Abstract
Mål
Formålet med denne studien er å vurdere ytelsen til en høyrisiko humant papillomavirus (HR-HPV) test DNA med individuell HPV-16 /HPV 18 genotyping som en metode for primær livmorhalskreft screening sammenlignet med væskebasert cytologi (LBC) i en populasjon av greske kvinner som deltar i rutinen livmorhalskreft screening.
Metoder
studien, utført av «Hellenic Virkelige liv flersentriske cervixscreening» (HERMES) studiegruppe, involvert rekruttering av 4,009 kvinner, i alderen 25-55, som deltok i regelmessig cervixscreening klokka ni Gynecology Avdelinger i Hellas. Ved første besøk livmorhalsprøver ble samlet inn for LBC og HPV-testing med Roche Cobas 4800 system. Kvinner funnet positive for enten cytologi eller HPV ble henvist for kolposkopi, mens kvinner negative for begge testene vil bli testet på nytt etter tre år. Studien pågår og resultatene av den første screeningrunde rapporteres her.
Resultater
Gyldige resultater for cytologi og HPV-testing ble oppnådd for 3.993 kvinner. Den totale forekomsten av HR-HPV var 12,7%, av HPV-16 2,7% og av HPV-18 1,4%. Av dem som er nevnt for kolposkopi, ble cervical intraepitelial neoplasi grad 2 eller verre (CIN2 +) påvist hos 41 kvinner (1,07%). På terskelen av CIN2 +, cytologi [atypiske plateepitel celler av usikker betydning (ASC-US) eller verre] og HPV-testing viste en sensitivitet på 53,7% og 100% henholdsvis uten endring mellom aldersgrupper. Cytologi og HPV-testing viste spesifisitet på 96,8% og 90,3% henholdsvis, som ble økt hos eldre kvinner (≥30) i forhold til de yngre (25-29). Genotyping for HPV16 /18 hadde lignende nøyaktighet til cytologi for påvisning av CIN2 + (følsomhet: 58,5%, spesifisitet 97,5%), samt for triage til kolposkopi (følsomhet: 58,5% vs 53,7% for cytologi).
Konklusjon
HPV-testing har mye bedre følsomhet enn cytologi til å identifisere høygradige celleforandringer med litt lavere spesifisitet. HPV-testing med individuell HPV-16 /HPV-18 genotyping kan representere en mer nøyaktig metode for primær livmorhalskreft screening i forhold til væskebasert cytologi, særlig hos eldre kvinner
Citation. Agorastos T, Chatzistamatiou K, Katsamagkas T, Koliopoulos G, Daponte A, Constantinidis T, et al. (2015) Primær Screening for livmorhalskreft basert på høy-risiko humant papillomavirus (HPV) Detection og HPV 16 og HPV 18 Genotyping, i forhold til cytologi. PLoS ONE 10 (3): e0119755. doi: 10,1371 /journal.pone.0119755
Academic Redaktør: Xuefeng Liu, Georgetown University, USA
mottatt: 20 september 2014; Godkjent: 15 januar 2015; Publisert: 20 mars 2015
Copyright: © 2015 Agorastos et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Cobas HPV test kits og forbruksvarer for denne studien ble gitt av Roche Diagnostics (https://molecular.roche.com). Det var ingen andre finansieringskilder eller kilder til støtte. Alt det nødvendige arbeidet for studien utført av leger, jordmødre og teknikere ble innlemmet i deres rutine daglig praksis. Ingen ekstra kostnader for å bli dekket. Roche Diagnostics spilte ingen rolle i utformingen av studiet, valg av inkluderte pasienter, vurdering og tolkning av data, eller forberedelse eller godkjennelse av manuskript
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har lest journalen politikk og forfatterne av denne manuskriptet har følgende konkurrerende interesser: KC og TK hadde sine reiseutgifter og avgifter for to Kongresser (EUROGIN 2012 og EUROGIN 2013) omfattes av Roche Diagnostics. GK, AD, TC og TCC har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer. TA har utført forskning forsøk delvis støttet av VIANEX /Sanofi Pasteur MSD og har hatt reiseutgifter for konferanser /møter /symposier tidvis Cover Letter omfattes av enten VIANEX /Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline og Roche Diagnostics. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Alle forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser knyttet til den kommersielle Funder, Roche Diagnostics, om sysselsetting, rådgivning, patenter, produkter under utvikling, markedsført produkter osv
Innledning
Utbredt screening av kvinner med Papanicolaou test har ført til en betydelig reduksjon i forekomst og dødelighet av livmorhalskreft i land der det har blitt satt i system [1,2]. Imidlertid har livmorhalskreft screening-programmer basert på cytologi ga signifikant dårligere resultater i land hvor screening ikke ble gjennomført systematisk, spesielt i utviklingsland (https://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx). Lav dekning og dårlig pasientens etterlevelse, subjektiv tolkning av resultatene, sammen med faktorer som gjelder folkehelse og juridiske spørsmål, er noen av de mulige årsakene til substandard resultater som er nevnt i cytologi basert screening [3].
i løpet av de siste tiårene er ikke oppnådd enighet om direkte sammenheng mellom HPV-infeksjon og cervical karsinogenese [4,5], og det har vist seg at HPV-infeksjon er en nødvendig forutsetning for utviklingen av pre-invasiv og invasiv kreft i livmorhalsen [ ,,,0],6,7]. I dag mer enn 200 HPV-typer er identifisert og de infisere livmorhalsen har blitt kategorisert i henhold til deres onkogene potensial som høy risiko (HR), (ie) med tilstrekkelig bevis for årsakssammenheng av livmorhalskreft (16 – den mest potente type – , 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, og 59), mulig høy risiko, (ie) med begrenset bevis for årsakssammenheng av livmorhalskreft (26, 53, 66, 67 , 68, 70, 73, 82), og ikke kan klassifiseres som deres kreftfremkallende for mennesker (6, 11) [8].
som HR-HPV-typer er påvist i mer enn 99% av invasive krefttilfeller og i de aller fleste av høy klasse pre-invasive tilfeller kan HPV deteksjon være et rimelig alternativ som en screening test for påvisning av forstadier som ville utvikle seg til kreft hvis den ikke behandles. Faktisk, er påvisning av HR-HPV-typene ansett i dag, av mange, som en bedre metode for screening enn cytologi [9-15].
Flere studier har vist at HPV-screening er mer følsom påvisning høy grad av transformative lesjoner og kreft enn Papanicolaou test [16-20], samt forebygge dødelighet av denne sykdommen [15,21]. I tillegg er et negativt resultat i HPV testing gjør det mulig for en større tidsintervall før gjentakelse screening blir nødvendig sammenlignet med en normal Papanicolaou testresultat, slik at for mindre hyppig testing og øke pasientens etterlevelse av screeningprogrammer [14,22,23].
den største ulempen med HPV testing som en primær screening teknikk er den relativt høye forekomst av falske positive tilfeller (lav spesifisitet). Dette er fordi de fleste av HR-HPV-infeksjoner er forbigående, og vil ikke resultere i sykdommer, særlig blant yngre kvinner. Risikoen for at dette skjer er delvis avhengig av spesifikke HPV-type [24-26], men også på genetisk [27] og /eller miljømessige faktorer, for eksempel tobakksrøyking [28].
Derfor forbedring av resultatene av systematisk livmorhalskreft screening som er i utgangspunktet basert på HPV-testing avhenger av gjennomføringen av videregående triage teknikker som, innenfor gruppen av HPV-positive kvinner, vil identifisere at sub-gruppe kvinner med en spesielt høy risiko for å utvikle pre- invasive eller invasive lesjoner. En av fremgangsmåtene som har vært foreslått er identifikasjonen av HPV typen. Kvinner infisert med HPV16 og /eller HPV18 er mer sannsynlig å utvikle mellom klasse CIN (CIN2) eller verre skader enn kvinner smittet av andre høyrisiko genotyper [29]. Ifølge den store Portland Kaiser Cohort studie, 10-års kumulativ sannsynlighet for lesjoner CIN3 eller verre var 17,2% for HPV16 + kvinner og 13,6% for HPV18 + kvinner, men bare 3,0% for kvinner positive for høyrisiko HPV men negative for HPV16 eller HPV18 [24]. Lignende resultater ble rapportert for 16 år kumulative sannsynlighet av den samme kullet [30].
Til slutt, før gjennomføringen av HPV testing som et primært verktøy i et lands screeningprogram, den spesielle fremgangsmåte som brukes for påvisning av HPV DNA bør testes i landets innstilling, som ytelsen ikke kan være lik mellom tester og land. Faktisk en meta-analyse har vist at det er betydelig heterogenitet mellom studiene avhengig både på den geografiske plasseringen av studien og hvilken type HPV-test som brukes [31]. Basert på dette, «Hermes» (Hellenic Virkelige liv multicentric cervixscreening) Studiegruppen har utført den nåværende flersentriske studie innenfor rammen av generell befolkning forebyggende livmorhalskreft screening i Hellas, som har som hovedmål å undersøke effektiviteten og nøyaktigheten av Cobas HPV-testen (Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA, USA) som en primær teknikk i forhold til den etablerte cytologisk metoden. Sekundært mål var utforming og evaluering av ulike triage algoritmer etter to runder med screening. Her resultatene fra den første runden av screening presenteres.
Dette er den eneste multicentric studie som vurderer resultatene fra en US Food and Drug Administration (FDA) godkjente HPV-test i ulike universitetssykehusene, offentlige sykehus og familie Centers i Hellas.
Materialer og Metoder
studiepopulasjonen
kvinner i alderen 25-55 deltar regelmessig cervixscreening ved poliklinikkene av ni gynekologi Avdelinger (2 i Athen, 4 i Thessaloniki, en i Larissa, en i Patras og en i Alexandroupolis) ble bedt om å bli inkludert i studien. Eksklusjonskriterier var aktuell graviditet, nåværende eller tidligere historie med CIN de siste fem årene, oppfølging for cytologiske abnormiteter og hysterektomi.
Studiedesign
Fra april 2011 til september 2013 kvinner deltar regelmessig forebyggende livmorhalskreft screening prosedyrer ble informert om studien begrunnelsen og formål, og bedt om å gi skriftlig informert samtykke. Ved hvert besøk (screening rundt) prøver ble samlet for første cytologisk evaluering. Etter at en porsjon av den gjenværende prøven ble anvendt for HPV DNA-testing.
flytskjema av studiedesign er vist i fig. 1. studiedesign presiserer at kvinner med negativ HPV DNA test og cytologi resultatene vil bli testet på nytt 3 år etter første besøk. Kvinner funnet positive enten for cytologi (ASCUS eller verre) eller HPV DNA-testing (14 timers HPV positive) gjennomgår kolposkopi eksamen i hvert OB /GYN Department involvert. Ved tilstedeværelse av unormale colposcopic funn, flere knutepunkter biopsier og /eller endocervikale utskrapning (ECC) bør tas. Hvis det var ingen unormale colposcopic funn kvinnene vil bli tilbakekalt for HPV DNA-testing og cytologi undersøkelse ett år etter den første testing. På tidspunktet for den andre går om HPV DNA-testing og cytologi er negative, vil kvinner bli testet på nytt 3 år etter den andre går, mens hvis noen av disse testene er positive, vil kolposkopi /biopsi utføres.
Dette artikkelen presenterer resultatene fra den første screeningrunde (tverrsnitts fase) av en langsgående screening test nøyaktighet studien.
Cytologi Testing
Prøvene ble samlet inn ved hjelp av spesialdesignet Trident-formet Cervex Brush (Rovers medisinsk utstyr, BV oss, Nederland) i henhold til produsentens instruksjoner. Børsten ble rotert fem ganger med urviseren å ta en prøve fra den ytre og den indre livmorhalsen og cervical kupler. Etter prøvetaking ble kost-type prøvetaking enhet direkte nedsenket i samlingen væske (ThinPrep, Hologic, Bedford, MA, USA). Ampullen ble hermetisk lukket, og en pre-trykt strekkode tag var festet for prøveidentifikasjon. En fraksjon ble anvendt for cytologisk undersøkelse, mens resten ble transportert innen to uker til laboratoriet hvor HPV DNA-testing ble utført.
Cytology smøre undersøkelse ble utført ved de tilsvarende cytologiske laboratorier sykehusene samvirkende i studien som per vanlig praksis. De CELLESPESIALIST var ikke klar over HPV DNA-testresultatene, og heller ikke var molekylærbiologer av cytologiske resultater. Klassifisering av cytologi resultatene ble gjennomført i henhold til Bethesda 2001 direktivet [32]. Positive funn, derfor oppfyller kriteriene for kolposkopi henvisning, ble ansett som de klassifisert som ASCUS eller verre (ASCUS +).
HPV DNA-testing
Etter cytologi, en delmengde av den innsamlede prøven ble transportert innenfor to uker under en kontrollert temperatur miljø av 2-30 ° C til Laboratory of Hygiene and Environmental Protection /Laboratorium for mikrobiologi av Democritus University of Thrace i Alexandroupolis, hvor HPV DNA-testing ble utført. De oppsamlede prøvene ble analysert for deteksjon av genomet av 14 høy-risiko human papilloma virus (HPV DNA-testing), og for individuell identifisering av HPV16 /18, ved hjelp av Cobas HPV-testen ved Roche.
Cobas 4800 HPV PCR masterblanding omfatter primere og fluorescerende merkede prober for å påvise DNA av 14 høy-risiko (HR) HPV-typer (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68) og humane beta-globin, som fungerer som et mål på human celledannelse i prøven. Nærmere bestemt, Cobas HPV-testen anvender primere som amplifiserer en region på omtrent 200 basepar inne i L1 polymorfe regionen av HPV-genomet. Det fluorescente signalet fra tolv HR typer HPV (12HR HPV) (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68) detekteres ved hjelp av det samme fluorescerende markør, mens HPV 16 , HPV 18 og beta-globin signalene blir detektert med tre separate spektralt unike fluorescerende markører, respektivt. De forskjellige individuelle bølgelengder som karakteriserer hver etikett tillate samtidig genotyping av HPV 16 og HPV 18 amplicon separat fra de tolv andre HR-typer.
Kolposkopi og histologisk undersøkelse
Ifølge studien design, kvinner funnet positive enten for cytologi eller HPV DNA-testing gikk kolposkopi i hver OB /GYN Department involvert, av en erfaren spesialist. I tillegg ble 106 tilfeldig utvalgte kvinner med normal cytologi funn og en negativ HPV DNA test henvises til kolposkopi (2,6% av summen av pasienter som tar del i den første screeningrunde). Ved tilstedeværelse av unormale eller mistenkelig for invasjonen colposcopic funn -ASSIST kolposkopi Kode 1-3 [33] som tilsvarer det 2011 colposcopic terminologi av International Federation for Cervical Pathology og Kolposkopi [34] -, flere knutepunkter biopsi og /eller ECC ble tatt fra det unormale området av livmorhalsen. ECC ble utført i tilfelle av usynlig transformasjon sone. Hvis biopsi /ECC Resultatene var normal, ble kvinnene husket for HPV DNA-testing og cytologi undersøkelse etter ett år. Hvis biopsi avslørt CIN1 lesjoner, kvinnene ble re-undersøkt etter 6 måneder. I tilfelle biopsi viste CIN2 eller verre (CIN2 +) lesjoner, ble pasientene umiddelbart henvises for behandling. Det primære endepunktet i studien var histologisk diagnose av CIN2 eller verre, og, som nevnt, ble slike kvinner tilbys behandling og gått ut av studien. Etter behandlingen, når to forskjellige histopatologiske resultater blitt erholdt [dvs. fra biopsier /ECC og fra den store sløyfen excision av transformasjonssonen (LLETZ) eller konisering], den mest alvorlige av de to resultatene ble ansett som endelig diagnose. Histologi undersøkelse ble utført i hver av de samvirkende sykehus, og patologer var klar over cytologi og colposcopy resultat, men ikke av testresultatet HPV DNA. Patologiske funn (CIN av alle grader) ble uavhengig re-vurdert av en uavhengig spesialisert patolog. Hvis det var konsensus ved diagnose, ble prøvene ikke gjennomgås. Dersom enighet ikke ble nådd etter den andre undersøkelsen, en tredje uavhengig spesialisert patolog undersøkte prøven i spørsmålet, slik at på slutten en to av tre vedtaket ble gjort.
Statistical Analysis
Formålet av screening er deteksjonen av lesjoner CIN2 eller verre. For 80% statistisk gyldighet, og et statistisk signifikansnivå p = 0,05, er 44 tilfeller av CIN2 + nødvendig for å påvise en pålitelig måte en økning av følsomheten fra 75% til 96%. Ved hjelp av en beregnet prevalens på 1,1% for CIN2 + [19,35], ville det nødvendige antall kvinner være ca 4000 per screeningrunde.
Følgende diagnostiske nøyaktighet indekser med 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet for LBC og HPV-testing: Sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi (PPV), negativ prediktiv verdi (NPV), positiv sannsynlighet ratio (PLR) og negativ sannsynlighetsforhold (NLR). For LBC to positivitet terskler ble undersøkt (ASCUS + og LSIL +). Fra HPV testresultatene nøyaktighets indekser av positivitet i 14 typer, av positivitet for type 16 18 og av type 16 bare ble beregnet. Nøyaktighetsindeksene til kombinasjon av positiv LBC (ASCUS +, LSIL + eller HSIL +) og HPV 16 bare og HPV16 eller HPV18 positivitet ble også beregnet. Bortsett fra de relative verdiene av disse størrelsene, verifikasjon av de absolutte spesifisitet og sensitivitet ble bekreftet ved tilfeldig colposcopy på 2,6% av de som er involvert i studiet kvinner, uavhengig av deres screening resultater.
Alle analyser ble utført etter hele studiepopulasjonen og separat for kvinner 25-29 år og for kvinner 30 år eller over, så vel som for kvinner i ulike aldersgrupper. Dette ble gjort for å vurdere forskjeller i diagnostisk nøyaktighet hovedsakelig for HPV-testing i eldre versus yngre kvinner. De diagnostiske nøyaktighet indekser mellom testene ble sammenlignet på basis av overlappingen av deres 95% konfidensintervaller og med McNemar test. Relativ risiko for husing CIN2 + ble beregnet for HPV-test og cytologi status ved hjelp av firedelte tabeller [36,37]. Alle analyser ble utført med SPSS 22.0 statistisk programvare (IBM Co., New York, USA).
Etikk uttalelse
Studien protokollen ble godkjent av etisk komité i Aristoteles-universitetet i Thessaloniki . (Protokoll nummer A13719 /31.08.2010). Vår metode innebærer innsamling av data fra anonymiserte samtykkende kvinner. En pasient datablad fylles ut av lege /jordmor for hver kvinne registrert. Dette arket er ledsaget av en pasient informasjon ark, som hver kvinne leser og signerer gi henne skriftlig informert samtykke. En unik strekkode blir deretter tildelt hver deltaker, som følger henne prøve. Dersom kvinnen velger å ikke delta møtet detaljer som ikke er registrert. Etterforskerne blir bedt om ikke å gi skriftlig samtykke til forskning kroppen, da dette hindrer rekruttert kvinner fra gjenværende anonym.
Resultater
De samarbeidende sentre rekruttert 4,009 kvinner som møtte kriteriene. Gjennomsnittsalderen for kvinner var 39,9 år (standardavvik 9,01), og de aller fleste av dem var hvite kvinner i reproduktiv alder. Omtrent 80% av kvinnene var over 30 år gammel og 13,8% var postmenopausal. De fleste av kvinnene (90%) hadde gjennomgått livmorhals cytologi screening de siste 5 årene, og 77% av dem var røykere. Kun 4% av kvinnene rapporterte å ha startet vaksinering mot HPV, som var forventet siden HPV-vaksinering ble innført i Hellas i 2008, og ble gitt gratis for kvinner opp til fylte 26. fullstendig demografisk samt kliniske kjennetegn ved studiepopulasjonen er vist i tabell 1.
av de 4009 kvinnene, 16 ble ekskludert enten fordi de ikke har en LBC eller en HPV-test utført. Av de gjenværende 3.993 damer, 604 ble henvist til kolposkopi på grunnlag av en unormal cytologi (ASCUS eller enda verre, N = 210) eller på grunn av 14 timers HPV positivt resultat med negative for intraepitelial lesjoner eller malignitet (NILM) cytologi (N = 394) . Men på grunn av ulike årsaker (ikke-tilgjengelighet, innvandring, uvilje) kolposkopi ble ikke utført på 150 kvinner, så den endelige analysen inkluderte 454 kvinner som gjennomgikk kolposkopi. I tillegg 106 (2,6%) kvinner med NILM cytologi som testet HR-HPV negative ble randomisert til å gjennomgå kolposkopi for å justere for verifisering bias. I 93,4% (99/106) av disse kvinnene de colposcopical funnene var innenfor normale grenser [33]. For de resterende 7 kvinner med unormal colposcopic inntrykk, biopsier utført viste i bare ett tilfelle en lavgradig intraepitelial lesjon (CIN1), (ie) ingen CIN2 eller verre lesjon ble savnet av enten HPV DNA-testing eller cytologi.
eksklusjonene /ikke-atten og funnene etter første screeningrunde er gitt i stard [38] (standarder for rapportering av diagnostisk nøyaktighet) flytdiagram, som er vist i fig. 2. Av de endelig tatt med 3.993 kvinner som hadde begge testene, LBC resultatene var NILM i 3783 (94,7%), ASCUS i 118 (2,9%), LSIL i 77 (1,9%) og HSIL eller ASC-H i 15 (0,4 %). De HPV Testresultatene var positive i 507 kvinner ute av 3993 (12,7%), hvorav 109 (2,7%) var positive for HPV 16, og 55 (1,4%) for HPV 18. Det var 41 tilfeller av CIN2 eller verre endelig diagnostisert ved histologi (27 CIN2 og 14 CIN3). Prevalensen av CIN2 + var 1,07%. Den endelige diagnosen stratifisert ved screening test Resultatet er gitt i tabell 2.
Blant 3,783 kvinner med NILM cytologi utbredelsen av 14 timers HPV-infeksjon var 10,4% og utbredelsen av HPV 16, 18 og de andre 12HR HPV-typene var henholdsvis 1,3, 0,6 og 7,3%, viser i alle aldersgrupper en synkende tendens med økende alder, som en indirekte tegn på forbigående HPV-infeksjon (tabell 3). Så langt som gruppen av kvinner med positiv cytologi (ASCUS eller verre) er bekymret, HPV prevalens var 53,6, 36,2, 6,2 og 1,9% for noen av de 14 høyrisikotyper, for de 12 høyrisiko HPV-typer, for HPV-16 og HPV-18 (Tabell 3). I denne gruppen kvinner en nedgang i forekomsten av de respektive HPV-typene er først bemerket etter fylte 39 år-med unntak av HPV 18 -, et indirekte tegn på HPV-infeksjon utholdenhet, som en sannsynlig årsak til unormal cytologi.
Absolutt risiko for CIN2 eller verre av HPV-test resultat
kvinner positive for HPV DNA med normal cytologi hadde en økt risiko for å huse CIN2 eller verre. Den samlede beregnede absolutte risikoen for CIN 2 eller verre i NILM kvinner som var positivt for HPV, varierte fra 3,1 (95% CI 1.4 til 6.5) for 12 HR HPV positivitet til 15,0 (95% KI 7,5 til 27,1) hos kvinner som var positive for HPV 16 (tabell 4). Disse kvinnene som forventet hadde høyest risiko, etterfulgt av kvinner positive for HPV 16 eller 18 [13,8 (95% KI 7,6 til 23,2)] og kvinner positive for HPV 18 bare [12,9 (95% KI 4,2 til 30,8)]. Den totale risikoen for 14 HR HPV positivitet presentert en svak økning, som kvinner ble eldre. Dette var også tilfelle for undergruppen av HPV 16 eller 18 positive kvinner så vel som for de 12 HR HPV-positive kvinner. Når det gjelder HPV 16 bare, økningen av risikoen for utvikling av CIN2 eller verre hos kvinner mellom 30-39 år sammenlignet med kvinner 25-29 ble etterfulgt av en nedgang for kvinner 40 år eller eldre.
Angå kvinner med unormal cytologi medføre en tilsvarende trend for effekten av HR HPV positivitet på risikoen for å utvikle CIN2 + er observert. Det vil si at den samlede absolutte risikoen for CIN2 + for kvinner med ASCUS eller verre cytologi varierte fra 15,6 (95% KI 8,1 til 27,3) til 45,4 (95% KI 18,1 til 75,4) for kvinner positive for 12 HR HPV og HPV 18 henholdsvis. Kvinner positive for HPV 16 viste en høyere risiko med økende alder (tabell 4).
Relativ risiko for CIN2 eller verre av HPV-test resultat
Positivitet for en bestemt type HPV spiller en viktig rolle på risikoen for å utvikle celleforandringer. Den relative risikoen for CIN 2 eller verre av HPV-status hos kvinner i alderen 25-29 år eller ≥30 år med NILM så vel som med unormal (ASCUS eller verre) cytologi er gitt i tabell 5. Den ikke-eksistensen av falske negative 14 timers HPV resultater gjør beregningen av den relative risikoen for ulike HPV + resultater sammenlignet med 14 timers HPV negative resultater umulige. Men den relative risikoen for CIN 2 eller verre var høyest i cytologisk normale kvinner funnet å være HPV16 positiv sammenlignet med HPV16 negative kvinner i begge aldersgrupper. I gruppen av kvinner med NILM cytologi, men også blant kvinner med unormal cytologi (ASCUS eller verre), denne risikoen var litt større i eldre sammenlignet med yngre kvinner [NILM: RR: 47,5 (95% KI 16,2 til 139,0) vs 32,7 ( 95% KI 6,2 til 172,7) og ASCUS eller verre: 5,8 (95% KI 2,2 til 15,1) vs 1,2 (95% KI 0,3 til 5,1) henholdsvis]. I kontrast, HPV18 relatert risiko for CIN2 + mellom disse to aldersgruppene kvinner var nesten lik, og i tillegg blant unge kvinner med unormal cytologi det var større enn HPV16 relaterte [7,0 (95% KI 2,4 til 20,5) vs 1,2 (95% KI 0,3 til 5,1)].
test ytelse
Utførelsen av hver test eller kombinasjon av tester ble vurdert ved beregning av sensitivitet, spesifisitet, positiv og negativ likelihood ratio, og positiv og negativ prediktiv verdi. ble utført denne analysen for hele studiepopulasjonen for sykdommen terskelen CIN2 + eller CIN3 + så vel som for kvinner 25-29 år og ≥30 år separat for sykdommen terskelen CIN2 + bare.
Alle tilfeller av CIN2 + var positive for Cobas HPV-testen, derfor på terskelen til CIN2 + HPV testing hadde en sensitivitet på 100% (95% CI 91.4% -100.0%), som var høyere enn følsomheten av cytologi [ASCUS +: 53,7% (95% CI 37,4% – 69,3%)] til en statistisk signifikant grad (
P
0,05). Følsomheten forskjellen (ASCUS + cytologi-14 timers HPV testing) var -0,46 (95% KI: -0.61–0.30). I motsetning til det spesielle ved cytologi [ASCUS eller enda verre: 96,8% (95% KI 96,2% -97,4%), LSIL eller verre: 98,8% (95% KI 98,4% -99,1%)] var betydelig høyere enn spesifisiteten av HPV testing [90,3% (95% KI 89,3% -91,2%)] (
P
0,05). Spesifisiteten forskjellen (ASCUS + cytologi-14 timers HPV testing) var 0,07 (95% KI: 0,06 til 0,08). Testing for typene 16 18 bare hatt lignende diagnostisk nøyaktighet indeksene til cytologi. Positivitet for kombinasjonen av de to testene (co-testing), som er positivitet for enten ASCUS + eller 14 timers HPV-testing, førte til redusert spesifisitet (tabell 6).
På terskelen av CIN3 + HPV-testing hadde en sensitivitet på 100% (95% KI 76,8% -100,0%), som var høyere enn følsomheten til cytologi [ASCUS +: 64,3% (95% KI 35,1% -87,2%)], men forskjellen var ikke statistisk signifikant. Følsomheten forskjellen (ASCUS + cytologi-14 timers HPV testing) var -0,36 (95% KI: -0.61–0.07). I motsetning til dette spesifisiteten av cytologi [ASCUS +: 96,5% (95% CI 95,9% -97,1%), LSIL +: 98,6% (95% CI 98,2% -98,9%)] var signifikant høyere enn spesifisiteten av HPV testing [89,7% (95% KI 88,7% -90,6%)] (
P
0,05). Spesifisiteten forskjellen (ASCUS + cytologi-14 timers HPV testing) var 0,07 (95% KI: 0,06 til 0,08). Testing for type 16 bare hatt lignende diagnostisk nøyaktighet indeksene til cytologi. Testing for typene 16 18 bare hadde minst lik nøyaktighet i forhold til cytologi for CIN3 +, men ikke i en statistisk betydelig grad. Kombinasjonen av de to testene (co-testing) resulterte igjen i redusert spesifisitet (tabell 6).
Med unntak av 14 timers HPV testing, som har en følsomhet på 100% i begge tilfeller, endring av terskelen CIN2 + til CIN3 + har ført til en økning i følsomhet og NPV for alle tester undersøkt. Den største økningen i følsomhet, fra 58,5% (95% KI 42,1% -73,7%) til 78,6% (95% KI 49,2% -95,3%), var kjent for HPV 16 eller 18 positivitet. PLR ble noe økt dersom terskelen var CIN3 + for alle tester bortsett fra positivitet for 14 timers HPV-typene, og NLR samt PPV markert redusert. Sammenligning av den diagnostiske nøyaktigheten av Cobas HPV-test for å cytologi med McNemar test viste en statistisk signifikant forskjell (
P
0,0001).
Tillegg av HPV-testing resulterte i 188% mer colposcopy henvisninger enn cytologi alene (210 tilfeller med ASCUS + vs 604 tilfeller med ASCUS + og /eller 14 timers HPV positiv), men også i 86% flere tilfeller av CIN2 + oppdagede (22 tilfeller med ASCUS + vs 41 tilfeller med ASCUS + og /eller 14 timers HPV positive) . Antallet colposcopies trengs for å oppdage en CIN2 + etter en positiv cytologi eller positiv 14 timers HPV-testing eller begge (co-testing) var 11,1 [41 CIN2 + oppdaget etter forestilling av 454 colposcopies (454/41)], mens de respektive tall for 14 timers HPV testing alene var 10,0 (409/41) og for cytologi (ASCUS +) alene var 6,4 (141/22).
HPV-infeksjon generelt, og spesielt asymptomatiske eller forbigående HPV-infeksjoner er mer vanlig i yngre aldersgrupper har sammenlignet til eldre, mens det motsatte er tilfellet for utbredelsen av høygradig cervikal lesjoner (CIN2 eller verre) [39,40]. Derfor ble to separate analyser utført vedrørende test nøyaktighet indekser for påvisning av CIN2 eller verre lesjoner. Den første analysen involvert kvinner 25-29 og de andre kvinnene mellom 30 og 55 år gamle (Tabell 6). Generelt vil følsomheten av enten HPV DNA testing eller cytologi ikke viser en statistisk signifikant endring mellom yngre og eldre kvinner, mens det motsatte er observert for spesifisitet, noe som øket for alle prøver som er utført i eldre kvinner. Spesifisiteten av Cobas HPV-testen var signifikant høyere i gruppen av kvinner ≥30 år sammenlignet med yngre kvinner [92,5% (95% KI 91,6% -93,4%) vs 79,1% (95% KI 75,7% -82,2%)], men forble vesentlig lavere enn cytologi [97,7% (95% CI 97,1% -98,1%)]. Som forventet, ble en statistisk signifikant økning i PLR bemerket hos eldre kvinner som gjelder alle tester. Det er bemerkelsesverdig at om PLR, liten overlegenhet av HPV 16/18 gjenkjenning i forhold til positiv cytologi (ASCUS +) blir mer markert hos eldre kvinner. Endring av utbruddet av filtrering fra 25 til 30 år, ikke påvirker følsomheten av de ulike tester, men det er interessant at både, er spesifisiteten og den PLR av HPV testing (14 timers HPV) signifikant øket [90,3% (95% CI 89,3% -91,2%) vs 92,5% (95% KI 91,6% -93,4%) og 10,3 (95% CI 9.4 til 11.4) vs 13,4 (95% KI 11,8 til 15,1) henholdsvis]. Angå cytologi en økning av disse to nøyaktighet indeksene ble også bemerket, men ikke til en statistisk signifikant grad.
Til slutt Tabell 7 oppsummerer følsomhet, PPV, RR og LR for ulike kombinasjoner av HPV 16/18 genotyping og LBC som metoder for avledning for kolposkopi av HPV-positive kvinner for deteksjon av CIN2 eller verre.
