Abstract
Mål
Formålet med denne studien var å undersøke den prognostiske verdien av metastatisk lymfe node ratio (LNR) hos pasienter med radikal reseksjon for stadium III magekreft.
Metoder
totalt 365 pasienter med stadium III magekreft som gjennomgikk radikal reseksjon mellom 2002 og 2008 i Tianjin Medical Universitetet Cancer Institute og sykehus ble analysert. Skjæringspunktet overlevelsesanalyse ble vedtatt for å finne de aktuelle tidsavgrensninger for LNR. Kaplan-Meier overlevelseskurver og log-rank tester ble brukt for overlevelsesanalyse.
Resultater
Etter cut-point overlevelsesanalyse ble LNR staging system generert ved hjelp av 0,25 og 0,50 som cutoff verdier. Pearsons korrelasjon test avslørte at LNR var relatert med metastatisk lymfeknuter, men ikke i slekt med totale høstet lymfeknuter. Cox regresjonsanalyse viste at dybden av invasjonen og LNR var de uavhengige prediktorer for overlevelse (p 0,05). Det var en signifikant forskjell i overlevelse mellom hver PN etapper klassifisert av LNR staging, ble imidlertid ingen signifikant forskjell funnet i overlevelse mellom hver LNR etapper klassifisert av pN iscenesettelsen.
Konklusjoner
LNR er en uavhengig prognostisk faktor for overlevelse i fase III magekreft og er overordnet PN kategori i TNM staging. Det kan betraktes som en prognostisk variabel i fremtiden iscenesettelse system
Citation. Ke B, Song XN, Liu N, Zhang RP, Wang CL, Liang H (2014) prognostisk verdi av lymfeknute Ratio i Stage III magekreft pasienter som gjennomgår Radical reseksjon. PLoS ONE 9 (5): e96455. doi: 10,1371 /journal.pone.0096455
Redaktør: Chukwumere Nwogu, University at Buffalo, SUNY, USA
mottatt: 12. oktober 2013, Godkjent: 08.04.2014; Publisert: 8. mai 2014
Copyright: © 2014 Ke et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Basic Research Program of China (973 Program) (2010CB529301), Key Program for Anti-kreft forskning av Tianjin Science and Technology Commission (12ZCDZSY15400, 12ZCDSY16400). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. X-NS er ansatt av et kommersielt selskap Union Stemcell Gene Engineering Co., LTD. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. De andre forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Magekreft er en av de vanligste formene for kreft på verdensbasis, med omtrent en million nye tilfeller diagnostisert hvert år [1]. Flere nye tilfeller av magekreft er diagnostisert i Kina enn i noe annet land i verden. På grunn av mangelen på effektiv screening i Kina, er de fleste mage kreft identifisert på et avansert stadium [2], noe som gjenspeiles av dårlig samlet overlevelse. I dag har svulst-node-metastaser (TNM) system blir prinsippet metode for å vurdere prognosen av magekreftpasienter [3]. I 2010 UICC publiserte 7
th utgaven TNM-klassifikasjon av ondartede svulster i magekreft [4]. I denne utgaven, ble scenen III endret til å inneholde tre underavdelinger: IIIa, IIIb, IIIc. Den T4n + /TanyN3M0 klassifisering som ble definert som stadium IV i seks
th edition, ble klassifisert som stadium III i henhold til 7
th klassifiseringssystemet. Imidlertid, til tross for fullstendig kurativ reseksjon, er overlevelse av pasienter med stadium III magekreft ikke tilfredsstillende, selv med standard, postoperativ adjuvant kjemoterapi. Den 5-års overlevelse av pasienter er mindre enn 50% [5]. Derfor er det viktig å identifisere prognostiske faktorer for disse pasientene og for bedre å skreddersy behandling beslutninger.
lymfeknutemetastaser er en av de viktigste prognostiske faktorer for magekreft [6]. Den identifiserte antallet metastatiske lymfeknuter avhenger av antallet av lymfeknuter fjernet og undersøkt. Dersom antall dissekert og undersøkt lymfeknuter er liten, nedover migrering av pN trinn kan forekomme, og omvendt, hvis antall er stort, kan det forekomme upmigration av pN trinn, som også er referert til som trinn migrasjon i noen referanser [7 ], [8]. Fenomenet «scenen migrering» har blitt observert i 10% til 15% av tilfellene [9], [10]. Således foreslår den nåværende UICC TNM-klassifikasjon at minst 16 lymfeknuter bør undersøkes for en nøyaktig vurdering av pN trinn [11]. Nylig har begrepet lymfeknute forholdet (LNR), som er den andelen av metastatisk til undersøkte lymfeknuter, har vært foreslått som en prognostisk faktor i magekreftpasienter [12]. Denne faktoren synes å unngå de problemene med over iscenesettelse eller under-staging iboende i gjeldende TNM-systemet [13]. En rekke studier antydet at LNR ble ansett som en bedre prognostisk faktor for pasienter med magekreft enn antall metastatiske lymfeknuter fordi det vant problemet med PN iscenesettelse skjevhet [14]. Men det er uklart i pasienter med stadium III magekreft behandlet av radikal kirurgi den kliniske betydningen av LNR. Også, om LNR trinns system av lymfeknute klassifiseringen er en mer nøyaktig prognostisk verktøy enn 7
th edition UICC patologiske N (pN) -trinnet i stadium III magekreftpasienter er fortsatt ukjent.
Derfor Målet med denne studien var å vurdere den prognostiske effekten av LNR for stadium III magekreft, og for å undersøke om dagens pN staging system er egnet for stadium III magekreft og hvis LNR kan være en prediktor for overlevelse.
pasienter og metoder
pasienter og behandling
fra januar 2002 til desember 2008, totalt 365 pasienter med histologisk bekreftet primært adenokarsinom i ventrikkel ble diagnostisert med stadium III magekreft ifølge ny 7
th edition TNM klassifisering ved Tianjin Medical University Cancer Institute og sykehus ble opprinnelig screenet for innmelding i denne studien. Alle saker gjennomgikk en total eller subtotal gastrektomi med D2 lymphadenectomy, R0 reseksjon, og analyse av mer enn 15 lymfeknuter. D2 lymphadenectomy ble utført av erfarne kirurger å følge JRSGC retningslinjer [15]. Alle pasientene fikk postoperativ adjuvant kjemoterapi basert på Platinum agenter og Fluorouracil for 6 til 8 sykluser.
De kliniske og patologiske data til pasientene ble prospektivt samlet inn og lagret i en database. Databasen inkludert følgende informasjon: navn, kjønn, alder, tumor plassering, tumor størrelse, Borrmann klassifisering, differensiering Karakter (udifferensiert og differensiert), TNM staging, type kirurgi gikk, og oppfølging forhold. Alle pasientene ble fulgt opp hver 3. måned for de første 2 årene, hver 6. måned for følgende 3 år og en gang i året etterpå. Alle pasientene fikk minst 5 år oppfølging eller inntil døden. Ved anvendelsen av denne studien ble det siste oppfølging utført den 31. juli 2013.
Etikk uttalelse
Studiet ble godkjent av forskningsetiske komité for Tianjin Medical University Cancer Institute og Hospital, Kina. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før du deltar i studien.
Statistiske metoder
Pearsons korrelasjonskoeffisient ble brukt til å studere forholdet mellom positive lymfeknuter og hentet lymfeknuter, og LNR og hentes lymfeknuter, og LNR og positiv lymfeknute teller. Den total overlevelse (OS) ble beregnet fra tidspunktet for kirurgi til døden eller til datoen for siste gang pasienten var kjent for å være i live dersom pasienten ikke var kjent for å ha dødd. Den LNR ble kategorisert etter cutoffs retningslinjer klippepunktet overlevelsesanalyse [16]. Overlevelseskurvene og univariat analyse ble beregnet ifølge Kaplan-Meier-metoden, ble log-rank test anvendt for å vurdere statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene. Cox regresjonsanalyse ble benyttet i multivariat analyse av prognostiske faktorer. Statistisk signifikans ble definert som
P
0,05. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS for Windows versjon 17.0 programvare (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Clinicopathological parametere av pasienter
Alle pasienter med magekreft var i stadium III i form av UICC TNM klassifikasjon (7
th edition). De clinicopathological parametere av pasienter ble oppsummert i tabell 1. Det var 249 menn og 116 kvinner i alderen 26-85 år (60,1 ± 11,7). Svulsten diameter var 6,1 ± 2,8 cm. I alt 76 pasienter (20,8%) var i stadium IIIA, 114 pasienter (31,2%) i stadium IIIB og 175 pasienter (48,0%) i stadium IIIC. Median oppfølging etter operasjonen var 28,2 måneder (range, 1,5 til 96,7) for alle pasienter. Median antall lymfeknuter fjernet per pasient var 22,0 (range, 16-72). Median antall positive lymfeknuter var 7,0 (range, 1-67). Median LNR var 31,3% (range, 2,6% -100,0%).
Sammenheng mellom LNR og lymfeknute disseksjon
Pearsons korrelasjon test viste at antall metastatiske lymfeknuter ble korrelert med antall totale høstet lymfeknuter (
r
= 0,372,
P
0,001, figur 1), den LNR var signifikant relatert til antall metastatiske lymfeknuter (
r
= 0,817,
P
0,001, figur 2), men LNR var ikke relatert til det totale antallet høstet lymfeknuter (
r
= -0,087,
P
= 0,099, figur 3).
metastatisk lymfeknute nummeret~~POS=HEADCOMP er signifikant korrelert med antall lymfeknute høstet. (R = 0,372,
p
0,001)
LNR er nært korrelert med antall lymfeknutemetastaser. (R = 0,817,
p
0,001)
LNR er ikke relatert til det totale antall lymfeknute høstet. (R = 0,817,
p
0,001)
Undersøk klassifisering av LNR
påvisning best cutoff av LNR, beregnet vi den 5-årige overlevelse (5-YSR) med 95% konfidensintervall i forhold til metastatisk lymfeknute ratio på intervall på 5%. Figur 3 viser at den riktige cutoff av LNR for verifisering av statistisk signifikante forskjeller mellom overlevelses resulterende undergruppen var 25% og 50% (figur 4). Vi skilles befolkningen inn i tre undergrupper med bemerkelsesverdig ulike overlevelse. Cut-off verdier av LNR ble satt til LNR1 (0,01-0,25), LNR2 (0,26 til 0,50), og LNR3 ( 0,50). Det ble beregnet at 158 pasienter (43,3%) ble restaged i LNR1, ble 95 pasienter (26,0%) restaged i LNR2 og 112 pasienter (30,7%) ble restaged i LNR3 henhold til metastatisk lymfeknuter forholdet klassifisering.
(Feil linjen~~POS=HEADCOMP viser 95% konfidensintervall)
Prognose analyse i henhold til ulike N staging
Vi har også undersøkt effekten av antall lymfeknuter hentet på OS-priser i henhold til annen N staging systemer. Det var 239 og 126 pasienter som hadde 16-25 og mer enn 25 lymfeknuter høstet, henholdsvis. Deres median overlevelsestid var 26,8 og 29,9 måneder, henholdsvis (p = 0,199). Resultatene er vist i figur 5. Som vist i tabell 2, stratifisert vi pasienter i to grupper i henhold til antallet av lymfeknuter undersøkt (mindre eller større enn 25). Forskjeller mellom overlevelse av disse to pasientgruppene var ikke statistisk signifikant i både pN og LNR iscenesettelse system.
(p = 0,199)
Univariat og multivariat overlevelsesanalyse
median overlevelse for alle 365 pasienter var 27,5 måneder og 5-YSR OS var 29,7%. Den 5-YSR av PN1, pN2 og pN3 pasientene var 43,2%, 35,6% og 22,3%, respektivt (figur 6); Den 5-YSR av LNR1, LNR2 og LNR3 pasientene var 43,9%, 25,8% og 10,2%, respektivt (figur 7). De clinicopathological variablene som ble testet i univariate analysen er vist i tabell 3. Vi fant at alder, størrelsen på svulsten, T iscenesettelse, pN iscenesettelse, og LNR staging (alle p 0,05) hadde statistisk signifikant sammenheng med OS for stadium III mage kreftpasienter etter kurativ kirurgi, mens sex, histologisk type Borrmann klassifisering og type gastrektomi var ikke innflytelsesrik til OS (p 0,05). Alle disse mulige viktige faktorer som er identifisert i univariat analyse ble inkludert i en multivariat Cox proporsjonal fare modell for analyse, (tabell 4). Dybde på tumorinvasjon og LNR ble identifisert som vesentlig uavhengige prognostiske faktorer for OS av alle pasienter
(p 0,001).
(p 0,001)
korrelasjonsanalyse mellom pN klassifisering og LNR klassifisering
i vår studie undersøkte vi 5-års overlevelse på grunnlag av pN klassifisering i henhold til den LNR staging system. Som vist i tabell 5 for pasienter i hver LNR klassifisering, prognose var meget homologe mellom de i ulike Pn klassifiseringer. Men for pasienter i hver PN klassifikasjoner, store forskjeller i overlevelse kan alltid bli observert blant pasienter i ulike LNR klassifikasjoner. Dette finner indikerte at LNR klassifiseringen er mer hensiktsmessig enn pN klassifisering for kategorisering av metastatiske lymfeknuter for evaluering av operativsystemet Stage III mage kreftpasienter etter kurativ kirurgi.
Diskusjoner
Blant prognostiske faktorer forutsi bedret overlevelse, er lymfeknutemetastase vel kjent for å være en av de viktigste prognostiske faktorer i magekreft. Nøyaktig pN oppsetningen er av stor betydning for å bestemme prognose og behandling av gastrisk kreftpasienter. TNM staging systemet har blitt akseptert verden over som den viktigste referansen for behandlingsplanlegging i klinisk onkologi og prognose prediksjon for magekreft [3]. I UICC /AJCC system, er lymfeknutestatus klassifisert i henhold til antallet av metastatiske lymfeknuter som pN0, ingen lymfeknutemetastase; PN1, 1-2 metastatiske lymfeknuter; pn2, 3-6 metastatiske lymfeknuter; pN3a, 7-15 metastatiske lymfeknuter; pN3b, 15 metastatiske lymfeknuter [4]. For å unngå scenen migrasjon, UICC /AJCC klassifisering anbefales at 15 eller flere lymfeknuter bør vurderes for nøyaktig iscenesettelse av magekreft [11]. Men siste bevis indikerer også at det totale antallet lymfeknuter høstet er en uavhengig prognostisk faktor for magekreft utfallet [17], [18]. For å løse disse begrensninger har flere studier antydet at LNR, som er definert som forholdet av antall metastatiske lymfeknuter til det totale antallet noder høstet, kan være en mer pålitelig og nøyaktig prognostisk indikator enn antallet metastatiske lymfeknuter alene [11] – [14]. I denne studien, klassifisert vi pasienter i henhold til LNR kvartiler og bestemte cutoff nivåer som differensiert mellom onkologiske resultater. Videre undersøkte vi den prognostiske verdi av LNR staging system i stadium III magekreftpasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon. For å minimere scenen migrasjon av pN, bør alle pasienter som deltok i denne studien gjennomgå histopatologisk undersøkelse av mer enn 15 lymfeknuter (gjennomsnitt 22,0, range, 16-72).
Ifølge Pearsons korrelasjon test av alle pasientene , LNR økt betraktelig med antallet av metastatiske lymfeknuter, mens ingen korrelasjon eksisterer mellom LNR og det totale antall av høstet lymfeknuter. Denne studien er i samsvar med data fra Huang et al [19] .Dette funn indikerte at flere antall metastatisk lymfeknute er, jo høyere LNR være, noe som indikerer at mage kreftpasienter med høyere LNR har en større risiko for død etter operasjonen og en kortere overlevelsestid, og LNR hadde en oncologic innvirkning som antallet metastatiske lymfeknuter. Videre viste resultatene at LNR kan brukes som en potent prediktor for overlevelse for trinn III magekreftpasienter uavhengig antal lymfeknuter høstet.
Imidlertid er den beste cut-off av LNR staging ble fortsatt i debatt. Flere nivåer av cut-off-verdi har blitt rapportert i tidligere studier [9] – [14], [19] – [20], som kan reflektere forskjeller i pasientnummer, andelen av tidlig å avansert stadium, graden av lymfeknute disseksjon, eller forskjeller i histopatologiske metoder for lymfeknute eksamen. Alle disse studier bekrefter den LNR som en betydelig prognostisk faktor. I denne studien, for å finne ut den optimale cut-off-verdi på LNR, vi innledningsvis kategorisert pasientene etter hvert intervall av 0,05 LNR, ble LNR bestemt av den beste tilnærmingen cutoff i form av en lang-rank test. De beste cutoff poeng var 0,25 og 0,50, tilsvarende Inoue studie [20]. Og pasientene i vår studie er delt inn i tre grupper av 0 LNR≤0.25, 0,25 LNR≤0.50 og LNR 0,50, forskjellen på OS mellom disse tre gruppene var mer betydelig. Men LNR var høyere hos pasienter med stadium III magekreft enn i de med stadium I eller II sykdom. Hvorvidt dette LNR klassifiseringen er passende for alle scene mage kreftpasienter fortsatt trenger å bli evaluert videre i en stor prospektiv randomisert klinisk studie. Dermed er arbeidet med å finne den optimale cutoff nødvendig å popularisere global bruk av LNR system.
I univariat analyse, alder, størrelsen på svulsten, dybden av tumorinvasjon, pN iscenesettelse, og LNR iscenesettelse ble funnet å ha en statistisk signifikant sammenheng med OS i trinn III magekreftpasienter. Men i en multivariat Cox Hazard-modell, bare dybden av tumorinvasjon (
p
= 0,001) og (LNR
p
= 0.000) var de viktigste uavhengige prognostiske faktorer for OS evalutaion men ikke antall metastatiske lymfeknuter (PN) (
p
= 0.730). I denne studien ble den LNR viste seg å være en av de mest betydelige prognostiske indikatorer i stadium III magekreftpasienter. Våre funn er i samsvar med mange studier at LNR gitt en bedre klassifisering av pasienters prognostiske risikoprofil enn PN klassifiseringssystemet.
Som beskrevet i tidligere rapporter, er mer enn 15 lymfeknuter som kreves for vedtakelsen av gjeldende UICC /TNM pN staging system [11]. Imidlertid Kong et al [9] utførte en retrospektiv overlevelsesanalyse av 8,949 magekreft pasienter som gjennomgikk kurativ kirurgi, indikerte resultatene at fordi andelen av avanserte Pn stadium tilfeller øker vesentlig som antallet lymfeknuter øker, det minimumsantall 15 lymfeknuter som kreves for «nøyaktig staging» ble tidligere antydet kan ikke være nok for nøyaktig iscenesettelse. Vi fant at prognosen for pasienter med 16-25 høstet lymfeknuter var ikke signifikant forskjellig fra de med mer enn 25 lymfeknuter høstet. Vi tror at pN og LNR iscenesettelse system ville være nøyaktig når mer enn 15 lymfeknuter undersøkt. Vår grunnleggelsen ligner på AJCC anbefaling om at minst 15 lymfeknuter bør høstes for tilstrekkelig iscenesettelse. Vår undersøkelse resultat indikerte at antallet metastatiske lymfeknuter identifiserte kan påvirkes av det totale antall lymfeknuter undersøkt, og dermed øker sannsynligheten for trinnet migrasjon. Imidlertid er antallet av lymfeknuter identifiserte avhenger av kirurgiske og patologiske fremgangsmåter, og det kan var flere lymfeknuter metastase i stadium III magecancerpasienter enn stadium I eller II. Dermed pasientene gjennomgikk standard kirurgi og patologene gjøre forsøk på å finne alle mulige lymfeknuter er nødvendig for nøyaktig pN iscenesettelse. Disse resultatene antyder begrensningene i eksisterende UICC /TNM pN staging system, som avhenger bare antall metastatiske lymfeknuter, og foreslå behovet for en prognostisk klassifiseringssystem basert på LNR, gjenspeiler antall innsamlede lymfeknuter.
mange studier har vist at den kliniske betydningen av LNR ikke var relatert til antall høstet lymfeknuter i magekreft [11], [21], men det var fortsatt andre som viste strid resultater [22], [23 ]. Ifølge en studie av Xu et al. [21], er det LNR en uavhengig prognostisk faktor D2 etter reseksjon, uavhengig av antall lymfeknuter undersøkt, og i studie av Chen et al. [11], for de pasientene som med et lite antall høstet lymfeknuter, den LNR var i stand til å forutsi overlevelse bedre enn TNM pN staging system. I denne studien ble alle pasienter med et antall innsamlede lymfeknuter på mer enn 15, og Pearson korrelasjoner test viste at LNR ikke var relatert til det totale antallet høstede lymfeknuter, og dette funn var lik med Xu studie [21]. Videre i denne studien, vi sammenlignet overlevelse for pasienter som klassifiseres etter LNR kategori eller pN kategori, fant vi at en signifikant forskjell ble observert i overlevelse mellom lymfe-node etapper klassifisert av LNR kategorien, men ingen signifikant forskjell var funnet i overlevelse mellom hver LNR etapper klassifisert av PN etapper. Dette innebærer at pasienter med identisk LNR, selv med et annet antall påviste metastatiske noder, vil ha et lignende resultat. Omvendt, blant pasienter med samme antall metastatiske noder, de med en høyere LNR vil ha en ugunstig resultat. Dette indikerte at UICC /TNM pN klassifisering kan demonstrere scenen migrasjon og heterogen lagdeling for sykdomsspesifikk overlevelse, og LNR klassifisering hadde bedre prognostisk homogenitet enn pN klassifisering. Ueno et al [24] anbefales at homogeniteten innenfor undergruppene (små forskjeller i overlevelse blant pasienter med samme scene) var en betydelig funksjon i en bedre iscenesettelse system. Derfor tror vi det LNR klassifiseringen er overlegen PN klassifikasjoner og det kan bidra til nøyaktighet i prognostisk vurdering.
Selv om dataene ble samlet inn prospektivt, har denne studien begrensninger knyttet til retrospektiv natur sin design. Dette kan ha innført et utvalg bias. En annen begrensning var at pasientene som ikke fikk kjemoterapi ble ekskludert fra denne studien. Selv med disse begrensningene, men tror vi vår sampling design for å være tilstrekkelig for å vurdere nytten av forholdet-baserte LNR oppsetningen.
I konklusjonen, viste vår resultat at LNR er bedre enn N-stadium i å forutsi stadium III mage kreftpasienter «utfall, og klassifisering i henhold til LNR kan unngå scenen migrasjon fenomen knyttet til UICC /TNM staging system, spesielt når en radikal reseksjon er utført og tilstrekkelig lymfeknuter ble hentet. Vi foreslår at en ny algoritme som innbefatter LNR kan tilsettes til den syvende UICC /TNM staging system. Videre er en LNR verdi på 25%, kunne 50% være en ideell cutoff-punkt. Men den lille størrelsen på utvalget begrenset avslutningen av vår studie, for å klargjøre den reelle prognostisk verdi av LNR og for å identifisere beste grenseverdi på LNR, ytterligere flersenterstudier med en stor befolkning er påkrevd.
