Abstract
Bakgrunn
Denne studien identifiserte prediktorer av gunstig total overlevelse (OS) for stadium III tykktarmskreftpasienter som hadde bare en lymfeknute (LN) metastase (N1A).
Metoder
variabler, inkludert preoperativ carcinoembryonic antigen (CEA) nivå , LN prøvetaking status, og valg av postoperativ adjuvant kjemoterapi, ble registrert. Prognostisk betydning ble bestemt ved bruk av log-rank test og multivariat Cox regresjonsanalyse.
Resultater
Median 42-måneders oppfølgingsperiode inkluderte 363 kvalifiserte pasienter. Blant dem, 230 (63,3%) fikk bare fem-flurouracil (5-FU) adjuvant kjemoterapi; 76 (20,9%) gjennomgikk oksaliplatinbasert regimer; og 57 (15,7%) valgte kirurgi alene. Den 5-års overlevelse av disse vurderes pasientene var 75%, 63% og 77%, henholdsvis (P = 0,823). Multivariat analyse viste at normal preoperativ CEA nivå (≦ 5 ng /ml) og tilstrekkelig LN prøvetaking (LN ≧ 12) var signifikant prediktor for høyere 5-års OS (P 0,001; p = 0,007, henholdsvis). Men bruken av postoperativ adjuvant kjemoterapi i disse N1A tykktarmskreftpasienter ikke signifikant påvirker deres fem års OS.
Konklusjoner
En preoperativ CEA nivå på mindre enn eller lik 5 ng /ml, og kurativ kirurgi med en tilstrekkelig lymphadenectomy fastsettes en gunstig OS utfall i fase III tykktarmskreft med bare én LN metastase
Citation. Lin BR, Lin YL, Lai HS, Lee PH, Chang KJ, Liang JT (2015) Total overlevelse av Stage III tykktarmskreft med bare en lymfeknutemetastase er uavhengig Forut av Preoperativ carcinoembryonic Antigen nivå og lymfeknute Sampling Status. PLoS ONE 10 (9): e0137053. doi: 10,1371 /journal.pone.0137053
Redaktør: Jose G. Trevino, University of Florida, USA
mottatt: 05.08.2014; Godkjent: 26 januar 2015; Publisert: 18.09.2015
Copyright: © 2015 Lin et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er inkludert i saksdokumenter filene
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av National Research Program for Biopreparater (NRPB) i departementet for vitenskap og teknologi i Taiwan; MEST 103-2325-B-002-033
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tykktarmskreft er en av de mest. vanligste kreftformen og den ledende årsak til kreft dødsfall i Europa og USA [1]. Tykktarmskreft er også den tredje største årsaken til kreftdød i Taiwan, og forekomsten øker raskt [2]. Pasient prognose bygger først og fremst på stadium ved diagnose. Selv om mer enn to tredjedeler av alle kolon kreftpasienter gjennomgår radikal kirurgi, 30% til 50% av pasienter med stadium II eller stadium III svulster uunngåelig oppleve svulst tilbakefall manifestert som lokoregionalt tilbakefall, fjernmetastaser, eller metachronous colorectal lesjoner innen 5 år etter oppfølging opp [3]. Derfor postoperativ adjuvant kjemoterapi med 5-flurouracil (5-FU) pluss folinsyre har blitt mye anbefalt som standard behandling for stadium III tykktarmskreft siden tidlig på 1990-tallet [4], og har resultert i en nedgang i tilbakefall 30% sammenlignet med kirurgi alene. Den nylige tillegg av oksaliplatin til 5-FU /folinsyre regimer har ytterligere forbedret resultatet av stadium III tykktarmskreft (CRC) pasienter, og disse metodene er å bli akseptert som en ny standard for omsorg [5]. Men i en rapport av en populasjonsbasert utvalg av Medicare enrollees diagnostisert med stadium III tykktarmskreft, bare 55% av disse pasientene fikk postoperativ adjuvant kjemoterapi [6]. Dette faktiske medisinske praksis avdekket at ikke alle trinn III CRC pasienten får postoperativ adjuvant kjemoterapi.
Svulsten-node-metastaser (TNM) system utviklet av det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) er en internasjonalt anerkjent metode for evaluere stadier av kreft i tykktarmen. Den sjette utgaven av AJCC system inndelt stadium III sykdom i IIIA (T1-2N1), IIIB (T3-4N1), og IIIC (noen TN2), [7] og denne versjonen av oppsetningen ble validert basert på data fra overvåkings, Epidemiologi, og sluttresultatet (seer) program [3]. Men denne nasjonale baserte befolkningen overlevelse resultat avdekket en motstridende funn av lengre total overlevelse (OS) blant pasienter med stadium IIIA sykdom enn de med stadium IIB (T4N0) sykdom. Derfor AJCC revidert sin sjette utgaven av tykktarmskreft iscenesettelse til syvende utgaven i 2009 [8]. Bortsett fra visse forbedringer, primær substaging prinsipp i den syvende utgaven forblir uendret. En endring inndelt N1 inn N1A (en positiv lymfeknute) og N1b (to eller tre positive lymfeknuter). Den tykktarmskreft analyse store seer ytterligere validert fortjeneste av den syvende utgaven, noe som viser at pasienter med N1A har en 5% til 13% forbedret 5-års OS rente enn de med N1b i samme T-kategorien [9]. Vi merket oss at pasienter med T1-2N1a (stadium IIIA) har en lignende 5-års OS sammenlignet med de med T2N0 (stadium I) eller T3N0 (stadium IIA) stadier [73,7% (T1-2N1a), 74,3% (T2N0) og 66,7% (T3N0), henholdsvis].
Derfor stadium III tykktarmskreftpasienter med bare en lymfeknute (LN) metastase (N1A) kan ha en tilsvarende 5-års OS sammenlignet med visse tykktarmskreftpasienter diagnostisert med stadium I (T2N0) eller stadium IIA (T3N0). I denne utvalgt gruppe pasienter, har snaut publiserte data beskrevet hvilke faktorer som påvirker tumorresidiv eller OS. Derfor prøvde vi å identifisere de gunstige prognostiske faktorer ved å sammenligne pasienter som gjorde og ikke fikk adjuvant kjemoterapi. Definere prosentandel av disse stadium III N1A pasienter som kanskje ikke krever postoperativ adjuvant kjemoterapi er avgjørende for å hindre pasienter fra å oppleve kjemoterapi toksisitet og bivirkninger.
Metoder
Stage III tykktarmskreftpasienter ble retrospektivt identifisert fra lister hentet fra Medical Information Management Office og Kreftregisteret Office of National Taiwan University Hospital (NTUH) fra desember 2004 til juli 2010, som inneholder det registrert og analysert kliniske og patologiske data av kvalifiserte pasienter. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of NTUH. Pasienter gitt skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien, og etikkomiteen av NTUH godkjent samtykke prosedyren.
Alle resections ble avsluttet med kurativ hensikt, som omfattet de primære colonic lesjoner, fjernet tilstøtende organer, og alle resected LNS. På grunn av kompleksiteten i endetarmskreft behandling, herunder neoadjuvant radio kjemoterapi og postoperativ adjuvant kjemoterapi, ble pasienter med endetarmskreft utelukket i vår studie. All kirurgi ble utført ved å delta kirurger subspecialized i å håndtere tykktarmskreft. Nødhjelpsoperasjoner for kolon obstruksjon eller perforasjon, og reseksjon for tilbakevendende sykdommer ble ekskludert fra denne analysen. Diagnostisering av kreft i tykktarmen ble etablert ved å gjennomgå morfologi av kreftceller og immunhistokjemi (CK20 eller CDX2) av patologiske prøver av to uavhengige patologer. Den kliniske beslutningen for postoperativ kjemoterapi var basert på en diskusjon med pasientene om fordeler og ulemper ved å motta adjuvant kjemoterapi, mulige komplikasjoner og bivirkninger etter behandlingene, eksistensen av høy risikofaktorer som kan føre til tilbakefall og kompromittere pasientenes utfall, og til slutt, deres preferanser. Over studieperioden, to valgmuligheter for adjuvant kjemoterapi var tilgjengelige: (1) infusjon 5-FU /leucovorin alene, og (2) oksaliplatin /5FU /folinsyre. Infusjon 5-FU /folinsyre besto av 5-FU 1500 mg /m
2 pluss folinsyre 75 mg /m
2, intravenøs infusjon i 20 timer for 2 dager, gjentatt hver 2. uke for totalt 6 måneder. Den oksaliplatinbasert kjemoterapi besto av folinsyre 400 mg /m
2 infusjon i 2 timer før 5-FU etterfulgt av 5-FU 400 mg /m
2 bolus på dag 1, og 5-FU 2400 mg /m
2 infusjon over 46 timer; oksaliplatin 85 mg /m
2 infusjon på dag 1, gjentas hver 2. uke for totalt 6 måneder.
Alle pasientene fikk regelmessig oppfølging som består av periodiske fysiske undersøkelser, blod kjemi paneler (for eksempel komplett blodceller og leverfunksjonstester), carcinoembryonic antigen (CEA) nivå, colonic endoskopi, og abdominal ultralyd og røntgen av thorax. Computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI) ble også utført i tilfeller hvor tumor tilbakefall ble mistenkt.
Statistical Analysis
Vi brukte chi-kvadrat-test for å sammenligne kategoriske variabler. Sykdomsfri overlevelse (DFS) ble målt fra tidspunktet for den primære colonic kirurgi til dato for tilbakefall. OS tid ble beregnet fra datoen for operasjonen til tidspunktet for den siste besøk eller død. Oppfølging ble oppdatert i januar 2014 i den aktuelle studien. Sensor ble spilt inn på datoen låst for pasienter som var fri for tilbakefall, som var i live, eller som ble tapt for oppfølging. Derfor pasienter med ufullstendig oppfølging eller de tapt for oppfølging var fortsatt med i denne studien. Vi beregnet hver variabel faktor på overlevelsesraten ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Betydningen av forskjellene mellom undergrupper ble beregnet ved bruk av log-rank test. Multivariat Cox regresjonsanalyse med trinnvis utvalg ble brukt til å søke etter uavhengige prognostiske faktorer assosiert med overlevelse. En P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle testene var tosidig. Disse analysene ble utført ved hjelp av SPSS versjon 16.0 for Windows og pasientdata som brukes i denne studien kan finnes i S1 datasett.
Resultater
Under median 42 måneders oppfølgingsperiode (range 18-103 måneder), 363 trinn III tykktarmskreftpasienter stiller bare ett LN metastase (N1A) ble behandlet og fulgt på NTUH. Blant dem, 230 (63,3%) fikk 5-FU alene postoperativ adjuvant kjemoterapi; 76 (20,9%) gjennomgikk oksaliplatinbasert regimer, og 57 (15,7%) ble operert alene (uten kjemoterapi). Årsakene til ikke mottar kjemoterapi inkluderte pasient komorbiditet (12 tilfeller), pasientens preferanse (26 tilfeller), gunstig patologi som anses av kirurger (5 tilfeller), og ingen detaljerte medisinske dokumenter (14 tilfeller). Beskrivende kliniske funksjoner og svulst kjennetegn ved pasientene som gjorde og ikke fikk adjuvant kjemoterapi er beskrevet i tabell 1. Med unntak for alder, som var å være avgjørende for valg av postoperativ behandling, de resterende kritiske prognostiske faktorer, blant annet kjønn, funksjonsnivå, lokalisering av den primære tumor, T stadium, differensiering, preoperative CEA nivå, invasjon, og antallet LN samplings var-signifikant forskjellig mellom disse tre gruppene. Vi observerte at en alder av pasientene i gruppen av oksaliplatinbasert regimer var betydelig yngre enn de i 5-FU alene gruppen eller nei-kjemoterapi gruppe fordi effekt og bivirkninger av oksaliplatinbasert regimer kan være sterkere enn i 5-FU regimer alene eller ingen kjemoterapi.
Vi har utforsket potensielle prediktive og prognostiske faktorer som kan påvirke pasientens utfall og funnet ut at en preoperativ CEA nivå ≦ 5 ng /ml og en LN prøvetaking av ≧ 12 under drift var begge mer nøyaktige prediktive og prognostiske faktorer for økt 5 års DFS og 5 års OS (tabell 2). Når disse stadium III tykktarmskreftpasienter som hadde kun ett LN metastase (N1A) fikk forskjellige postoperative adjuvant kjemoterapi, den 5-årige OS blant ulike grupper var-signifikant forskjellig (fig 1). Den 5-årige OS rente var 75% i pasientgruppen som fikk 5-FU regimer alene, 63% i pasientgruppen som gjennomgikk oksaliplatinbasert regimer, og 77% i pasientgruppen som fikk kun observasjon (P = 0,823). Videre adjuvant kjemoterapi påvirket ikke 5-års DFS av disse stadium III pasienter som hadde kun ett LN metastase (N1A) (tabell 2).
I multivariat analyse, preoperativ CEA nivå av ≦ 5 ng /ml forble uavhengig prediktiv av prognostiske faktorer for økt 5 års DFS og 5 års OS. 5-års DFS hastighet hos pasienter med preoperativ CEA nivå ≦ 5 ng /ml og 5 ng /ml var 69,2% og 38,9%, henholdsvis (P 0,001; hazard ratio [HR], 3,28; 95% konfidensintervall [CI], 2,24 til 4,81) (figur 2A). I tillegg er det fem-års OS hos pasienter med preoperativ CEA nivå av ≦ 5 ng /mL og 5 ng /ml var 81,2% og 54,6%, henholdsvis (P 0,001; HR: 3,42; 95% CI, 2,05 til 5,73) (figur 2B). Imidlertid LN prøvetaking av ≧ 12 under drift, i multivariat analyse, ble en annen uavhengig prognostisk faktor for høyere 5 års overlevelse (tabell 3). Den 5-årige OS hos pasienter med LN prøvetaking ≥ 12 og 12 var 78,9% og 64,6%, henholdsvis (P = 0,007; HR: 2,11; 95% CI, 1,28 til 3,41). (Fig 3)
2A: Sykdomsfri overlevelse i N1A tykktarmskreftpasienter, dividert med pre-operative carinoembryonic antigen (CEA) nivå. Fig 2B. Total overlevelse i N1A tykktarmskreftpasienter, dividert med preoperativ carinoembryonic antigen (CEA) nivå
Diskusjoner
I denne studien har vi viste at stadium III tykktarmskreft med bare en LN metastase kan representere en unik pasientpopulasjon av følgende grunner. (1) Trinn III tykktarmskreftpasienter som har bare en LN metastase, basert på den syvende AJCC stadium klassifisering, tilhører ulike substages, blant annet stadium IIIA (T1-2N1aM0), IIIB (T3-4N1aM0), eller IIIC (T4aN1aM0). (2) Stage IIIA, IIIB og IIIC pasienter vanligvis manifest annerledes DFS og OS. (3) I henhold til konsensus [4] og randomiserte kliniske forsøk resultat [5], er postoperativ adjuvant kjemoterapi anbefales for alle stadium IIIA, IIIB og IIIC CRC pasienter. Men i vår analyse, den 5-årige OS for stadium III tykktarmskreftpasienter med bare én LN metastaser som gjorde eller ikke får adjuvant kjemoterapi var-signifikant forskjellig. I motsetning våre resultater avduket to uavhengige gunstige prognostiske faktorer, blant annet en preoperativ CEA nivå ≦ 5 ng /ml og LN prøvetaking ≧ 12 under drift, for forbedret 5-års OS.
Mange rapporter har som en indikert lav preoperativ CEA nivå representerer lav risiko for tilbakefall [10,11]. I en stor seer database resultat (N = 17 910), den unormale preoperativ CEA nivå ( 5 ng /ml) ble uavhengig assosiert med en 60% økt risiko for total mortalitet (HR døds = 1,60, 95% CI = 1.46- 1,76, P 0,001). [12] Det er imidlertid en tilstrekkelig LN avling under operasjonen er også viktig for nøyaktig å definere stadium av sykdommen. Den foreslåtte antall LNS å bli fjernet under operasjonen for nøyaktig iscenesettelse har økt fra ni i en 2002 studie [13] til minst 12 i nyere studier [14-19], som våre multivariat analyse funn støtter. Videre bruker en subgruppeanalyse for tilstrekkelig iscenesatt ( 12 LNS) N1A pasienter viste at preoperativ CEA nivåer var den mest avgjørende prognostiske faktoren for generell sykdomsfri overlevelse (P 0,001). Administrasjon av adjuvant kjemoterapi ikke signifikant påvirker deres overlevelse. Derfor vår studie viste at en preoperativ CEA nivå ≦ 5 ng /ml og en tilstrekkelig LN sampling (≧ 12) under operasjonen var uavhengige prognostiske faktorer for en høyere 5-års OS. Disse to faktorene kan definere overlegne kandidater som ikke krever adjuvant kjemoterapi innen scene III tykktarmskreftpasienter med bare én LN metastasering. Imidlertid må våre studie funn testes bare i prospektive randomisering innstillinger.
Denne studien har flere begrensninger. Først fordi studien var retrospektive, som konkluderte med at adjuvant kjemoterapi dratt ingen overlevelses fordeler hos pasienter med en positiv LN er upassende. Videre studieperioden inkludert endringer i adjuvant kjemoterapeutiske regimer, fra 5-FU /folinsyre i den tidlige epoken til oksaliplatinbasert i den senere studieperioden. På grunn av det lille antall av pasientene som fikk oksaliplatin, det var ikke mulig å bestemme om et mer moderne adjuvant kjemoterapeutiske regime var forbundet med forbedret overlevelse. I vår studie, pasienter i oksaliplatinbasert diett gruppen var yngre enn de i 5-FU alene gruppen og nei-kjemoterapi gruppe. Dette funnet reflektert praksis, at den yngre pasientene, jo sterkere adjuvant kjemoterapi-regimer som administreres [6,20,21]. Det faktum at eldre pasienter får færre eller svakere adjuvant kjemoterapi er vanligvis basert på legers kliniske skjønn og bevis fra kliniske studier. For eksempel, i en stor utvalgsstørrelse studie (14,528 pasienter) evaluere effekten av alder på effekten av adjuvant behandling fra sju adjuvant behandling prøvelser, forfatterne konkluderer med at eldre pasienter (alder 70 år) opplevde redusert nytte av å legge oksaliplatin til 5-FU.
21 Men debatter fortsetter om effekten av alder på effekten av adjuvant behandling [6, 20-22]. For å minimere alder skjevhet som fører til administrasjon av adjuvant kjemoterapi, vi utførte Cox regresjonsmodell justert etter alder, og resultatet viste at administrasjon av adjuvant kjemoterapi ikke påvirker potensialet for å øke den totale eller sykdomsfri overlevelse (P = 0,442, 0,997, henholdsvis).
i konklusjonen, stadium III tykktarmskreftpasienter i vår studie med bare ett LN metastasering er en unik gruppe pasienter, og skiller seg fra de med mer avansert stadium III sykdom. Vi dokumentert at en preoperativ CEA nivå ≤ 5 ng /ml og kurativ kirurgi med tilstrekkelig lymphadenectomy (LN ≧ 12) er gunstige prognostiske indikatorer for OS i stadium III tykktarmskreftpasienter som hadde kun ett LN (N1A) metastaser. Ved hjelp av postoperativ adjuvant kjemoterapi i denne unike gruppen av pasienter synes ikke å føre til ulike utfall.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 datasett.
doi: 10,1371 /journal.pone.0137053.s001 product: (PDF)
Takk
Forfatterne erkjenner statistisk bistand fra Chin-Hao Chang, Ph.D., Taiwan Clinical Trial Bioinformatikk og Statistisk Center, Training Center, Farmakogenomikk Laboratory (Som er finansiert av National Research Program for Biopreparater (NRPB) i departementet for vitenskap og teknologi fra Taiwan, MEST 103-2325-B-002-033) og Institutt for medisinsk forskning i National Taiwan University Hospital.
