muligens gjennom å endre uttrykket nivåer. rs11615 er et synonymt SNP ligger i kodon 118 av
ERCC1
genet, som koder for aminosyre asparagines. Varianten allel av rs11615 kan resulterer i forandrede mRNA-nivå [35]. Studier utført i ulike populasjoner viste at GG genotype av
ERCC1
rs11615 var assosiert med en bedre overlevelse i avansert NSCLC pasient [36], [37]. I motsetning, fant en studie utført i Japan ikke finne signifikante sammenhenger mellom
ERCC1
rs11615 og overlevelse [38]. Videre, en metaanalyse inkludert 17 studier kunne ikke bekrefte foreningen av
ERCC1
rs11615 med overlevelse, verken i den generelle eller etniske stratifisert analysene [39]. De inkonsistente resultater fra tidligere studier kan være på grunn av etniske forskjeller, stadium av sykdommen, og /eller terapeutiske variasjoner. Få studier noen gang undersøkt sammenhengen mellom rs11615 og overlevelse av tidlig stadium NSCLC. I denne studien, vi har oppdaget at AA genotype av rs11615 var assosiert med dårligere OS i stadium NSCLC pasienter tidlig. En viktig metaanalyse konkluderte med at høy ERCC1 var assosiert med signifikant dårligere OS i platina-behandlet NSCLC pasienter [40]. Disse bevis indikerer at varianten allelet genotype (AA) av rs11615 er relatert til høy ekspresjon av ERCC1. Men effekten av strålebehandling er komplekse. En brøkdel av våre tidlig stadium NSCLC pasienter (32/156, 20,5%) fikk strålebehandling, og dermed kan vi ikke utelukke mulig påvirkning av strålebehandling på foreningen av
ERCC1
rs11615 med overlevelse.
en grunn av behandlingssvikt hos kreftpasienter er medikamentresistens, som kan være påvirket av faktorer som påvirker utstrømningen og tilstrømningen av kjemoterapeutiske over cellemembranen. MDR1 /ABCB1 er ansvarlig for utstrømningen av mange kjemoterapeutiske gjennom cellemembranen ved hydrolyse av ATP [41]. rs1045642 har en G En endring i cDNA posisjon 3435 i ekson 26 og spiller en rolle i P-gp funksjon [20]. Men resultater fra studier av
MDR1 /ABCB1
rs1045642 og platina-basert kjemoterapi respons av NSCLC er inkonsekvent i ulike populasjoner [36], [42]. Nyere meta-analyser bekreftet dette SNP var assosiert med kjemoterapi respons på generelle og asiatiske populasjoner [39], [43]. Men vi hentet motsatte resultater fra meta-analyse funn, som viser
MDR1 /ABCB1
variant allel bærere hadde flere kliniske fordelene med kjemoterapi. Avviket kan muligens forklares med potensielle confoundere eksempel strålebehandling.
Ikke overraskende ble røyking assosiert med NSCLC prognose i både tidlig og avansert stadium pasienter. Røyking fører til nedsatt lungefunksjon, og er godt etablert risikofaktor for NSCLC forekomst og dårlig prognose. Røyking kan føre til DNA-skader som DNA-addukter og dobbel-tråd DNA break lesjoner [44]. Det kan også forstyrre DNA-reparasjon funksjon, og dermed i stor grad påvirker pasientens utfall.
Den aktuelle studien har flere begrensninger. Først er det relativt lite utvalg og en kort oppfølgingsperiode, spesielt i subgruppeanalyser derfor heve spørsmålet om falske positive funn. Våre resultater nådde ikke statistisk signifikans etter korrigering for multiple sammenligninger, og disse funnene må ytterligere validert. For det andre, samlet vi OS-data i stedet for sykdomsspesifikk overlevelse, siden det er vanskelig å bekrefte den virkelige årsak til død hos noen pasienter. Tredje, vi bare valgt begrenset antall SNPs basert på deres funksjoner, mens andre polymorfismer i disse genene kan påvirke NSCLC kjemoterapi respons og prognose. Sist, er NSCLC en heterogen gruppe av svulst, og flere mekanismer kan avgjøre responsen og prognose, vi var i stand til å gjøre rede alle faktorer i dagens analyse.
For å konkludere, våre studie gitt ytterligere bevis på at polymorfismer i DNA reparasjons pathway gener og
MDR1
gen kan påvirke behandlingsrespons og overlevelse av NSCLC pasienter. Mekanismene for hvordan forskjellene i SNP nukleotidsekvenser eller tandem repetisjoner kan påvirke gentranskripsjon fortsatt i stor grad uklart. Videre store studier er nødvendig for å belyse de funksjoner og mekanismer som kan bidra til å forbedre resultatene av NSCLC.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
polymorfisme informasjon, primere og prober for genotyping
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099843.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Genotype distribusjoner av SNPs i NSCLC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099843.s002 plakater (DOC)
Dataset S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0099843.s003 plakater (XLS)
