Abstract
Bakgrunn
The Cancer Stem Cell (CSC) hypotesen har fått troverdighet innenfor kreften forskningsmiljø. Ifølge denne hypotesen, en liten undergruppe av celler i kreftvevet utstillinger stamcellelignende egenskaper og er ansvarlig for vedlikehold og spredning av kreft.
Metoder /hovedfunnene
Vi presenterer en enkel kompartment pseudo-kjemisk matematisk modell for tumorvekst, basert på den hypotese CSC, og utledet ved å bruke et «kjemisk reaksjon» tilnærming. Vi definerte tre celle subpopulasjoner: cscs, kollektivtrafikk stamceller og differensierte celler. Hver hendelse i forbindelse med celledeling, differensiering, eller død blir deretter modellert som en kjemisk reaksjon. Det resulterende sett av ordinære differensialligninger ble numerisk integrert for å beskrive tidsutviklingen av hver celle subpopulasjon og den totale tumorvekst. Parameteren plass ble undersøkt for å identifisere kombinasjoner av parameterverdier som produserer biologisk gjennomførbare og konsistente scenarier.
Konklusjon /Betydning
Enkelte kinetiske relasjoner tilsynelatende må oppfylles for å opprettholde solid tumorvekst og for å opprettholde en omtrentlig konstant brøkdel av cscs i tumoren lavere enn 0,01 (som eksperimentelt observert): (a) graden av symmetrisk og asymmetrisk CSC fornyelse må være i samme størrelsesorden; (B) egenfrekvensen for fornyelse og differensiering av stamceller må være en halv størrelsesorden høyere enn de tilsvarende egenverdi for kreft stamceller; (C) ratene apoptose av CSC, må transitt forsterknings progenitor (P) celler, og terminalt differensierte celler (D) bli progressivt høyere med omtrent en størrelsesorden. Simulering resultatene var konsistente med rapporter som har foreslått at det å oppmuntre CSC differensiering kan være en effektiv terapeutisk strategi for bekjempelse av kreft i tillegg til selektiv avliving eller hemming av symmetrisk fordeling av cscs
Citation. Molina-Peña R, Álvarez MM (2012) En enkel matematisk modell basert på Cancer Stem Cell Hypotese Foreslår Kinetic fellestrekk i fast tumorvekst. PLoS ONE 7 (2): e26233. doi: 10,1371 /journal.pone.0026233
Redaktør: Pranela Rameshwar, medisinske og odontologiske av New Jersey, USA
mottatt: 6 juni 2011; Godkjent: 22 september 2011; Publisert: 17 februar 2012
Copyright: © 2012 Molina-Peña, Álvarez. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne takknemlig erkjenne økonomisk støtte fra Tecnológico de Monterrey gjennom forskning stol CAT122, av den meksikanske Council for Science and Technology (CONACYT) i form av et stipend tildelt Rodolfo Molina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Fundamental og anvendt klinisk forskning på kreft kan ha stor nytte av matematiske modeller som bidrar til den grunnleggende forståelsen av denne sykdommen, til planlegging av mer effektive terapeutiske strategier, eller til generering av nøyaktig pasientens prognose. Dette notatet presenterer en generell, enkel og fleksibel matematisk modell, mekanistisk basert på Kreft Stem Cell (CSC) hypotese, er at kan gjengi dynamikken observert i løpet av den eksponentielle veksten av en svulst.
Nylig, CSC hypotesen har fått troverdighet innenfor kreftforskning samfunnet [1] – [5]. I sin enkleste versjon, postulerer denne hypotesen at de fleste tumorer (om ikke alle) oppstår etter hverandre følgende genetiske endringer i en liten subpopulasjon av celler som har iboende egenskaper som ligner de hos normale stamceller (SCS) [6] – [9]. En rask voksende mengde eksperimentelle bevis tyder på at disse såkalte kreft stamceller (cscs) er driverne av kreft og er ansvarlig for vedvarende tumorvekst. Selv om ingen generell konsensus ennå ikke er nådd på flere viktige aspekter av biologi cscs, er det enighet i noen av sine særtrekk: (a) selvfornyelse evner, (b) potensiale for differensiering i de ulike celle subtyper av den opprinnelige kreft, og (c) øket tumorigenesis [9] – [14]
Tallrike forskere har rapportert at det foreligger CSC subpopulasjoner i faste tumorer [15] – [25].. Cscs har blitt rapportert å være mer motstandsdyktig mot normale kreft terapier enn det som er differensierte tumorceller (bulk tumorceller) [18], [19], [22], [25], [26]. Derfor kan riktig og selektivt rettet mot cscs være en av hovedlinjene i angrep i en ny bølge av terapeutiske strategier mot kreft [5], [22], [27] -. [29]
Selv om tumorvekst har vært gjenstand for intensiv matematisk modellering i de siste to tiårene, har begrepet eksistensen av en CSC befolkning innen svulster er bare nylig inngår som et element i å beskrive tumorvekst [30] – [45]. Blant disse eksempler er forskjellige modellerings tilnærminger blitt brukt, som strekker seg fra stokastisk [35], [42], [45] til deterministisk modellering [37], [41]. CSC-kreft modellering har ofte fokusert på leting av terapeutiske strategier [36], [37], [41], [43]. For eksempel, Dingli og Michor [36] benyttes matematisk modellering for å vise betydningen av selektiv målretting av cscs å forbedre effektiviteten av strålebehandling. Tilsvarende, Ganguly og Puri [39] formulert en modell for å evaluere kjemoterapeutisk medikament-effektivitet i stoppetumorvekst, basert på kreftstamcelle hypotese. Deres resultater antydet at det beste svaret på kjemoterapi oppstår når en narkotika mål unormale stamceller. CSC basert matematiske modeller har også blitt brukt til å forutsi effekten av spesifikke terapeutiske midler (og kombinatoriske terapi). Flere bidrag har utforsket ulike aspekter ved behandling med imatinib [37], [41], [43]. Matematisk modellering har også blitt brukt for å få forståelse av grunnleggende problemer som ligger til grunn CSC biology [31], [32], [40], [42], [44], [45]. Biologi cscs er ikke fullstendig klarlagt, og mange spørsmål fortsatt uløst [16], [45]. Spesielt er noen av disse usikkerhetene knyttet til dynamikken i tumorvekst. Som en illustrasjon, er lite kjent om balansen mellom de mange og komplekse cellulære hendelser som oppstår i løpet av de tidlige stadier av tumorprogresjon. Et av de sentrale målene med dette arbeidet er å finne ut om noen fellestrekk (eller universelle egenskaper) kan finnes med hensyn til kinetikk tidlig tumorvekst. Eksperimentelt studere balansen mellom de ulike cellulære hendelser som er involvert i prosessen med tumorvekst er ikke en triviell sak. Mekanistisk basert matematisk modellering kan være svært nyttig for å simulere dynamikken i kreft initiering og progresjon, responsen på forskjellige behandlinger, og utviklingen av resistens mot legemidler [30], så vel som for å oppnå mer grunnleggende forståelse av de underliggende dynamikken i tumorvekst .
i den foreliggende manuskriptet presenterer vi en enkel matematisk modell som er utformet for å studere rollen til cscs i tumorvekst, med sikte på å forstå de kinetiske forhold mellom de ulike prosessene som fører til eksponensiell vekst i faste tumorer og vurdere mulige terapeutiske strategier for kreftbehandling. Vi forsøkte å fange opp de viktigste funksjonene i den kjente biologiske oppførsel av cscs i en pseudo-kjemisk modell, der celledeling og død av de tre celle subtyper vurderes er representert som «kjemiske reaksjoner». De indre priser som disse reaksjoner (cellulære hendelser ) forekommer er parametrene av modellen (
k
j
) og er analoge til reaksjonshastigheten av kinetiske konstanter. Basert på en utforskning av parameteren plass av disse kinetiske konstanter, utlede vi konklusjoner knyttet til deres relative størrelser. Noen slutninger om den grunnleggende biologi av tumorvekst og effektiviteten av noen terapeutiske strategier mot kreft er omtalt
Metoder
En pseudo-kjemisk modell for tumorvekst:. Underliggende biologiske konsepter
tumorer er en heterogen blanding av celler, hvorav noen oppviser SC-lignende egenskaper [14], [16], [17], [34], [46] – [48]. Det er sannsynligvis mer korrekt å si at en svulst besitter et kontinuerlig spektrum av celletyper, som strekker seg fra cscs til mer differensierte celler. I de fleste av de tidligere modelleringsstudier, har kompleksiteten av tumorvev blitt løst ved å definere flere celle subpopulasjoner (vanligvis to til fire), som fører til kammer modeller [31], [32], [37], [40]. For å redusere kompleksiteten av den resulterende modell, er det bare tre undergrupper av celler vurderes: cscs, transitt forsterknings progenitorceller (P), og terminalt differensierte celler (D) (fig. 1). Denne antakelsen er i tråd med flere eksperimentelle rapporter som forenkler celle heterogenitet funnet i kreft, hvor tre hovedcelle undergrupper er identifisert [23], [48] med noen varianter i nomenklaturen; dvs. holoclones, meroclones og paraclones [49] – [51]
(A) Forskjellige cellepopulasjoner er funnet i solide tumorer.. For enkelhets skyld vurderer modellen bare tre cellekamre eller differensiering stadier (CSC = kreftstamceller, p = stamceller, D = terminalt differensierte celler, og M = døde celler). Alle mulige ulike stadier av differensiering av stamceller (P1, P2, etc., har blitt samlet inn i cellen undertype P. CSC, P, og D-celle-undergrupper gjennomgå celledød ved reaksjoner henholdsvis R6, R7 og R8. (B ) celledeling hendelser til grunn i modellen: symmetrisk selvfornyelse av kreft stamceller (R1), asymmetrisk fornyelse av kreft stamceller (R2), symmetrisk differensiering av kreft stamceller til stamceller (K3), symmetrisk spredning av stamceller ( R4), og symmetrisk differensiering av stamceller i fullt differensierte celler (R5)
i vår modell hendelser knyttet til CSC selvfornyelse, til modning av cscs i p-celler, for ytterligere differensiering til. D-celler, og til død av alle celle subtyper, er representert som «kjemiske reaksjoner» og blir mediert av spesifikke hastighetskonstanter. Disse reaksjoner finner sted i et system som ikke har noen nærings begrensninger under fasen av eksponensiell tumorvekst. Denne antagelsen forutsetter at angiogenese skjer med en hastighet som sikrer tilgjengeligheten av næringsstoffer opprettholde konstant vekst.
ramme på denne måten, kan tidsutviklingen av alle mobiltelefon subpopulasjoner være representert ved et sett av ordinære differensialligninger som har en analytisk løsning. I de følgende avsnittene, introduserer vi hver av de cellulære hendelser som anses for byggingen av modellen, og deres representasjon i form av «kjemiske reaksjoner.»
Utvidelse av SC’er kan oppnås gjennom symmetrisk divisjon [52] [53], der man CSC kommer to cscs: (
R
1) Alternativt kan en CSC gjennomgå asymmetrisk divisjon (der en CSC gir opphav til en annen CSC og en mer differensiert stamfar (P) celle). Denne P celle besitter mellom egenskaper mellom cscs og differensierte (D) celler [2], [51], [54] – [56]: (
R
2) Både symmetriske og asymmetriske celledelinger av cscs har vært eksperimentelt dokumentert ved farging av atom oktober-4 (en stamcelle markør) [57]. Regulering av forholdet mellom symmetriske og asymmetriske delingen kan muligens være avgjørende for utvikling og progresjon av kreft [44], [52].
cscs kan også differensiere til P-celler ved symmetrisk divisjon [44], [58 ]: (
R
3) P-celler kan enten fornye seg selv, med en redusert kapasitet i forhold til cscs, eller de kan differensiere til D-celler [21], [31], [59], [60] : (
R
4) (
R
5) D-celler ikke har kapasitet til å formere seg [20], [51], [62], slik at deres tilsvarende kinetiske konstant bør være meget små (her anses ubetydelig). I tillegg kan alle mobiltelefon undergrupper gjennomgå celledød: (
R
6) (
R
7) (
R
8) For å etablere modellen, vi fulgt en klassisk strategi som brukes i kjemisk reaksjon teknikk for å beskrive et system av kjemiske reaksjoner. For hver mobil hendelse, en «reaksjon rate» kan suksessivt etablert: r
1 =
k
1
CSC; r
2 =
k
2
CSC; r
3 =
k
3
CSC; r
4 =
k
4
P; r
5 =
k
5
P; r
6 =
k
6
CSC; r
7 =
k
7
P; r
8 =
k
8
D.
forsømmes alle vilkår knyttet til transport av celler (til og fra svulsten), frekvensen av opphopning av en celle subtype »
j
«,
dj /dt
, er ekvivalent med det netto produksjon av det celle-undertypen, gitt ved tilsetning av alle reaksjonshastigheter hvor denne celle-subtypen er involvert (dvs. produsert eller konsumert) .
For eksempel celle arter CSC er involvert i cellulære hendelser R1, R2, R3 og R6. I reaksjon R1 er CSC produsert med en hastighet som tilsvarer 2r
1, og forbrukes med en hastighet r
1. I det celledelte arrangementet R2, CSC er dannet med en hastighet r
2, og forbrukes i det samme hastighet r
2. I det celledelte arrangementet R3 er CSC forbrukt med en hastighet r
3 på grunn av differensiering i P. Tilsvarende, i den cellulære arrangementet R6 er CSC forbrukt med en hastighet r
6 på grunn av celledød.
Oppbyggingen av cscs innenfor systemet vil bli gitt av Eq. 1: (1) På tilsvarende måte, akkumulering av P- og D-celler innenfor systemet uttrykkes som: (2) og (3) Et enkelt system av ordinære differensialligninger kan analytisk løses for å oppnå de populasjoner av hver celletype (CSC , P, D) når som helst, forutsatt at et sett med innledende celle populasjoner er angitt (
CSCO
,
Po
og
D
). (4) (5 ) (6) Når (7) (8) (9) (10) (11) det totale antall tumorceller (
N
) vil være summen av de tre cellulære undertyper, forutsatt at cellene er døde reabsorbert: (12) den tumorvolum kan beregnes, tatt i betraktning at den effektive volum bidraget av en sfærisk formet celle i et sfærisk svulst er 4,18 x 10
-6 mm
3 /celle [62], som 🙁 13) Denne forutsetningen innebærer at svulsten vokser konstant celletetthet, som kan være rimelig under eksponentiell tumorvekst, når vi har lagt til grunn at ingen næringstransport begrensninger eksisterer, og plassbegrensninger er ikke signifikant [63].
diskusjon
Betydningen av parametrene og begrensninger i modellen
modellen har en kinetisk parameter per cellulær hendelse (eller «reaksjon») resultater og. En kort diskusjon av den fysiske betydning av disse kinetiske konstanter er relevant her. I en typisk elementær kjemisk reaksjon, er frekvensen av opptreden av en kjemisk art proporsjonal med konsentrasjonen av reagensene gjennom en proporsjonalitetskonstant, den spesifikke reaksjonshastigheten. Analogt, for vår cellesystem, «reaksjonshastigheten» for hvert mobil hendelse avhenger både av antall forløper celler for dette arrangementet, og proporsjonalitetskonstanten
k
j
som vil mangedoble det antallet. For eksempel, hastigheten for forsvinningen av cscs, på grunn av utelukkende til opptreden av den cellulære arrangementet R1, r
1, og er mediert av den kinetiske parameteren
k
1
. Derfor
k
1
er en iboende reaksjonshastighetskonstanten som indikerer den naturlige predisposisjon til en celle, i dette tilfellet et CSC, for å dele symmetrisk i forhold til sin opprinnelse to cscs. I vår modell definisjon,
k
j
er ikke lik veksten av en celle subtype, men heller til de iboende proliferasjonsrate forbundet med hvor ofte en bestemt celle subtype generelt deler. For å beregne frekvensen av opphopning av en bestemt celle arter (eller netto vekst på at arter), alle vilkårene der denne arten vises eller forsvinner bør vurderes. For eksempel, for det spesielle tilfelle med CSC, den tilhørende hastighet for akkumulering innebærer r
1, r
3, og r
6 (se ligning 1).
Kinetic Parameteren gruppering
Den foreslåtte kinetiske modellen har åtte uavhengige variabler. Vi forenklet analyse av parameteren plass ved å gruppere de åtte kinetiske konstanter av modellen i tre grupper. Gruppe I inkluderer
k
1
,
k
2
, og
k
3
; kinetiske konstanter assosiert med mobilnettet hendelser som er knyttet til CSC spredning og differensiering. Gruppe II inkluderer
k
4 Hotell og
k
5
, siden de formidler cellulære hendelser knyttet til spredning eller differensiering av P-celler. Til slutt,
k
6
,
k
7 Hotell og
k
8
ble inkludert i gruppe III, som de beskriver celledød av hvert celle subtype.
I tillegg ble noen matematiske relasjoner mellom parametergruppene og kinetiske konstanter definert. Verdien av k
1, er hastighetskonstanten for symmetrisk CSC fornyelse, ble satt lik en. Dette er praktisk, siden resten av
k
j
verdier kan nå defineres (eller skalert) i forhold til
k
1
. I tillegg er det nyttig å definere forhold mellom kinetiske parametre, nemlig Φ
2/1, Φ
3/1, Φ
4/1, Φ
5/4, Φ
6/1, Φ
7/1, og Φ
8/1. For eksempel, Φ
4/1 er forholdet mellom
k
4 Twitter /
k
1
; biologisk, gjenspeiler den relative størrelse av den iboende kinetiske konstant styrende symmetrisk fordeling av progenitorceller i forhold til den i forbindelse med symmetrisk fordeling av kreft stamceller. Tilsvarende Φ
5/4 (
k
5 Twitter /
k
4
) indikerer den relative størrelsen mellom hastighetskonstantene knyttet til symmetrisk fordeling av stamceller til gjengi to progenitorceller (R4) og symmetrisk fordeling av progenitor-celler til å produsere to differensierte celler (R5). På denne måten kan en vektor av Φ
i /j-verdier vil definere et komplett sett av
k
j
verdier, og derfor en biologisk scenario for tumorvekst. Som illustrasjon gang
k
1
er satt til andelsverdien (
k
1
= 1), vektoren Φ
i /j = [Φ
2/1, Φ
3/1, Φ
4/1, Φ
5/4, Φ
6/1, Φ
7/1, Φ
8 /1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] definerer et scenario der
k
1
= 1,
k
2
= 1,0
k
3
= 0.01,
k
4
= 5,35,
k
5
= 4,28,
k
6
= 0,01,
k
7
= 0,1,
k
8
= 1,0.
Selv om
a priori
alle
k
j
verdier er plausible, noen begrensninger basert på biologisk kunnskap kan anvendes. For eksempel, i den foreliggende papiret, ble den indre apoptose hastighet ansett for å øke etter hvert som cellene blir progressivt mer differensiert. Følgelig tilsvarer den største dødeligheten til de differensierte fenotype (D). På den annen side, cscs har en ekstremt lav apoptotisk Indeks [21], [53], [64] – [66]; derfor vil de neste begrensninger pålegges for alle simuleringer: (14) I tillegg, eksperimentelt, et minimum fraksjon av cscs har blitt funnet å bli opprettholdt gjennom utviklingen av kreft [20], [61]. Normalt er denne fraksjon mindre enn 1% av det totale celletallet [20], [25], [67]. Derfor CSC /N 0,01 og d [CSC /N] /dt≈0 for alle tider. Endelig kan den fraksjon av P-celler beregnes ut fra eksperimenter i litteraturen for å være omtrent 0,2 [20], [68]. Det er også vel kjent at D-celler utgjør majoriteten av tumorceller [7], [20], [37]. Følgelig setter vi følgende uttrykk som begrensninger: (15) biologi cscs er ikke fullstendig klarlagt, og mange spørsmål fortsatt uløst [16], [45]. Spesielt er noen av disse usikkerhetene knyttet til dynamikken i tumorvekst. Som en illustrasjon, er lite kjent om balansen mellom de mange og komplekse cellulære hendelser som oppstår i løpet av de tidlige stadier av tumorprogresjon. Et av de sentrale målene med dette arbeidet er å finne ut om noen fellestrekk (eller universelle egenskaper) kan finnes med hensyn til kinetikk tidlig tumorvekst. Eksperimentelt studere balansen mellom de ulike cellulære hendelser som er involvert i prosessen med tumorvekst er ikke en triviell sak.
Den enkle modellen som vi foreslått her åpner for studier av effekten av variasjoner i forholdet mellom den iboende kinetiske verdier for hver og en av de cellulære hendelsene definert (fra R1 til R8). I vår diskusjon, legger vi særlig vekt på eksperimentelt dokumentert faktum at CSC fraksjonen i en svulst er konstant under svulst evolusjon, noe som er et klart bevis på den avgjørende rollen som CSC reservoaret i tumorvekst [20], [22], [ ,,,0],25], [51]. Derfor begrensningen d [CSC /N] /dt≈0 blir sentral i å identifisere biologisk konsistente og gjennomførbare løsninger for modellen.
Mulighetsmodelløsninger
I prinsippet en forventer at en stort antall kombinasjoner ville gjengi dynamiske atferd som ville være forenlig med eksperimentelle observasjoner av utviklingen av solide tumorer. Basert på vår erfaring teste modellen, pålagt begrensninger (nemlig d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.2;
D
/N≈0.8; CSC /N 0,01) vesentlig begrense antall sett med parameterverdier som fører til gjennomførbare løsninger.
som en illustrasjon, la oss vurdere den spesielle løsningen, oppnås når vektoren Φ
i /j = [Φ
2/1 , Φ
3/1, Φ
4/1, Φ
5/4, Φ
6/1, Φ
7/1, Φ
8/1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0] brukes. Dette scenariet tilsvarer en der
k
1
= 1,
k
2
= 1,0,
k
3
= 0.01,
k
4
= 5,35,
k
5
= 4,28,
k
6
= 0,01,
k
7
= 0,1,
k
8
= 1,0. Den tilsvarende oppløsning oppviser eksponentiell vekst, typisk observert under den første fasen av tumorvekst (figur 2A). Etter 30 vilkårlige tidsenheter, alle begrensninger er fornøyd; nemlig, d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.1875;
D
/N≈0.8106; CSC /N≈0.0018 (figur 2B). Faktisk, mens utforske mulige løsninger, har vi funnet CSC /N
vs.
Tid komplott for å være spesielt nyttig (se Figur 2C). For eksempel viser figur 2C avhengigheten av dynamikken i CSC /N i forhold til verdien av Φ
4/1. I denne illustrerende øvelse, resten av Φ
i /j-verdier forblir konstant, mens Φ
4/1 ble gradvis øket i området fra 5,0 til 5,7 enheter. Bare spesifikk verdi av Φ
4/1 = 5.35 fornøyd tilstanden d [CSC /N] /dt = 0. Rundt løsningen definert av vektoren Φ
i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] andre løsninger eksisterer som også tilfredsstiller d [CSC /N] /dt = 0; noen av disse har forskjellige CSC /N, P /N og D /N stabile verdier. Vi har funnet identifikasjon av disse for å bli hjulpet ved prøving og feiling undersøkelser av den effekt som små perturbasjoner i dette settet med Φ
i /j-verdier hadde på kvaliteten av løsningene. Tabell 1 viser resultatene fra en serie av simuleringseksperimenter hvor F-
i /j verdier ble variert rundt de som produserte den løsningen tidligere diskutert (Exp 0 i tabell 1).
(A) Modellen estimerer tidsutviklingen av hver og en av celle subpopulasjoner i betraktning, fullt differensierte celler (D, blå linje); stamceller (P, rød linje); og kreft stamceller (CSC, grønn linje). (B) ved å plotte cellefraksjoner for hver cellepopulasjon (D /N, blå linje), (P /N; rød linje), og (CSC /N; grønn linje), er det mulig å søke etter gjennomførbare og biologisk forenlig oppløsninger (dvs. d [CSC /N] /dt = 0, C /N 0,01). (C) Bare et relativt lite sett med parameter kombinasjoner resulterer i løsninger som tilfredsstiller begrensningen d [CSC /N] /dt = 0. Oppløsningen definert av vektoren Φ
i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] tilfredsstiller d [CSC /N] /dt = 0 bare hvis når den bestemte verdien av Φ
4/1 = 5,35 ble anvendt (grønn linje). Verdier for Φ
4/1 =
k
4 Twitter /
k
1
3,5 (lilla og lys blå linje) årsak d [CSC /N] /dt 0; og verdier av Φ
4/1 =
k
4 Twitter /
k
1
3,5 (rød og mørk blå linje) årsak d [CSC /N ] /dt . 0
Noen løsninger, selv om tilfreds d [CSC /N] /dt = 0, skiller viktigere når det gjelder deres følge cellulære fraksjoner ved steady state. For eksempel, løsning av Exp. 7 (tabell 1) er som bidrar til en stabil tilstand hvor de cellulære fraksjoner CSC /N, P /N og D /N er 0,0459, 0,1703 og 0,7836, henholdsvis. I dette spesielle tilfellet, endring besto av å øke verdien av Φ
5/4 (eller
k
5 Twitter /
k
4
) 0,80 til 0,85 . Dette innebærer en økning på bare 6,25% i verdien av den indre reaksjonshastighetskonstanten for differensiering i forhold til selvfornyelse av en undergruppe av progenitorceller. Ikke intuitivt, brøkdel av kreft stamceller øker som et resultat, på grunn av den nå høyere dødelighet av differensierte celler indusert av deres høyere celletall (r
8 =
k
8 product: [D ] r
7 =
k
7 product: [P] . r
6 =
k
6 product: [CSC])
Andre sett produserer løsninger med steady state som ligner på vår referanse tilfellet tidligere nevnt (Φ
i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0]; eksperiment 0 i tabell 1 ). For eksempel, settet Φ
i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] bringer også en løsning som tilfredsstiller d [CSC /N] /dt = 0, med en stabil tilstand karakteriseres av de cellulære fraksjoner P /N≈0.1878;
D
/N≈0.8102; CSC /N≈0.0018 (figur 3A, Exp. 15 i tabell 1). Vi har funnet flere løsninger (se Exp. 15, 16 og 17 i tabell 1), med steady state verdier i nærheten av P /N≈0.18,
D
/N≈0.81, og CSC /N≈ 0,0018, ved å endre verdien av to av parametrene Φ
i /j i forhold til verdiene i referansesettet (Exp. 0 i tabell 1). For å gjøre dette, valgte vi forskyvninger (ΔΦ
i /j) med motsatt effekt på steady state P /N eller CSC /N-verdier (i henhold til kolonne nr 10 i tabell 1). For eksempel, i Exp. 15, en økning på 50% av verdien av Φ
2/1 ble kompensert av en proporsjonal reduksjon (50%) av verdien Φ
3/1. Dette var et forventet resultat: en økning i frekvensen av asymmetriske differensiering (r
2) må være balansert ved en reduksjon i frekvensen av symmetriske differensiering (r
3). Likeledes bør det motsatte utsagnet holde. En reduksjon på 20% i egenfrekvensen av asymmetrisk differensiering ble kompensert med en 20% økning i frekvensen av symmetriske differensiering (Exp. 16 i tabell 1). Mindre intuitivt, i Exp. 17 (se figur 3B), en økning på Φ
2/1 verdi ble balansert av en nedgang på Φ
4/1. I dette tilfellet er en økning i frekvensen av asymmetriske differensiering 50% ekvilibrert ved en liten reduksjon (0,5%) i egenfrekvensen av både symmetrisk spredning (r
4) og differensiering av progenitorceller (r
5 ). Legg merke til at både verdien av
k
4 Hotell og
k
5
er påvirket av Φ
4/1, siden verdien av Φ
5 /4 ble forlatt uendret.
i utforsket parameter plass, når en mulig steady state løsning er funnet, andre kan bli funnet på nærhet av en bestemt vektor Φ
i /j. (A) Løsning for vektoren Φ
i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0]. (B) Løsning for vektoren Φ
i /j = [1,5, 0,01, 5,325, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0].
Kinetic fellestrekk under eksponentiell vekst
Mens flere sett med Φ
i /j kunne produsere resultater i samsvar med den foreslåtte sett av begrensninger, må disse settene holde noen generelle retningslinjer. For eksempel, som vist før, parametrene Φ
2/1 og Φ
3/1 (og følgelig
k
2 Hotell og
k
3
) er omvendt proporsjonale. For å holde den samlede brøkdel av kreft stamceller CSC /N konstant over tid, en økning på verdien av
k
2
må balanseres av en proporsjonal reduksjon på
k
3
og
vice versa
.
Denne observasjonen tyder på en fin tilbakemelding biokjemisk kontroll, og ikke nødvendigvis et fast forhold
k
2 Twitter /
k
3
. Dette resultat er viktig, siden den eksperimentelle bestemmelse av den relative sannsynlighet for forekomst av symmetrisk og asymmetrisk CSC divisjon er vanskelig. Forslaget om at reguleringen av forholdet mellom symmetrisk og asymmetrisk fordeling kan være avgjørende for utvikling og progresjon av kreft vises recurrently i litteraturen [33], [46], [52], [54], [55]. For eksempel Boman et al. [31], ved hjelp av en kompartment modell, konkluderte med at den eneste mekanismen som kan forklare hvordan CSC subpopulasjoner kan øke eksponentielt i løpet av tykk- og endetarmskreft utvikling innebærer en økning i symmetrisk SC celledeling. Dette funnet antyder at systemisk behandling for effektiv behandling av kreft må handle for å kontrollere eller eliminere symmetrisk kreft SC divisjon i tumorer, mens minimalt påvirker normal SC divisjon i ikke-tumorvev. I dette henseende, Turner et al. [45] har konsekvent konkludert med at symmetriske divisjon priser er nøkkelen i å diktere hjernesvulst komposisjon. Deres resultater foreslo også viktigheten av å utvikle nye behandlingsstrategier som spesifikt retter seg CSC undergruppe i hjernesvulster.
Andre kinetiske forholdene ser ut til å være strengere. Våre resultater tyder på at forholdet
k
4 Twitter /
k
1
må opprettholdes i et svært smalt bånd for å opprettholde eksponentiell tumorvekst med konstant CSC /N , P /N, og D /N fraksjoner. For eksempel, i vår modell, for tilfellet hvor CSC /N≈0.0018, P /N≈0.18, og D /N≈0.81, forholdet
k
4 Twitter /
k
1
må opprettholdes på ≈5.35. Varianter av mindre enn 2,5% rundt denne verdien må kompenseres, for eksempel ved viktige endringer i verdien av
k
2 plakater (eller mer generelt uttalt Φ
2/1, se figur 4A ) eller alternativt,
k
3
(eller mer generelt uttalte F-
3/1;. 4B)
Enkelte lineære sammenhenger mellom CSC selvfornyelse og differensiering kinetiske parametere tillate identifisering av familier av mulige løsninger: (A) Ved å øke Φ
2/1 mens proporsjonalt avtagende Φ
4/1 en familie av mulige modell løsninger kan bli funnet. Tilsvarende (B) Φ
3/1 og Φ
4/1 er lineært relatert.
Vi har observert lignende situasjoner for steady state (d [CSC /N] /dt = 0) avgrenset av forskjellig CSC /N P /N, og D /N fraksjoner. Kang et al.
