Abstract
Bakgrunn
Nettverk analysen er utført på store medisinske data, fange den globale topologien av narkotika, mål, og sykdom relasjoner. En mindre skala nettverk er mottagelig for en mer detaljert og fokusert analyse av de enkelte medlemmer og deres interaksjoner i et nettverk, som kan utfylle de globale topologiske beskrivelser av et nettverk system. Analyse av disse mindre nettverk kan avhjelpe spørsmål, det vil si, det som styrer sammenkoblingen av de ulike kreftformer og narkotika, er det drevet av molekylære funn eller andre faktorer, som for eksempel dødsstatistikken.
Metodikk /hovedfunnene
Vi definerte globale og lokale dødelighet verdier som representerer dødelighet i forhold til andre kreftformer vs. innen kreft. Vi ga to kreft nettverk, en av krefttyper som deler Food and Drug Administration (FDA) godkjente legemidler (FDA kreft nettverk), og en annen av krefttyper som deler kliniske utprøvinger av FDA godkjente legemidler (klinisk studie kreft nettverk). Brystkreft er den eneste krefttypen med betydelige vektede gradsverdier i begge kreft nettverkene. Lungekreft er betydelig koblet i FDA kreft nettverket, mens eggstokkreft og lymfom er betydelig forbundet i den kliniske utprøving nettverket kreft. Korrelasjon og lineær regresjonsanalyse viste at globale dødeligheten påvirker narkotika godkjenning og prøvenummer, mens lokale dødelighet påvirker mengden av legemiddel deling i prøvelser og godkjenninger. Men denne effekten ikke gjelder for bukspyttkjertelen, leveren, og esophagus kreft som deling av medikamenter for disse kreftformene er svært lav. Vi samlet også mutasjon mål informasjonen til å generere kreft typen forbindelser som ble sammenlignet med kreft typen assosiasjoner avledet fra medikamentmålet informasjonen. Analysen viste en svak overlapping mellom mutasjon og narkotika målet baserte nettverk.
Konklusjon /Betydning
De kliniske og FDA kreft nettverk er forskjellig tilkoblet, med bare brystkreft betydelig koblet i begge nett. Nettverkene av kreft-legemiddel foreninger er moderat påvirket av dødsstatistikken. En sterk overlapping eksisterer ikke mellom kreft-stoff foreninger og molekylær informasjon. Samlet sett gir denne analysen et system nivå over kreftlegemidler og antyder at dødsstatistikken (dvs. globale vs. lokal dødelighet) har en differensial innvirkning på antall godkjenninger, forsøk og narkotika deling
Citation. Dalkic E Wang X, Wright N, Chan C (2010) Kreft-Drug Associations: et komplekst system. PLoS ONE 5 (4): e10031. doi: 10,1371 /journal.pone.0010031
Redaktør: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland
mottatt: 21 juli 2009; Godkjent: 14 mars 2010; Publisert: 02.04.2010
Copyright: © 2010 Dalkic et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble støttet delvis av National Institutes of Health (R01GM079688-01, R21CA126136-01, R21RR024439, P42 ES004911), Michigan universiteter Kommersialisering Initiative (Muci) og Michigan State University Foundation og Center for Systems Biology. E. D. støttes delvis av Michigan State University Kvantitativ biologi og modellering Initiative Fellowship. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
Kreft er en kompleks sykdom, med mange undergrupper, som påvirker ulike vev i ulike måter, og dermed gi opphav til en overflod av kjemoterapi. Til sammen kreft er den nest største dødsårsaken i USA [1]. De vanligste funksjonene i kreft inkluderer ukontrollert cellevekst, reduksjon i apoptose, og tap av cellesyklusregulering, mens andre funksjoner er mer vev bestemt og dermed skille dem og deres chemotherapies.
I et globalt nettverk nivå analyse av ulike sykdommer, hvor knutepunktene er representert sykdommer og kantene som representeres forbindelsene mellom sykdommer som deler felles genetisk bakgrunn, de fleste sykdommer var mindre koblet, mens et begrenset antall sykdommer, for det meste kreft, ble svært tilkoblet nav [2]. Tilsvarende er en nettverksanalyse av narkotika, hvor hjørnene representert narkotika og kantene representert sammenhenger mellom legemidler som deler felles protein mål, viste at narkotika av lignende typer gruppert sammen, og de fleste proteinene ble angrepet av noen medikamenter, mens bare noen få proteiner ble angrepet av mange legemidler [3], [4]. Kreft har færre legemidler som brukes til å behandle dem som sammenlignet med andre sykdommer, og målene for de kreftlegemidler er på en kortere avstand fra de gener som er mutert i kreft [3]. Kvantitativ analyse av drug targets viste at proteiner med minst 3 protein-protein interaksjoner er mer sannsynlig å bli målrettet av medikamenter [5]. En nylig studie nettverk karakterisert verdenskartet av mange sykdommer, inkludert kreft, og deres forbindelser med medikamenter, hvor knutepunktene er representert sykdommer og kantene representerte forbindelser mellom sykdommer som deler felles medikamenter [6]. Denne studien var også opptatt av den globale beskrivelse av nettverket, og fant at bare noen få sykdommer som er sterkt forbundet med narkotika, mens de fleste sykdommer er mindre koblet; og de fleste sykdommer, selv de som ikke er relatert til hverandre, er forbundet med et par linker [6]. Disse studiene utgjør den globale topologiske analyse aspekt av de nye områdene nett medisin [7] og nettverk farmakologi [8]. Men disse studiene ikke fokusere på spesielle relasjoner mellom sykdommer og medisiner, for å ta opp spørsmål, for eksempel, hvordan kan disse relasjonene oppstår, eller hvilke faktorer som kan påvirke disse sammenhengene.
innen medisinske fag omfatter både grunnleggende molekylær og klinisk forskning, innebærer sistnevnte kliniske studier. Kliniske studier gjelder biomedisinske protokoller til mennesker som tar sikte på å gripe inn eller observere en sykdom, for eksempel å teste legemidler på kreft (https://clinicaltrials.gov). Kliniske studier gir foreløpige bevis for effekt, risiko og optimal bruk av narkotika. Fase 1 og 2 kliniske studier er utført på små grupper av enkeltpersoner til å vurdere deres sikkerhet og effektivitet. Fase 3 kliniske studier er utført på en stor gruppe av individer, for å evaluere deres effektivitet, bivirkninger og hvordan de kan sammenlignes med godkjente legemidler. Fase 4 kliniske studier er utført etter at stoffet er godkjent for bruk, for å få ytterligere informasjon. The United States Food and Drug Administration (FDA) regulerer godkjenning og merking av legemidler med hensyn til deres sikkerhet, effekt og sikkerhet for mennesker (https://www.fda.gov). I tillegg til den kliniske legemiddel prøving og FDA-godkjenning data, dødsstatistikk, for eksempel de estimerte tilfeller og estimerte dødsfall i løpet av årene er tilgjengelige for de ulike krefttyper [9]. Kreft er en stor klasse av sykdom med forskjellige typer, hver med sine egne spesielle godkjenninger, prøvelser dødsstatistikk og molekylær informasjon, dvs. mutasjon mål. Disse forskjellige data gir muligheter for å utføre en integrerende, systemer nivå analyse av kreft for å avdekke mulige sammenhenger mellom ulike typer kreft og legemidler som brukes til å behandle dem og mulige trender eller faktorer som påvirker disse sammenhengene.
Globalt nettverks analyser er tidligere brukt for å beskrive den generelle topologien av sykdom og narkotika relasjoner, jeg. e, svært få sykdommer og legemidler som er svært tilkoblet, mens de fleste medlemmer av disse nettverkene er mindre koblet [2], [3], [4], [6] maller nettverkssystemer, for eksempel i denne studien, er amendable til en mer fokusert analyse av individuelle medlemmer av nettverket, mens større nettverk er ikke, og dermed er mer amendable statistiske topologiske analyser, for eksempel grad fordelingsanalyse [10]. Vi foreslår at et legemiddel godkjent eller brukt i kliniske forsøk for behandling av flere kreftformer kan hint til en sammenheng mellom disse kreftformer. Tilsvarende er en mutasjon som er involvert i eller et medikament mål brukes i behandling av forskjellige kreftformer kan tyde på en sammenheng mellom disse kreftformer. Systemnivå analyse av disse forholdene kan avsløre potensielle faktorer involvert i utviklingen av disse komplekse sammenhenger som ikke kommer klart fram av selve dataene. I motsetning til den foregående medisinsk nettverket analyser, analyser av mindre nettverk av kreft-medikament og kreft-target forbindelser tillater en mer detaljert evaluering av de spesifikke forholdene mellom de enkelte kreftformer. Gjennom korrelasjon og lineær regresjonsanalyser av antall godkjenninger og prøvelser, og vektet grad verdier, med kreft dødelighet verdier, vi vurderte om dødsstatistikken påvirker dannelsen av assosiasjoner mellom kreft og narkotika. Våre analyser tyder på at global dødelighet har en innvirkning på antall FDA godkjente og i kliniske studier kreft narkotika. Komparativ analyse av kreft nettverk basert på FDA godkjente legemidler og kliniske studier narkotika viste at enkelte krefttyper er betydelig og svært tilkoblet i den kliniske nettverket rettssaken kreft, men ikke i FDA kreft nettverk, og vice versa. Korrelasjon og lineær regresjon analyser tyder på at lokale og globale dødeligheten ulikt påvirke deling av FDA godkjente kreftlegemidler og deling av kliniske studier narkotika. Videre kan en sammenligning av mutasjonen målbasert med FDA narkotika target-baserte kreft nettverk tyder på at den molekylære informasjon om en kreft ikke sterkt påvirke kreft narkotika godkjenninger.
Diskusjon
Resultater og
FDA kreft narkotika godkjenninger og kliniske kreft utprøving av legemidler
Vi har samlet de legemidler godkjent gjennom 2009 av FDA for 23 krefttyper og kliniske studier gjennomført av 2009 for de samme stoffene (Dataset S1-S3). Vi har sammenlignet disse 81 stoffene for de 23 krefttyper, og sjekket hvilke legemidler hadde i) fullførte fase 1 og 2 forsøk, men ble ikke oppført under fase 3 kliniske forsøk, og dermed ble ikke godkjent av FDA, ii) fullførte fase 3 klinisk utprøving, men var ikke FDA godkjent, iii) var FDA godkjent og i fase 3 klinisk studie (tabell 1), og iv) ble godkjent av FDA, og var ikke i kliniske studier. Det finnes flere stoffer som fase 3 klinisk studie ble gjennomført, men ble ikke godkjent av FDA (punkt ii). For eksempel ble cisplatin godkjent for bare testikkelkreft og blære kreft, og har gjennomgått og fullført fase 3 kliniske forsøk for mange typer kreft, men har ennå ikke oppført som godkjent av FDA for disse kreftformer (tabell 1). Den kliniske studien data er ufullstendig (se Materialer og metoder for detaljer). For eksempel er det noen stoffer som ble FDA godkjent, men som ikke er nevnt under noen tidligere kliniske studier, gjennomført eller på annen måte, noe som tyder på at analysen av kliniske studier ikke vil være omfattende. Leukemi, brystkreft, lungekreft, og lymfom har høyest antallet narkotika godkjenninger og det høyeste antall kliniske studier (tabell 2, figur S1). Prosentandelen av kliniske studier eller FDA godkjenninger for de ulike krefttyper ble beregnet som antall kliniske utprøving av legemidler eller FDA narkotika godkjenninger for en bestemt krefttype, delt på totalt antall kliniske utprøving av legemidler eller FDA narkotika godkjenninger for de 23 kreft analysert i denne studien. De kliniske trial og FDA godkjenning prosenter er lik for mange av kreft i denne studien (figur 1). Det er noen bemerkelsesverdige unntak, nemlig brystkreft og myelom, som har mye høyere prosentandeler av FDA godkjenninger enn av kliniske studier.
FDA kreft narkotika godkjenning og kliniske narkotika prøve prosenter for 23 kreftformer.
Globale og lokale dødelighet verdier for krefttyper
død og overlevelsesforholdene er hovedsakelig brukt for å beskrive verdiene av global og lokal betydning av kreftdødsfall [9]. Det er forvirrende å bruke disse verdiene siden man bruker død og den andre bruker overlevelsestall for å beskrive globale og lokale dødsstatistikk for en bestemt kreft. Derfor har vi definert to forskjellige dødsbasert statistikk, en global og en lokal dødelighet endringer ved hjelp av estimerte død og nye saksnummer for hver kreft (tabell 2 og S1). Prosentandelen av global dødelighet beregnes som forholdet mellom estimert antall dødsfall for en kreft til estimert antall dødsfall for alle kreftformer. Prosentandelen av lokal dødelighet beregnes som forholdet mellom beregnet antall dødsfall til estimert antall tilfeller for en bestemt kreft. Den globale letalitet gir et perspektiv av et spesielt kreft i forhold til andre kreftformer, mens, er den lokale letalitet spesifikke for hver krefttype. En kreft med en høy lokal dødelighet tyder på at den har et høyt antall dødsfall innen egen forekomst, mens den globale dødelighet kan eller ikke kan være høy. For eksempel er kreft i bukspyttkjertelen et lokalt dødelig, men ikke globalt dødelig kreft; det har en lokal letalitet verdi på 0,91, men en global letalitet verdi på 0,06 (tabell 2). Dette er fordi de fleste av bukspyttkjertelen kreftpasienter har lav overlevelse, men relativt det er færre tilfeller av kreft i bukspyttkjertelen.
Effekt av dødelighet på FDA godkjenninger og kliniske studier
Vi hypotese at det er faktorer, slik som letalitet verdiene av en kreft, som kan påvirke antallet kliniske forsøk og, i sin tur, FDA-godkjenning. For å kvantitativt vurdere om dødelighet verdier er knyttet til antall FDA narkotika godkjenninger og kliniske legemiddelforsøk, ble Spearman korrelasjonskoeffisienter beregnes mellom de globale /lokale letalitet tiltak og prøve /godkjenningsnumre. Korrelasjonsanalysen tyder på at den globale dødelighet er korrelert, mens lokal letalitet ikke er korrelert, både klinisk utprøving og FDA-godkjenning tall (tabell 3). For ytterligere å evaluere effekten av dødelighet verdier på FDA narkotika godkjenninger og kliniske utprøving av legemidler, utførte vi en lineær regresjonsanalyse. Lineær tilpasning av kliniske studier tall med global dødelighet antyder en svak, men riktignok signifikant sammenheng (r
2 = 0,25, p = 0,03, Figur S2). Dette tyder på høyere klinisk legemiddel trial tall kan forklares delvis av høyere globale dødelighet priser. Deretter vurderte vi om sammenhengene funnet av korrelasjons og lineære regresjonsanalyser er rammet av lungekreft, den mest globalt dødelig kreft, og bukspyttkjertel, spiserør og lever kreft, de lokalt dødelige kreftformer (se tabell 2 og Materialer og Metoder seksjon ). Vi re-beregnet korrelasjonen ved å fjerne globalt eller lokalt dødelige kreftformer. Ingen vesentlig endring i korrelasjon resulterte ved å fjerne lungekreft. Imidlertid er en lineær tilpasning av FDA-godkjenning tall med global letalitet antyder en svak forhold som er av betydning, når lungekreft er utelukket (R «> 2 = 0,20, p = 0,05, figur S2). Betydningen av korrelasjonen, og den lineære tilpasning mellom lokal letalitet med FDA-godkjenning og i kliniske studier tall økes ved å fjerne de mest dødelige lokalt kreftformer, bukspyttkjertel, lever og esophagus kreft (figur S2, tabell 3). Lokal dødelighet har en signifikant sammenheng med kliniske studier narkotika tall for andre enn de lokalt dødelige seg kreft. Dette antyder antallet FDA godkjenning og kliniske forsøk er mye lavere for bukspyttkjertelen, leveren og esophagus kreft i forhold til andre kreftformer til tross for deres meget høye lokale letalitet (Text S1). Selv om de lineære passe p-verdier på lokal dødelighet med FDA-godkjenning tall og kliniske studier tall redusert, når bukspyttkjertelen, leveren og spiserør kreft er utelukket, de er ikke veldig viktig (figur S2). Vi har også analysert om FDA-godkjenning tall fra tidligere år korrelert med dødelighet verdier. Korrelasjonen av global dødelighet med FDA-godkjenning tallene har stort sett vært til stede i tidligere år (tabell S2). Korrelasjons og lineær regresjon analyser tyder på at global dødelighet har en innvirkning på narkotika trial og godkjenningsnummer, for kreft i denne studien.
Veide kreft nettverk
De globale relasjoner mellom medikamenter og sykdommer har blitt analysert topologisk i store nettverk av narkotika og sykdommer [2], [3], [4], [6]. Komplekse forholdet mellom de typer av kreft og medikamenter utgjør en mindre nettverksstruktur. I motsetning til de større nettverk, et nettverk mindre system, som i denne studien, er amendable til en mer fokusert analyse av individuelle medlemmer av nettverket i stedet for statistiske topologi-baserte parametere [10]. Vi brukte denne mer fokusert analyse, hvor enkelte medlemmer og interaksjoner i nettverkene ble studert i stedet for deres globale struktur, for å belyse stoffet terapi basert relasjoner mellom ulike kreftformer og hvilke faktorer som kan påvirke disse sammenhengene.
Samlingen av kreft-legemiddel parene utgjør en todelt nettverk, som vi forvandlet til et unipartite vektet nettverk bestående av bare kreft. For å konstruere et vektet nettverk av kreft, ble en kant mellom to kreft tilordnet, hvis det er minst ett legemiddel som ble godkjent av FDA for behandling av begge typer kreft (figur 2, Datasett S1, Tabell S3). Vekten av en kant ble definert av Jaccard-indeksen, som er den fraksjon av medikamenter som ble godkjent til begge kreftformer enn alle stoffene som ble vedtatt for hver av de to kreftformer, hver for seg (se Materialer og Metoder). Vektede grad verdier ble ikke signifikant korrelert med antallet FDA-godkjenning (Pearson korrelasjonskoeffisient på 0,34, p = 0,11), noe som antyder at antallet av medikamenter som er godkjent for en kreft ikke implisere antallet medikamenter som deles med andre kreftformer. Vi, ytterligere, vurdert betydningen av de veide gradsverdier ved en permutasjon test, samtidig som antallet av medikamenter basert på krefttype konstant, og fant graden av medikamentet deling er ikke av betydning for de fleste kreftformer (tabell 2), med unntak lunge- og brystkreft Disse to kreftformer har betydelige veide grad verdier i FDA kreft nettverket. Lungekreft aksjer FDA narkotika med mange andre kreftformer (figur 2, Tabell S3). Leukemi, kreft type med høyest antall FDA godkjenninger, ikke har en betydelig vektet grad verdien i FDA kreft nettverk (tabell 2). Dette er fordi leukemi ikke deler mange av sine FDA godkjente legemidler med andre kreftformer. Faktisk, som omtales senere, har leukemi mange spesifikke legemidler (se avsnittet «Narkotika er spesifikke for bestemte krefttyper»). Vi har også analysert FDA kreft nettverk over tid, ved å inkludere kreft narkotika godkjenninger for de ulike år (figur S3-S4, Tekst S1). Basert på gjennomsnittsvekten verdier av nettverkene, er det ingen stor endring i løpet av årene. Veide grad verdier for de fleste kreftformer også er ikke signifikante i tidligere års nettverk. Men brystkreft vektet grad verdien har vært betydelig siden 2000, og kreften grad verdien lunge er blitt betydelig nylig (tabell S4). Vektet graders verdier av lungekreft og brystkreft er økende og betydelig høyere enn de andre kreftformer siden 2006 (figur 3). I de senere årene, godkjent FDA narkotika for disse kreftformene (1
st og 3
rd mest globalt dødelig) har en høy overlapping med andre kreftformer.
Hjørner representerer kreft mens kantene representerer stoffet godkjenning -basert samspillet mellom dem. Nettverket omfatter kun de kreftformer som har minst en interaksjon med andre kreftformer.
Veide graders verdier av brystkreft, lungekreft, og de resterende kreft i FDA kreft nettverk fra 2000 til 2008. Gjennomsnittlig og standardavviket til de belastede gradsverdier er vist. Wilcoxon-testen ble utført for større verdier av lunge- og brystkreft enn de andre kreftformer. Nettverkene med p-verdier lavere enn 0,05 er angitt med stjerne (*).
En vektet klinisk studie-basert kreft nettverket ble også konstruert (heretter betegnet som klinisk utprøving kreft nettverk), der to kreft ble koblet til hvis det er minst en FDA godkjente stoffet (godkjent for minst kreft) i data fra kliniske studier for både kreft (datasett S3, Tabell S3). Den kliniske studie nettverk kreft er nesten et fullstendig nettverk, på grunn av det store antall medikamenter som ble benyttet i kliniske forsøk for de forskjellige kreftformer, for derved å koble mange av kreft, om enn ikke alle, av hverandre (figur S5). Betydningen av de vektede gradsverdiene ble evaluert av en permutasjon test, med antallet narkotika forsøk holdt konstant. Brystkreft, eggstokkreft, og lymfom har betydelige vektet grad verdiene i den kliniske studien kreft nettverk (tabell 2). Også de veide graders verdier av lungekreft og hode- og halskreft er nær ved å være signifikant. Dette indikerer at disse kreftformer aksjer kliniske studier narkotika, betydelig, med andre kreftformer. I tillegg har vi beregnet forskjellen i kantvekter mellom FDA og kliniske utprøving kreft nettverk for hver kreft par, og funnet ut at de fleste par er sterkt koblet i den kliniske studien, men ikke i FDA kreft nettverk (tabell S3). For eksempel er mage og esophagus kreft sterkt forbundet i den kliniske studien kreft nettverk (tabell 4). Det er mange stoffer som brukes i kliniske studier for begge typer kreft, dvs. kapecitabin, cisplatin, doksorubicin, erlotinib, fluorouracil, irinotecan, ixabepilone, folinsyre, oksaliplatin, paclitaxel og vinorelbin, og dermed sterkt å koble disse to kreftformer. Men de er ikke koblet i FDA kreft nettverk, dvs. ingen stoffet er godkjent av FDA for både magen og spiserøret kreft; porfimer ble godkjent for spiserøret kreft mens docetaxel, fluorouracil, imatinib og sunitinib ble godkjent for magekreft. Det er noen få par av kreft som er mer høyt koblet i FDA kreft nettverk enn i den kliniske studien kreft nettverk (tabell 4 og S3). For eksempel, sarkom og livmorkreft par har en vekt på 0,5; de deler metotreksat, som er det eneste legemiddel som er godkjent for endometrial cancer og en av de to legemidlene som er godkjent for sarkom. På den annen side, det er mange stoffer i data fra kliniske studier for hver av disse to kreftformer som ikke er delt mellom dem, for eksempel altretamin, kapecitabin, etoposid, etc (Dataset S3). Vektet nettverk av kreft basert på FDA godkjenninger og kliniske studier viser forskjellige egenskaper. Brystkreft er den eneste kreft med en betydelig grad verdi i både FDA og den kliniske studien kreft nettverk. Mens lungekreft er mer vesentlig bare er koblet i FDA kreft nettverket, eggstokk-kreft og lymfom mer betydelig forbundet i den kliniske studien kreft nettverk (tabell 2). Dette tyder på at eggstokkreft og lymfom har en høy overlapping av legemidler i kliniske studier, men ikke i FDA godkjenninger.
Effekt av dødelighet på kreft nettverk
Gitt at dødeligheten av en kreft påvirker antallet narkotika prøvelser og godkjenninger, reiser det spørsmålet om det kan også påvirke FDA og klinisk utprøving kreft nettverk, og hvis det kan være forskjeller i deres innflytelse på disse to nettverkene. Vi analyserte sammenhengen og lineær tilpasning mellom de vektede graders verdier av FDA /klinisk utprøving kreft nettverk og de globale /lokale dødelighet verdier. De vektede grad verdiene for den kliniske utprøving nettverket kreft er korrelert med lokal letalitet (tabell 3). Lineær regresjon mellom de vektede grad verdier og dødelighet verdier viser en delvis, men signifikant sammenheng mellom lokal dødelighet og kliniske forsøk nettverk vektet grad (r
2 = 0,26, p = 0,02, figur S6). Dette tyder på at deling av narkotika i kliniske studier er påvirket positivt av lokale dødelighet verdier.
De veide graders verdier av FDA kreft nettverket er ikke signifikant korrelert med global og lokal dødelighet verdier (Tabell 3). Deretter analyserte vi effekten av de mest dødelige globalt (lungekreft) og de lokalt dødelige kreft (bukspyttkjertelen, spiserør og leverkreftformer) på disse korrelasjoner og lineære passer. Vektede graders verdier av FDA kreft nettverket er signifikant korrelert med lokal dødelighet etter fjerning bukspyttkjertelen, leveren, og esophagus kreft (Tabell 3, Figur 4A-4B). Lineær tilpasning analyse tyder på at det veide graden av en kreft i FDA kreft nettverket har en tendens til å være høy hvis den lokale dødelighet verdien er høy. Imidlertid er de mest dødelige lokalt kreft (bukspyttkjertelen, spiserør og leverkreftformer) utelukket fra denne virkning, siden de har lavere enn forventet vektede grad verdier, i forhold til de andre kreftformer (Text S1). Vi har også analysert om FDA kreft nettverk fra tidligere år korrelert med dødelighet verdier. Global dødelighet og lokal letalitet ikke har en signifikant korrelasjon i de eldre FDA kreft nettverk. Men mer nylig (2007) kreften nettverk har blitt korrelert med lokal dødelighet, med unntak av bukspyttkjertelen, leveren, og esophagus kreft (Tabell S2).
FDA kreft nettverks vektede grad verdier er plottet mot lokal dødelighet forholdet for (A) 23 kreftformer (r «> 2 = 0,01, p = 0,78), (B) kreft, bortsett fra bukspyttkjertelen, leveren og esophagus kreft (r’> 2 = 0,35, p = 0,01). Lungekreft er vist som en åpen trekant og bukspyttkjertelen, leveren, spiserør kreft vist som åpne sirkler.
Analyse av vektede graders verdier av kreft nettverk gir informasjon om nivået av stoffet deling mellom kreft . Vi viste at lokal letalitet har en effekt på det kliniske kreftmedikament utprøving deling samt FDA godkjent legemiddel deling, synes den sistnevnte til å være en ny trend. Men det mest lokalt dødelige kreft, bukspyttkjertel, lever og spiserøret kreft, er forutinntatt mot å ha lavere nivåer av deling av FDA godkjente stoffet. For de fleste lokale dødelighet kreftformer, selv om deling av legemidler i kliniske studier korrelerer positivt med lokale dødelighet verdier, deling av de godkjente legemidler ikke korrelerer med lokale dødelighet verdier.
Spesifikke og opprinnelig godkjente legemidler til bestemte krefttyper
Nettverk analyse fanget overlapping i kreft narkotikabruk, men bare 26 av de totalt 81 kreftlegemidler ble godkjent for mer enn en krefttype. Derfor analyserte vi fordelingen av de resterende 55 stoffer som ble godkjent spesielt for bare en type kreft. Et stoff som ble godkjent av FDA kun for en enkelt kreft er betegnet som en «spesifikk» FDA medikament. Vi har beregnet den spesifikke medikament prosenten for en kreft som forholdet mellom antall bestemte legemidler til det totale antall medikamenter er godkjent av FDA. Prostatacancer, leukemi, brystkreft, og lymfom har den høyeste spesifikke medikament prosent godkjent av FDA (figur 5). Den mest lokalt dødelige kreft, bukspyttkjertel, lever og spiserøret kreft, har ingen spesifikke legemidler (tabell 2). Globalt dødelig kreft, det vil si, lungekreft, har en lav prosentandel av FDA spesifikke legemidler (tabell 2, figur 5). Antallet av bestemte legemidler i kliniske forsøk er meget lav, derfor er det ikke ble analysert ytterligere (tabell S5). Vi analyserte også den mulige effekten av dødelighet på prosentandelen av FDA bestemt narkotika godkjenninger og viste at det ikke er noen signifikant effekt basert på korrelasjon og lineær regresjon analyser (Tabell 3 og Figur S7).
FDA og klinisk utprøving bestemt narkotika prosenter for kreft unntatt cervical, endometrial, spiserør, lever, bukspyttkjertel, øye, sarkom, mesothelioma og mage kreft, som ikke har bestemte legemidler.
det er også en merkbar forskjell mellom ikke-spesifikk (delt) narkotika, slik at noen av stoffene først ble godkjent for en krefttype og deretter godkjent for andre krefttyper, mens andre stoffer kan være godkjent for mer enn en type kreft samtidig. Vi definerte hvorvidt et stoff ble «opprinnelig ble godkjent» av FDA for en spesifikk krefttype og deretter godkjent for andre kreftformer etter minst ett år. Kolorektal kreft har det høyeste antall «opprinnelig godkjente» FDA narkotika (tabell 2). Det er bare en opprinnelig godkjente FDA legemiddel, erlotinib for lungekreft (Tabell 2, Datasett S1). Mange flere legemidler ble godkjent for andre kreftformer som senere ble godkjent for lungekreft (11 legemidler) enn det som var «opprinnelig godkjent» for lungekreft (bare en).
Sammenligning av kliniske og molekylære mål basert kreft nettverk
i tillegg til dødsstatistikken, spurte vi om molekylær informasjon påvirket kreft-stoff foreninger. Å sammenligne de molekylære målet baserte relasjoner til kliniske mål baserte relasjoner for de ulike krefttyper, bygget vi vektede molekylære og kliniske kreft nettverk (figur S8) basert på mutasjon mål og FDA godkjent narkotika mål (Datasett S4-S6, Table S6 -S7), respektivt. Kantene mellom to kreft i mutasjonen mål-baserte nettverket er tilordnet hvis det er minst én mutasjon mål assosiert med både kreft og kantene mellom to kreft i medikamentmål baserte nettverket er tilordnet hvis det er minst ett legemiddel mål assosiert med både kreft. Vektene av kantene ble definert av Jaccard-indeksen (tabell S6-S7). Å sammenligne mutasjon målbasert og narkotika target-baserte kreft nettverk, vi følger bare de kreftformer som har både mutasjon og narkotika måldata. Vi beregnet vektede grad verdier for de ulike kreftformer og evaluert betydningen av de veide grader med permutasjon test, holde fordelingen av måltall for hver kreft konstant (Tabell 5). De veide graders verdier av mutasjon og narkotika-target basert kreft nettverk er ikke sterkt korrelert (Pearson korrelasjonskoeffisient på 0,37, p = 0,11). Lunge og bryst kreft har signifikant og høy grad vektede verdier i medikament target-basert nettverk, men ikke i den mutasjonen target-basert nettverk (tabell 5). På den annen side, kolorektal, ovarier og hjernekreft har betydelig grad vektede verdier i mutasjonen target-basert nettverk, men ikke i den medikament-target-basert nettverk (tabell 5). Leukemi er den eneste kreft som har betydelige vektede grad verdier i begge nett.
overlapping mellom de to nettverkene er svært lav (figur S8) og for de overlappende kanter, vi beregnet forskjellen i mutasjon og narkotika mål vekt verdier (Tabell 6 og S8).
