Abstract
Bakgrunn
den prognostisk rolle antall resekterte lymfeknuter (nLNs) i patologisk N0 (lymfeknute negativ) og Nx (ingen lymfeknute undersøkt) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter fortsatt usikker. Det er ikke fastsatt retningslinjer for optimale nLNs. I denne studien har vi undersøkt om et høyere antall resected lymfeknuter (LNS) fører til bedre overlevelse i ulike tumorstørrelseskategorier blant NSCLC pasienter uten metastatiske LNS.
Metode
En retrospektiv studie ble gjennomført. Basert på nLNs (LN = 0, 1-7, 7) og tumorstørrelse (T
a: ≤3.5cm, T
b: 3,5 cm) under operasjonen ble pasientene kategorisert i 6 grupper (LN
0T
a, LN
0T
b, LN
1-7T
a, LN
1-7T
b, LN
7 -T
a og LN
7-T
b). Overlevelse og multivariate analyser ble gjennomført for å avgjøre om nLNs kombinert med tumorstørrelse var viktig for total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS) etter justering for potensielle confounders.
Resultater
En totalt 428 pasienter ble inkludert i studien. Multivariat analyse viste at nLNs, tumorstørrelse og patologisk stadium var de uavhengige prognosticators for OS og DFS. Data fra studien antydet at lungekreft lymphadenectomy med mer enn 7 LNS fjernet skal betraktes som en målestokk for operasjon eller patologi på et tidlig stadium. Overlevelse var signifikant bedre i LN
7-T
en gruppe, sammenlignet med andre 5 grupper (
p
0,001).
Konklusjoner
den kombinerte prediktor (nLNs kombinert med tumorstørrelsen) er en uavhengig prognostisk faktor og en rimelig lagdeling kriterium i pasienter med patologisk N0 og Nx NSCLC. Valideringen av våre funn er hjemlet i ytterligere undersøkelser
Citation. Yang M, Cao H, Guo X, Zhang T, Hu P, Du J et al. (2013) The Number of resected lymfeknuter (nLNs) kombinert med Tumor størrelse som en prognostisk faktor hos pasienter med Pathologic N0 og Nx ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 8 (9): e73220. doi: 10,1371 /journal.pone.0073220
Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 07.02.2013; Godkjent: 18 juli 2013; Publisert: 04.09.2013
Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Provincial Science and Technology Development Planning av Shandong (2011GGH21819) og Provincial Science and Technology Development Planning av Shandong (2012G0021836). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft beholder status som ledende årsak til kreft dødsfall i både menn og kvinner i USA, med 159,480 anslått dødsfall i 2013 [1]. Til tross for optimal behandling, har 5 års total overlevelsesrate (ca. 16%) av lungekreft vist minst forbedring sammenlignet med andre kreftformer. For tiden er lymfeknute status ansett som en gyldig risiko lagdeling verktøyet og den kraftigste prognostiske faktor for pasienter med lungekreft [2]. Men 44% av pasienter med patologiske node negativ (pN0) sykdom fremdeles dø i løpet av 5 år.
Faktisk er den terapeutiske effekten av graden av lymfeknute (LN) disseksjon og det optimale antall undersøkte lymfeknuter ( nLNs) under operasjonen hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt kontroversielt [3] – [6]. Undersøke flere LNS kan eliminere mikrometa lymfeknuter, øker sannsynligheten for nøyaktig iscenesettelse og deretter påvirke overlevelsesdata [7]. Pasienter som hadde ingen LNS undersøkt, som betegnes «patologisk Nx» (PNX), blir ofte ekskludert for å analysere sammenhengen mellom nLNs og resultater. Som disse pasientene blir ofte behandlet som patologisk N0 i klinisk praksis, var de komparative og har noen fellestrekk på egenskaper med pN0 pasienter.
Videre er tumorstørrelse er direkte relatert til kreft dødelighet og fungerte som en viktig prediktor for LN metastase [8]. Innenfor vårt datasett, har både nLNs og tumorstørrelse er tatt hensyn til i de NSCLC pasienter uten metastatiske lymfeknuter. Målet med vår studie var derfor å evaluere den prognostiske betydningen av nLNs kombinert med tumorstørrelse. For å nå målet, analyserte vi en serie med 428 NSCLC pasienter som ble kirurgisk behandlet og identifisert som pN0 eller PNX.
Materialer og Metoder
Pasient
Kliniske poster og offisielle patologiske rapporter om de påfølgende pasienter som gjennomgikk kirurgisk reseksjon for primær lungekreft ved vårt institutt mellom 2006 og 2009 ble gjennomgått retrospektivt. Kirurgi ble utført av erfarne kirurger i samme lag
inklusjonskriteriene var som følger:. Terapi ved kirurgi og fravær av positive LN i patologiske prøven. Pasienter som hadde småcellet lungekreft, fjernmetastaser, preoperativ kjemoterapi eller strålebehandling, samtidig dobbel kreft, kirurgisk margin status positiv, døde innen en måned og de med utilstrekkelig histologisk informasjon ble ekskludert fra studien (Fig. 1).
Pathologic oppsetningen ble utført i henhold til gjeldende syvende utgaven av TNM klassifisering. Pasienter med T1N0M0, T2aN0M0, T2bN0M0, T3N0M0 og T4N0M0 svulster ble identifisert som Stage IA, Stage IB, Stage IIA, Stage IIB og Stage IIIA hhv. Utelukkelse gjelder også for scenen IIIA pasienter som har direkte svulst forlengelse og er forskjellig fra sanne node negative pasienter.
Informasjon om de potensielle prognostiske faktorer (kjønn, alder, røykestatus, tumor beliggenhet, histologi, tumorstørrelse , nLNs, grad av reseksjon, adjuvant kjemoterapi, patologisk stadium, differensiering og visceral pleura invasjons) ble identifisert under vurdering. Alle våre pasienter ble behandlet i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer.
Etikk erklæringen
Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke for deres informasjon skal lagres på sykehuset database og brukes for forskning. Etisk godkjenning er innhentet fra Provincial Hospital Affiliated til Shandong University etikkomité.
Oppfølgings
Oppfølging informasjon ble konstatert fra alle pasienter gjennom medisinske poster eller telefonintervjuer med pasienten, en slektning eller henvisende leger [9]. Evalueringen involvert følgende: brystet X-ray, brystet CT scan, abdominal ultralyd, blodprøver inkludert relevante tumor markører, og hjernen magnetic resonance imaging eller bein scintigrafi om nødvendig
Vi valgte total overlevelse (OS) og. sykdomsfri overlevelse (DFS) som endepunkter og undersøkt assosiasjoner mellom potensielle prognosticators og disse endepunktene. OS ble beregnet, i måneder, fra datoen for den definitive reseksjon til dødstidspunktet, sensurere eller siste oppfølging. DFS ble beregnet, i måneder, fra datoen for den definitive reseksjon til dato for tilbakefall eller fjernmetastaser, sensurere eller siste oppfølging.
Statistical Analysis
Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS 18.0 statistisk programvarepakken. Beskrivende statistikk ble brukt for å beskrive egenskapene til studiekohorten. Overlevelsesanalyse og kurver ble etablert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og log-rank test ble brukt for sammenligning. Trinnvis Cox modellen ble brukt til å estimere hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (95% CIS) for hver variabel [10]. Multivariat analyse ble utført for å evaluere eventuell sammenheng mellom nLNs og overlevelse etter justering for andre potensielle confounders. Som tumorstørrelse er en veletablert uavhengig prognostisk faktor [11], vi spesielt fokusert på analyser stratifisert etter nLNs kombinert med tumor størrelse å sammenligne overlevelse hos pasienter i de ulike gruppene. For nLNs og tumorstørrelse, ble den «optimale» cutoff-verdier fastsettes ved bruk av
x
2
score, som ble beregnet ved hjelp av maksimalt utvalgte log-rang statistikk [10]. P-verdier på mindre enn 0,05 i en to-halet test ble ansett for å være statistisk signifikant. Mottaker operasjonelle egenskaper (ROC) kurve analyse ved hjelp av pasienter med patologisk stadium Jeg ble utført for å bekrefte om grenseverdi på nLNs var like gjeldende for alle undergrupper av pasienter.
Resultater
Pasient Kjennetegn
En retrospektiv serie av 428 pasienter (293 menn, 135 kvinner, median alder 60 år, range 23-84 år) som gjennomgikk kirurgi for NSCLC ble identifisert fra originalfilene av Department of Thoracic Surgery av Shandong Provincial Hospital. Pasientenes egenskaper ble sammenfattet i tabell 1. Fordelingen av antall lymfeknuter hos pasienter som ble vist i fig. 2. Median antall resected noder var 13 (range 0-61), med median antall resected stasjoner være 3 (range 0-7) (tabell 2).
Stenge verdier for antall lymfeknuter og tumorstørrelse
ved hjelp av den beste cutoff tilnærming av maksimalt utvalgte log-rang statistikk [12], vi identifisert 7 og 3,5 cm som de optimale cutoff verdier for nLNs og tumor størrelse henholdsvis (tabell 3). Ujusterte Kaplan-Meier-kurver stratifiseringsinnretningen pasienter henhold kategoriske nLNs og tumorstørrelse er vist i fig. 3 og fig. 4 henholdsvis
(A) Totalt overlevelseskurver av nLNs (
p
0,001).. (B) sykdomsfri overlevelse kurver av nLNs (
p
= 0,004)
(A) Totalt overlevelseskurver av tumorstørrelse (
p
. 0,001 ). (B) sykdomsfri overlevelse kurver av tumorstørrelse (
p
0,001)
multivariat analyse av prognostiske faktorer
Når alt prognostisk. faktorer ble identifisert som kategoriske variabler i multivariat analyse (tabell 4), nLNs, patologisk stadium og tumorstørrelse var uavhengig prognostisk for OS og DFS. Alder og adjuvant kjemoterapi hatt en betydelig innvirkning på DFS i stedet for OS, mens visceral pleural invasjonen viste en høy diskriminering makt bare for OS. Sammenlignet med referansegruppen (NX), pasienter med 1-7 og 7 negative LNS hadde signifikant bedre overlevelse etter justering for potensielle confounders (
p
0,001 for OS og
p
= 0,001 for DFS). Dessuten tumorstørrelse (
p
= 0,024), visceral pleura invasjon (
p
= 0,006) og patologisk stadium (
p
= 0,012) var også forbundet med OS. I mellomtiden, tumorstørrelse (
p
= 0,031), patologisk stadium (
p
= 0,030), alder (
p
= 0,011) og kjemoterapi (
p
= 0,029) var assosiert med DFS. Kjønn, røykestatus, tumor beliggenhet, histologi og omfanget av reseksjon var betydelige faktorer i univariat analyse, men ikke klarte å oppnå prediktiv verdi i multivariat analyse. I tillegg fant vi en statistisk signifikant interaksjon mellom nLNs og tumorstørrelse (
p
= 0,001), noe som indikerer at overlevelse hos pasienter med et høyere antall negative LNS kan være begrenset til tumorstørrelse.
overlevelse og antall nLNs
Pasienter i vår serie ble delt inn i tre grupper etter det totale antall LNS: 0, 1-7, og mer enn 7 (fig. 3) . Data fra studien antydet at pasienter med mer enn 7 LNS fjernet hadde bedre OS (HR: 0,206, 95% KI: 0,106 til 0,403, p = 0,000) og DFS (HR: 0,366, 95% KI: 0,201 til 0,668, p = 0,001). I tillegg til andre etablerte prognostiske faktorer, antall resected LNS var et uavhengig prognostisk faktor i både univariat og multivariat analyse.
Men det var ingen statistisk signifikant forskjell i overlevelse (både OS og DFS) ifølge modell av 7 negative LNS i pasienter med patologiske trinn i (fig. 5). Den cutoff punktet med høyest sensitivitet og spesifisitet for å estimere optimale negative LNS som en prognostisk faktor ble satt til 3 etter ROC kurven analyse (Fig. 6).
(A) en resected LN som cutoff (
p
= 0,001). (B) 3 resected LNS som cutoff (
p
= 0,007). (C) 5 resected LNS som cutoff (
p
0,05). (D) 7 resected LNS som cutoff (
p
0,05).
I denne modellen, arealet under kurven (AUC) var 0,537, 0,586 og 0,719, henholdsvis.
Novel Predictor av interesse
for å være klar på et øyeblikk, tumorstørrelse mindre enn eller lik 3,5 cm ble betegnet som «T
a «mens tumorstørrelse mer enn 3,5 cm ble betegnet som «T
b». Vi klassifiseres pasientene inn i 6 kategorier basert på en kombinasjon av nLNs og tumorstørrelse som følger: LN
0T
a, LN
0T
b, LN
1-7T
a LN
1-7T
b, LN
7-T
a og LN
7-T
b. På multivariat analyse, er avledet indikatoren var en uavhengig prognostisk faktor for OS (
p
0,001) samt DFS (
p
0,001). Fig. 7 viser overlevelseskurver for den nye indikatoren. Fordelingen av overlevelseskurver viser overlevelsesgevinst (både for OS og DFS) i riktig rekkefølge slik: LN
7-T
a, LN
1-7T
a, LN
7-T
b, LN
0T
a, LN
1-7T
b, og LN
0T
b. Blant dem, LN
7-T
en gruppe hadde mest statistisk signifikant OS (HR: 0,444, 95% KI: 0,251 til 0,785,
p
= 0,005) og DFS (HR: 0.550 , 95% KI: 0,358 til 0,844,
p
= 0,006) fordel
(A) Totalt overlevelseskurver av den nye prediktor (
p
0,001).. (B) sykdomsfri overlevelse kurver av nye prediktor (
p
0,001).
Diskusjoner
Her er vi rapportere om den prognostiske verdien av nLNs kombinert med tumorstørrelse i en serie av kirurgisk behandlet NSCLC. Denne informasjonen mot en bedre forutsigelse er verdig til å bidra til å identifisere pasienter som vil være kandidater for mer aggressiv behandling eller ikke [13], og stratifisere pasienter til kliniske studier.
NCCN retningslinjer anbefaler at «N1 og N2 node reseksjon og kartlegging (ATS kart) (minimum tre N2 stasjoner samplet eller komplett lymfe-node disseksjon) «bør utføres. Selv serverer konsekvent som en guide for terapi i klinisk praksis, patologisk nodal iscenesettelse av lungekreft er ofte svært dårlig. Når rest lunge reseksjon prøvene ble gjen dissekert etter ferdigstillelse av patologi rapport, lymfeknuter kasserte var 1,5 ganger mer enn undersøkes og 12% av patologiske node-negative pasienter hadde forkastet metastatiske lymfeknuter [14]. Disse sakene kan innføre mye usikkerhet til patologisk nodal iscenesettelse.
nLNs har blitt definert som en høy risikofaktor hos pasienter med lungekreft [10]. Men som gjeldende retningslinjer ikke har etablert en optimal kirurgisk strategi med hensyn til nLNs. Dens prognostisk verdi og minimum antall LNS som skal undersøkes er kontroversielle spørsmål. Flere studier antydet at 11 til 16 var det optimale antall fjernede LNS å vurdere trinn I lungekreft [5], [15]. Saji H et al. identifisert gjenfinning av 10 eller flere LNS kan det være nødvendig for vurdering av lymfeknutestatus om det var ingen signifikant forskjell i overlevelse for stadium I pasienter [16]. De konkluderte med at pasienter med 10 eller flere LNS hadde betydelig dårligere resultater enn de med mindre enn 10 LNS uten å ta hensyn lymfeknutestatus. En fersk rapport på ASCO årsmøte på den prognostiske betydningen av nLNs i pN0 NSCLC viste at undersøker 8 eller flere LNS bedret overlevelse [17]. Likevel variasjonen i resultatene kanskje på grunn av heterogene populasjoner gjennomført i studiene.
Våre resultater antydet at uten tanke på scenen, bør pasienter som gjennomgår kirurgi for NSCLC ha minst 7 LNS fjernet. Ved videre raffinement, modell av 7 negative LNS var ikke statistisk signifikant for overlevelsen hos pasienter med patologisk trinn I. Imidlertid overlevelseskurver indikerer at det fortsatt eksisterer et bedre prognostisk utvikling for pasienter med mer enn 7 LNS resekterte. ROC kurven analyse indikerte at minst 3 LNS undersøkt kan være optimal for stadium I NSCLC pasienter i vår serie. Som mindre LNS i pasienter med liten tumorstørrelse eller tidlig stadium har en tendens til å bli undersøkt, er den terapeutiske fordelen ganske beskjeden for denne gruppe av pasienter. Den alternativ forklaring er at det er mindre sannsynlig til båtplass mikrometa LNS. Videre vårt arbeid viste også at undersøke 7 negative LNS i stadium II var større betydning enn i stadium I, som antydet at overlevelse hos pasienter med et høyere antall negative LNS kan være begrenset til tumorstørrelse eller visceral pleural invasjon. Det kan være årsaken til et mulig at svulster med stor størrelse og involvert pleura gni bidra til kreftcelle peeling og videre føre til tumorresidiv og metastasering.
T scenen og nLNs har blitt identifisert til å stratifisere pasienter med patologisk N0 og Nx NSCLC [18]. Innenfor vårt datasett, er både nLNs og tumorstørrelse vist seg å være store uavhengige prognostiske faktorer for OS og DFS. Videre er nLNs nært forbundet med tumorstørrelse. Romanen prediktor (nLNs kombinert med tumorstørrelse) har en kraftig diskriminativ evne når det gjelder prognosen for lungekreft (Fig. 7). Videre, som fig. 7 viser, en klar tendens til forbedring av OS og DFS fra LN
0 til LN ble observert
7- i samme tumorstørrelse kategori. Fjerning av mer enn 7 LNS under operasjonen forbedret overlevelse hos lungekreftpasienter, spesielt de med tumorstørrelse på mindre enn 3,5 cm. I denne forbindelse har nLNs i lungekreft har vist seg å bære en prognostisk potensial, tilsvarende som i andre krefttyper som for eksempel kolon, bryst, spiserør og mage kreft [12], [13], [19], [20].
det mest mulig forklaring på sammenhengen mellom nLNs og overlevelse er scenen migrasjon. Pasienter kategorisert som node-negative kan ha hatt kreft formidles til regionale LNS. Følgelig, etter hvert som antall fjernede LNS øker under operasjonen, er sannsynligheten for å huse mikrometa LNS avtar og det samme gjør andelen av scenen migrasjon, som er kjent som Will Rogers fenomenet [21]. Andre immunhistokjemiske teknikker til konvensjonelle kan øke nLNs mikrometastaser funnet [7].
Det er også verdt å nevne at tidligere studier har belyse prognostisk rolle hvor mange positive LNS i lungekreft [9], [ ,,,0],16], [22]. For pasienter i instituttet vårt, har vi tidligere rapportert at mer enn 5 positive LNS fjernet og mer avanserte pN staging førte til verre OS og DFS (
p
0,0001) [9]. I Fukui et al. Studie, overlevelseskurver viste signifikant trinnvis forverring som antall positive LNS økt. Den 5-års overlevelse for pasienter med sju eller flere positive LNS var betydelig den verste i forhold til de med 4-6, 1-3 eller 0 positive LNS [22]. Ettersom antallet positive LNS har blitt grundig undersøkt, kan det gi ytterligere informasjon om PN kategorier av TNM klassifisering. Wei S et al. foreslått at staging av MLN ble mer nøyaktig enn den nåværende pN fasen som var basert på anatomiske plassering [23]. Men fordelene med antall positive LNS var ikke tilgjengelig for behandling i løpet av preoperativ evaluering. Ytterligere innsikt i rollen som antall positive LNS i klinisk anvendelse vil avhenge av utsiktene for utvikling av bildediagnostikk.
Ved tolkning av resultatene fra dagens analyse, er det også viktig å vurdere begrensninger av denne studere. Først er det en retrospektiv og single-institusjon analyse med en moderat utvalgsstørrelsen. For det andre må definisjonen av de optimale cutoff verdier av nLNs og tumorstørrelsen som skal videre utforsket. For det tredje er det betydelig praksis variasjon blant kirurger og patologer, som kan føre til kasserte noder i de operative prøven. Dessuten kan node vev deles i noen få fragmenter eller vanskelig å skille fra «en bloc «dissekerte vev. Det vil si, det er mulig at den sanne antall LNS undersøkt kan ha blitt misestimated.
I konklusjonen, vår studie viste at det totale antallet resected lymfeknuter og tumorstørrelse er av klinisk betydning. Det virker som nLNs kombinert med tumorstørrelse er en viktig selvstendig prediktor for overlevelse i N0 og NX pasienter med ikke-småcellet lungekreft. Vi tror at den relativt enkle, klinisk-baserte, roman prediktor kan ha en betydelig innvirkning på kirurgisk reseksjon. Imidlertid bør diskriminering makt, potensielle mekanismer og ytelse for klinisk praksis bli validert i flere store kohortstudier.
Takk
Vi står i gjeld til alle medlemmer av vår lab for nyttige kommentarer og diskusjoner.
