Abstract
Bakgrunn
Nylig har det vært en rekke studier på sammenhengen mellom MDM2 (Murine Double Minute 2) 309 polymorfisme og kreftrisiko eggstokkreft. Men resultatene fra tidligere rapporter er fortsatt kontroversielt og tvetydig. Derfor utførte vi en meta-analyse for å utforske mer presist sammenhengen mellom MDM2 309 polymorfisme og risiko for eggstokkreft.
Metoder
En meta-analyse ble utført for å undersøke sammenhengen mellom MDM2 309T G polymorfisme og kreftrisiko eggstokkreft. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for statistisk analyse.
Resultater
Vår publikasjon søk identifisert totalt 6 studier med 1534 tilfeller og 2211 kontroller. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom MDM2 309T G polymorfisme og eggstokkreft risiko i hele befolkningen analyse. I undergruppen meta-analyse av etnisitet, ble en negativ assosiasjon vist i asiatisk undergruppe (G vs. T OR = 0,774, 95% KI = 0,628 til 0,955,
P
= 0,017,
P
het = 0,327; GG vs TT: OR = 0,601, 95% KI = 0,395 til 0,914, P = 0,017,
P
het = 0,417; dominerende modellen TG + GG vs. TT: OR = 0,661, 95% KI = 0,468 til 0,934,
P
= 0,019,
P
het = 0,880), og ingen signifikant sammenheng i noen genetiske modeller blant kaukasiere var observerte.
Konklusjoner
Denne metaanalyse gir bevis for sammenhengen mellom MDM2 309 polymorfisme og kreftrisiko eggstokkreft, støtter hypotesen om at MDM2 SNP309 G allel fungerer som en viktig eggstokkreft beskyttende faktor i asiater, men ikke i kaukasiere
Citation:. Ma YY, Guan TP, Yao HB, Yu S, Chen LG, Xia YJ, et al. (2013) The MDM2 309T G Polymorphism og eggstokkreft Risiko: En meta-analyse av 1534 Saker og 2211 kontroller. PLoS ONE 8 (1): e55019. doi: 10,1371 /journal.pone.0055019
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 04.09.2012; Godkjent: 18 desember 2012; Publisert: 31 januar 2013
Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (No.81071991), Zhejiang Provincial Program for dyrking av høy level Innovative Helse Talenter og medisin og Prosjekt of Science and Technology i Zhejiang-provinsen (No. 2010C 33018). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ovarialcancer (OC) er den ledende dødsårsaken fra gynekologiske kreftformer. OC er hovedsakelig asymptomatisk på et tidlig stadium, og de fleste tilfellene er diagnostisert når svulsten har etablert regionale eller fjernmetastaser [1].
Derfor er det viktig å avklare den molekylære mekanismen for OC utvikling som kan bidra til å oppdage OC på et tidlig stadium, og studier av genet polymorfisme som påvirker reaksjonsveier kjent for å påvirke den neoplastiske prosess kan være særlig relevant.
P53 er et tumorsuppressorgen, som er involvert i flere ulike veier, inkludert apoptose , cellulære transkripsjonskontroll, og regulering av cellesyklusen [2], [3]. MDM2 (mus dobbel minutt 2 homolog) er en viktig negativ regulator av tumor suppressor p53. P53 og MDM2 handling i en tilbakekoplingssløyfe hvor p53 aktiveres MDM2 på transkripsjonsnivå mens MDM2 bindes til N-terminus av p53-protein, inhiberer dets aktivitet og medierer dens plassering og degradering gjennom E3 ligaseaktivitet [4], [5], [ ,,,0],6]. Ekspresjonsnivået av MDM2 kan påvirkes av flere faktorer, hvorav den ene er enkeltnukleotidpolymorfi.
I 2004, Bond et al. rapportert at en polymorfisme (SNP309T G; rs2279744) i MDM2 intronic promoter P2 påvirker MDM2 uttrykk nivåer [7]. SNP309 (rs2279744) forbedrer den DNA-bindende affinitet av den transkripsjonelle aktivator Sp1. Dette resulterer i forhøyede nivåer MDM2 og dermed en dempning av p53-reaksjonsveien forbundet med følsomhet overfor visse typer kreft [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Etter oppdagelsen av 309 polymorfisme, har motstridende bevis knyttet til G-allelet til økt kreftrisiko samt tidlig kreftdiagnose på tvers av ulike krefttyper og etniske grupper [13], [14].
Andre meta analyser tyder på at G /G genotype er forbundet med en økt risiko for lungekreft, endometrial, og hepatocellulært karsinom, men ikke for brystkreft eller kolorektal karsinom [15], [16], [17]. Studier har også funnet at SNP309G er assosiert med tidlig diagnose av flere ondartede sykdommer hos kvinner, men ikke hos menn [7], [18], [19]. I løpet av de siste to tiårene, ble en rekke case-control studier gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom MDM2 polymorfisme og eggstokkreft risiko hos mennesker. Imidlertid har ingen kvantitativ oppsummering av bevis noen gang blitt utviklet så langt siden disse studiene rapporterte motstridende resultater. Hensikten med denne meta-analysen er å gi en kvantitativ oppsummering av bevis.
Materialer og metoder
Publisering Søk
Data søk ble utført uavhengig av to forfattere, som dekker alle artikler publisert i PubMed, Embase, Medline og Google Scholar før mai 2012. Nøkkelordene ordene~~POS=HEADCOMP var som følger: eggstokkreft /ovarialcancer, polymorfisme /variant /genotype /SNP, og muse-dobbel minutters 2 /MDM2. Referanselistene til de hentede artiklene ble hånd søkte å få andre relevante publikasjoner. Alle tilhørende publikasjoner ble evaluert for å identifisere den mest ettertraktede litteraturen. Resultatene var begrenset til artikler publisert på engelsk
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende kriterier ble brukt til å velge studier for ytterligere meta-analyse: (1). Studiene var case-kontrollstudie ; (2) studiene var om MDM2 309T G polymorfisme og risiko for eggstokkreft; (3) studiene inneholdt minst to sammenligningsgruppene (kreft gruppe vs. kontrollgruppen); (4) de inkluderte studiene detalj genotyping data.
Data Extraction
Utvinning av data fra alle kvalifiserte publikasjoner ble utført av to etterforskere uavhengig, i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene nevnt ovenfor. For hver studie, informasjon hentet var forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, kilder til kontroll- og case-grupper, eksemplar av tilfellene, genotyping metoder for MDM2 SNP309T /G, totalt antall saker og kontroller som samt antall saker og kontroller med T /T, T /G og G /G genotyper. Alle saks og kontrollgruppene var godt kontrollert. De ikke-kreft-kontroller hadde ingen historie av gynekologiske sykdommer, og det var ikke til stede bevis for gynekologisk kreft, en hvilken som helst ondartet sykdom eller genetisk sykdom. Alle case pasienter og kontrollpersoner var irrelevant. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forhold til aldersfordeling, røykevaner eller menstruasjonsstatus mellom case og kontrollgrupper.
Statistical Analysis
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for kontrollgruppen av hvert studien ble vurdert ved hjelp av godhet-of-fit test (χ2 av Fishers eksakte test). Basert på både faste effekter og tilfeldig effekt-modeller, en samle OR med 95% KI ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom MDM2 SNP309T /G polymorfisme og eggstokkreft risiko, avhengig av heterogenitet av analysen. I den generelle og undergruppen meta-analyse, sammenslåtte ORS og 95% konfigurasjons for GG vs. TT, TG vs. TT, dominerende modellen (TG + GG vs. TT), og recessive modell (GG vs. TG + TT) var alt regnet. Heterogenitet ble vurdert Q-test og
I
2
poengsum. Dersom resultatet av heterogenitet testen var
P
0,1, ORS ble slått sammen i henhold til faste effekt-modell (Mantel-Haenszel modell). Ellers ORS ble slått sammen i henhold til tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird modell). Jeg
2 ble brukt til å kvalifisere variasjon i OR skyldes heterogenitet.
publiseringsskjevheter ble vurdert ved hjelp Egger test og Begg test. Alle statistiske tester ble utført ved hjelp av programvaren STATA v.10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Resultatene ble ansett som statistisk signifikant hvis
P
. 0,05
Resultater
Study Utvalg
Totalt 16 poster som oppfylte søkekriteriene var foreløpig identifisert for videre detaljert evaluering, som utelukket ti studier (figur 1). To studier [20], ble [21] ikke fokusert på MDM2 SNP309T /G polymorfisme og kreftrisiko eggstokkreft. En studie (en konferanse abstrakt) [22] ble ekskludert fordi det brukt samme befolkningen som en inkludert studie [23]. To andre [24], [25] var laboratoriestudier, og resten av de 5 studiene [17], [26], [27], [28], [29] var systematiske kommentarer. Endelig, seks studier [23], [30], [31], [32], [33], [34] på MDM2 SNP309 genotyper og kreftrisiko eggstokkreft ble identifisert, inkludert hele 1534 eggstokkreft tilfeller og 2211 kontroller .
Studie Kjennetegn
Kjennetegn på de inkluderte studiene i denne meta-analysen er presentert i tabell I. Alle studiene er case-kontrollstudier. Av disse 6 studier, 2 brukte allel spesifikk PCR, 2 brukte PCR-RFLP og 2 brukte pyrosekvensering. Studiene ble utført i Japan, Storbritannia, Kina, Norge og Tsjekkia. To studier var på asiater og fire studier var på kaukasiere. De gjennomførte i Kina og Japan studier ble brukt i asiatisk undergruppe, og andre ble brukt i kaukasisk undergruppe. Fordelingen av genotyper i kontrollene var konsistent med Hardy-Weinberg likevekt (
P
0,05) i alle studier med unntak av en studie av Ueda et al. (
P
= 0,021) [34].
kvantitative data Synthesis
Resultatene på assosiasjoner mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og kreftrisiko eggstokkreft, og av heterogenitet test er vist i tabell 2. De kombinerte resultatene basert på alle studier viste at variant genotyper ikke er assosiert med øket risiko for ovariekreft i ulike genetiske modeller (OR = 0,942, 95% CI = 0,760 til 1,167 for G vs T,
P
= 0,583; OR = 0,895, 95% KI = 0,611 til 1,313 for GG vs. TT,
P
= 0,571; OR = 0,929, 95% KI = 0,684 til 1,261 for TG vs . TT,
P
= 0,635; OR = 0,905, 95% KI = 0,657 til 1,246 for den dominerende modellen TG + GG vs TT,
P
= 0,540; OR = 0,927, 95 % CI = 0,770 til 1,116 for recessive modell GG vs. TT + TG,
P
= 0,424) (figur 2). I subgruppeanalyse etnisitet, i asiatiske befolkningen, resultatene viste signifikante assosiasjoner mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og eggstokkreft i tre genotype distribusjoner (G vs. T: OR = 0,774, 95% KI = 0.628-0.955,
P
= 0,017,
P
het = 0,327; GG vs TT: OR = 0,601, 95% KI = 0,395 til 0,914,
P
= 0,017,
P
het = 0,417; dominerende modellen TG + GG vs TT: OR = 0,661, 95% KI = 0,468 til 0,934,
P
= 0,019,
P
het = 0,880), men ikke i de andre to genotypen distribusjoner (TG vs TT: OR = 0,702, 95% KI = 0,486 til 1,013,
P
= 0,059,
P
het = 0,806; GG vs. TT + TG: OR = 0,763, 95% KI = 0,543 til 1,072,
P
= 0,119,
P
het = 0,206) . I kontrast, ble det ikke observert noen signifikant sammenheng i noen genetiske modeller i kaukasiere (G vs. T: OR = 1,053, 95% KI = 0,856 til 1,294,
P
= 0,626,
P
het = 0,140; GG vs TT: OR = 1,125, 95% KI = 0,823 til 1,538,
P
= 0,459,
P
het = 0,306; dominerende modellen TG + GG vs TT: OR = 1,091, 95% KI = 0,814 til 1,462,
P
= 0,560,
P
het = 0,126; TG vs TT: OR = 1,115 , 95% CI = 0,840 til 1,480,
P
= 0,450,
P
het = 0,176; GG vs. TT + TG: OR = 1,008, 95% KI = 0.807- 1.258,
P
= 0,946,
P
het = 0,372).
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiet bestemt OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI. OR:. Odds ratio
Tester av heterogenitet
Statistisk signifikant heterogenitet ble observert mellom utprøving av følgende analyser med Q-statistikken (G vs. T:
P
= 0,010, jeg
2 = 67,1%; GG vs TT:
P
= 0,050, jeg
2 = 54,7%; TG vs TT:
P
= 0,028, jeg
2 = 60,0%; dominerende modellen TG + GG vs TT:
P
= 0,008, jeg
2 = 67,7%) (tabell 2), og randomisert effekt-modell ble anvendt i disse studiene. Vi fant ikke signifikant heterogenitet for recessive modell GG vs. TT + TG (
P
= 0,247, jeg
2 = 24,9%), og en fast effekt-modell ble utført.
publikasjonsskjevhet
Begg test og Egger test og ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Egger vektet regresjon metode indikerte ikke bevis for publikasjonsskjevhet for fire av de fem genetiske modeller (G vs. T:
P
= 0,354; GG vs TT:
P
= 0,679; dominerende modellen TG + GG vs TT:
P
= 0,063; recessive modell GG vs. TT + TG:
P
= 0,656). Dette resultatet ble bekreftet av Begg rank korrelasjonsmetode (G vs. T:
P
= 0,707; GG vs TT:
P
= 0,707; TG vs TT:
P
= 0,707; dominerende modellen TG + GG vs TT:
P
= 0,707; recessive modell GG vs. TT + TG:.
P
= 0,707) (tabell 3)
diskusjon
det er blitt oppdaget at en variant av SNP309G påvirker Sp1 binding til MDM2 P2-promoteren, som resulterer i økt MDM2 transkripsjon og protein [7]. Etter denne oppdagelsen, studier beskrevet at 309G status er forbundet med en tidlig diagnose og tumordannelse i Li-Fraumeni syndrom og flere maligniteter, inkludert brystcancer, sarkomer i bløtvev, store cellelymfomer og tykktarmskreft [7], [18], [19]. Interessant nok ble disse assosiasjonene observert blant bare kvinner som viser at SNP309G status kan skyldes virkningene av kjønnsspesifikke hormoner. En annen studie støttet videre at SNP309G innvirkning på alder av kreft utbruddet er den største blant kvinner under gjennomsnittsalderen på overgangsalder [18], [19]. Som eggstokkreft er stort sett hormonrelatert, er det viktig å studere virkningen av MDM2 309 polymorfisme på kvinner med eggstokkreft.
Tidligere undersøkelser funnet at frekvensfordeling av SNP309G allel er betydelig variert mellom forskjellige etniske grupper, noe som førte til motstridende bevis på sammenhengen mellom MDM2 309 T /G polymorfisme og risiko for kreft, spesielt i kaukasiske populasjoner [13], [14]. Det ble også funnet at G /G genotype er forbundet med en økt risiko for lunge, endometrial, og hepatocellulært karsinom, men ikke for brystkreft eller kolorektal karsinom [15], [16], [17]. En annen studie viste også at MDM2 SNP309 G allel sannsynligvis fungerer som en viktig hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC) beskyttende faktor i kaukasiere, men ikke i asiater [35]. Som motstridende resultater mellom studier eller etniske grupper har blitt rapportert, er det nødvendig å foreta en kvantitativ oppsummering for å evaluere MDM2 309 T /G polymorfisme og risiko for kreft.
En vanlig forekommende T-to-G polymorfisme ved nukleotid 309 (T309G) av MDM2 har vært fokus for mange case-control assosiasjonsstudier av eggstokkreft i ulike etniske populasjoner. Men disse studier indikerte forskjellige eller til og med motstridende resultater. Kang et al. fant at MDM2 SNP309G allel betydelig redusert risiko for eggstokkreft, og kan være en potensiell beskyttende faktor for eggstokkreft utvikling i kinesiske kvinner [32]. Men Knappskog et al. fant at MDM2 SNP309G allel betydelig økt risiko for eggstokkreft [23]. Så det er verdig til å foreta en meta-analyse for å vurdere forholdet mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og eggstokkreft.
I denne meta-analysen, etter en kritisk gjennomgang av de 6 studier på MDM2 SNP309 polymorfisme (totalt 1534 tilfeller og 2211 kontroller), ble en omfattende vurdering utført for å undersøke om polymorfismer i MDM2 SNP309 var signifikant assosiert med risiko for eggstokkreft. Selv om ingen assosiasjoner mellom MDM2 SNP309 polymorfisme og eggstokkreft ble observert basert på total befolkning, ble signifikante assosiasjoner funnet i asiatiske befolkningen i subgruppeanalyse etnisitet.
Utbredelsen av homozygot SNP309 variant genotype i kaukasiske pasienter med eggstokkreft var 7,8 til 17,2% [24], [25], [30], mens hos friske hvite, forekomsten var 12% [7]. Ingen observerbar linken ble opprettet mellom MDM2 SNP309 og eggstokkreft mottakelighet av kaukasiske kvinner i to case-control studier [30], [34]. I motsetning til dette er forekomsten av G /G genotype var 31% hos friske kinesiske kvinner, og nærværet av minst en G-allel betydelig redusert risiko for kreft i eggstokkene hos kinesiske kvinner [32]. I vår meta-analyse, hyppigheten av variant allel MDM2 309G var 46,7% -48,8% blant asiatiske befolkningen, og 25,0% -48,8% blant kaukasiere. Dette kan føre til MDM2 SNP309 polymorfisme genotypefordeling ulikevekt når alle etniske populasjoner ble slått sammen. Som etnisitet var signifikant assosiert med risiko for eggstokkreft, var det viktig å gjennomføre en subgruppe analyse basert på etnisitet.
I undergruppen meta-analyse basert på etnisitet, sammenlignet med T-allelet, en betydelig redusert risiko for eggstokkreft kreft er assosiert med G-allel; sammenlignet med TT genotype, er en betydelig redusert risiko for eggstokkreft i forbindelse med GG genotype, TG genotype og de kombinerte TG /GG genotyper i asiatisk undergruppe. Videre undersøkelser på stor skala på asiatiske populasjoner kan bekrefte dette resultatet. I kaukasisk undergruppe, ble ingen signifikant sammenheng funnet i ulike genetiske modeller. Våre resultater tyder på at etnisitet kan være en kritisk faktor på effekten av de polymorfe alleler.
Selv om saken og kontrollgrupper i de inkluderte studiene ble godt kontrollert av aldersfordeling, røykevaner og menstruasjonsstatus, er det fortsatt en rekke begrensninger i denne meta-analyse. Først gjorde analysen ikke hensyn gen-gen og gen-miljø interaksjoner på grunn av mangel på tilstrekkelig data; andre kan spesifikke miljø- og livsstilsfaktorer påvirker resultatene av denne analysen; tredje, mens ingen publikasjonsskjevhet ble identifisert, er det fortsatt en mulighet for at vår meta-analyse ble forutinntatt mot et positivt resultat siden negative resultater var trolig bli urapportert. For å gi en mer nøyaktig estimering av justering for confounders, må fremtidige studier tas i større prøver og ta potensielle confoundere slik som P53 og BRCA1 /2 i betraktning.
I sammendrag, har gode resultater blitt vist på jakten på polymorfe varianter som påvirker risiko for eggstokkreft. Denne meta-analysen gir bevis på sammenhengen mellom MDM2 309 polymorfisme og kreftrisiko eggstokkreft, støtter hypotesen om at MDM2 SNP309 G allel sannsynligvis fungerer som en viktig eggstokkreft beskyttende faktor i asiater, men ikke i kaukasiere. Siden resultatene av vår meta-analyse er foreløpige og kan bli inhabil ved relativt lite antall fag, er det fortsatt behov for å bli godkjent av godt designede studier med større prøver i fremtiden.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055019.s001 plakater (DOC)
Diagram S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055019.s002 plakater (DOC)
