Abstract
Formål
Det har vært motstridende rapporter om sammenslutning av perioperativ blodoverføring (PBT) med onkologiske resultater inkludert tilbakefallsrater og overlevelse utfall i prostatakreft. Vi forsøkte å vurdere om perioperativ blodoverføring (PBT) påvirker biokjemiske gjentakelse overlevelse (BRFS), kreftspesifikk overlevelse (CSS), og total overlevelse (OS) etter radikal prostatektomi (RP) for pasienter med prostatakreft.
Materialer og metoder
i alt 2713 pasienter som gjennomgikk RP for klinisk lokalisert prostatakreft mellom 1993 og 2014 ble retrospektivt analysert. Vi utførte en komparativ analyse basert på mottak av transfusjon (PBT gruppe vs. ingen PBT gruppe) og transfusjons type (autolog PBT vs. allogen PBT). Univariat og multivariat Cox-proporsjonal hazard regresjonsanalyse ble utført for å evaluere variabler knyttet til BRFS, CSS og OS. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å beregne overlevelsesestimatene for BRFS, CSS og OS, og log-rank test ble brukt til å utføre sammenligninger mellom gruppene.
Resultater
Antall pasienter som mottok PBT var 440 (16,5%). Blant disse pasientene, 350 (79,5%) fikk allogen transfusjon og den andre 90 (20,5%) fikk autolog transfusjon. I en multivariat analyse ble allogen PBT funnet å være statistisk signifikant prediktor for BRFS, CSS og OS; omvendt, autologe PBT var ikke. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse viste signifikant redusert 5-års BRFS (79,2% vs. 70,1%, log-rank p = 0,001), CSS (98,5% vs. 96,7%, log-rank p = 0,012), og OS (95,5% vs. 90,6%, log-rank, p 0,001) i allogene PBT gruppen sammenlignet med ingen allogene PBT gruppe. I autolog PBT gruppen, men ingen av disse var statistisk signifikant sammenlignet med ingen autolog PBT gruppe.
Konklusjoner
Vi fant at allogen PBT var signifikant assosiert med redusert BRFS, CSS, og OS. Dette gir ytterligere støtte til immunmodule hypotese for allogen PBT
Citation. Kim JK, Kim HS, Park J, Jeong CW, Ku JH, Kim HH, et al. (2016) Perioperativ Blood Trans som en signifikant prediktor av biokjemiske Gjentakelse og overlevelse etter radikal prostatektomi hos pasienter med prostatakreft. PLoS ONE 11 (5): e0154918. doi: 10,1371 /journal.pone.0154918
Redaktør: Senthilnathan Palaniyandi, University of Kentucky, USA
mottatt: 18 desember 2015; Godkjent: 21 april 2016; Publisert: 09.05.2016
Copyright: © 2016 Kim et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
trans~~POS=TRUNC relatert immunmodulering (TRIM), inkludert alloimmunization, toleranse, og immunsuppresjon [1], er blitt postulert for å forklare sammenhengen mellom perioperative blodtransfusjon (PBT) og overlevelse i en rekke maligniteter, inkludert kolon, esophageal, og lever karsinom [2-4]. Det er imidlertid vanskelig å konkludere om disse onkologiske resultater er sekundært til PBT seg selv eller om PBT fungerer som en surrogatmarkør for klinisk viktige variabler som kan påvirke oncologic prognose. Tidligere studie foreslått flere grunner, inkludert-skjule den operative feltet, noe som begrenser anatomiske visualisering, og forhindrer fullstendig fjerning av tumor-til hypoteser for hvorfor en overdreven blodtap etterfulgt av PBT kan bli korrelert med onkologiske resultatene [5].
i urologiske kreftformer, har det vært motstridende rapporter om sammenslutning av PBT med onkologiske resultater inkludert tilbakefallsrater og overlevelse utfall [6-14]. Spesielt for radikal prostatektomi (RP), til det beste av vår kunnskap, har det vært over 10 retrospektive studier som undersøker sammenhengen mellom PBT og tilbakefall og /eller overlevelse etter RP for prostatakreft [7-9, 15-23]. Omtrent en tredjedel av studiene antydet at PBT resulterte i økt kreft tilbakefall og /eller dødelighet [9, 20, 21, 23], mens de andre viste ingen signifikante assosiasjoner [7, 8, 15-19, 22].
i denne studien undersøkte vi om PBT (autolog vs. allogen) påvirker biokjemiske gjentakelse overlevelse (BRFS), kreftspesifikk overlevelse (CSS) og total overlevelse (OS) etter RP hos pasienter med prostatakreft, ved ved hjelp av en stor tertiær henvisning sentrum RP database.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Institutional Review Boards (IRBs) av Seoul National University Hospital godkjent denne studien (Godkjenning nummer: H-1510-049-710). Som denne studien ble utført i ettertid, ble skriftlig informert samtykke fra pasienter fravikes ved IRBs. Personlige koder ble helt fjernet, og dataene ble analysert anonymt. Vår studie ble utført i henhold til de etiske standardene fastsatt i 1964 Helsinkideklarasjonen og dens senere endringer.
Study kohorten
I alt 2713 pasienter som gjennomgikk RP (åpen eller laparoskopisk eller robot -assisted laparoskopisk) for klinisk lokalisert prostatakreft mellom 1993 og 2014 ved vår institusjon ble inkludert i denne studien. Kliniske data i medisinske journaler ble retrospektivt gjennomgått. 46 saker ble ekskludert på grunn av utilstrekkelig klinisk data; totalt 2,667 tilfeller ble undersøkt.
Kjøp og definisjon av data
RPs ble utført av flere kirurger under involvert perioden. Alle patologiske prøver ble evaluert av en stab patolog som hadde urin kompetanse. For å utføre en komparativ analyse basert på mottak av transfusjon (PBT gruppe vs. ingen PBT gruppe) og transfusjons type (autolog PBT vs. allogen PBT), ble følgende variabler som inngår i dagens analyse: alder, kroppsmasseindeks (BMI), D’Amico risikoklassifisering, preoperativ hemoglobin (Hb), neoadjuvant androgen deprivasjon terapi (ADT), operativ type (Åpen vs laparoskopisk vs robot), gjennomføring av bekken lymfeknute disseksjon (PLND) og nevrovaskulære bunt (NVB) besparende, operativ tid, estimert blodtap (EBL), preoperative prostataspesifikt antigen (PSA) nivå, patologisk tumor (pT) scenen og Gleason score (PGS), lymfeknute (LN) status, totalt antall fjernet LN, antall positive LN, extracapsular forlengelse (ECE), sædvæske invasjon (SVI), kirurgisk margin status (PSM), adjuvant ADT, adjuvant strålebehandling (RT), berging RT, oppfølging varighet, biokjemisk tilbakefall (BCR) rate, CSS rente, og OS rate. Den patologisk T scenen ble kategorisert som ≤ pT2 eller ≥ pT3 (orgel begrenset sykdom, eller ikke), og patologisk GS ble klassifisert som GS ≤ 8 eller GS 8. Subgruppeanalyser ble også utført i de pasienter som gjennomgikk åpen RP med EBL ≥ 1000 ml for å justere for mulige konfunderende faktorer.
Ifølge vår standardisert postoperativ protokollen, evaluert vi serum PSA nivå hver 3. måned for ett år, deretter hver 6. måned for 4 nye år, etterfulgt av deretter årlig. BCR ble definert som enten to påfølgende økende PSA verdier av 0,2 ng /ml eller gjennomføring av adjuvant behandling i løpet av den postoperative oppfølgingsperiode.
PBT ble definert som overføring av allogen eller autologe røde blodceller (RBC) i løpet av RP eller innenfor den postoperative sykehusinnleggelse. Transfusjon av andre blodprodukter, inkludert fersk frosset plasma eller blodplater, ble ikke tatt med i denne analysen. Administrasjonen av PBT var basert på vilje av legene. Ingen institusjonelle intraoperative eller postoperative standardiserte kriterier ble brukt for transfusjon.
Statistiske analyser
clinicopathological egenskapene ble sammenlignet mellom PBT gruppe og ingen PBT gruppen bruker chi-squared test for kategoriske variabler, og uavhengig t-test eller Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å beregne overlevelsesestimatene for BRFS, CSS og OS, og log-rank test ble brukt til å utføre sammenligninger mellom gruppene. Univariat og multivariat Cox-proporsjonal hazard regresjonsanalyse ble utført for å evaluere signifikante variabler knyttet til BRFS, CSS og OS. Følgende faktorer ble inkludert i analysen: alder, BMI, D’Amico risikoklassifisering, preoperativ Hb, neoadjuvant ADT, operative type, gjennomføring av PLND og NVB lagring, operativ tid, EBL, preoperativ PSA, patologisk T scenen og GS, LN status, totalt antall fjernet LN, antall positive LN, ECE, SVI, PSM, adjuvant ADT og RT, berging RT, oppfølging varighet, PBT, allogen PBT, og autolog PBT. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av kommersielt tilgjengelig programvare (IBM SPSS statistikk ver 21.0, Armonk, NY, USA.) Og tosidige p-verdier på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Mean pasientens alder var 66,2 ± 6,9 år, og median oppfølgingsperioden var 60,2 (variasjons 0-261) måneder. Antall pasienter som fikk PBT var 440 (16,5%). Blant disse pasientene 350 (79,5%) mottok allogene med eller uten autolog blodtransfusjon (allogen PBT gruppe), og den andre 90 (20,5%) fikk bare autolog blodtransfusjon (autologt PBT gruppe). I den komparative analysen av clinicopathological funksjoner mellom PBT gruppe og ingen PBT gruppen pasienter i PBT gruppen viste en høyere rate av høy -risk pasienter i henhold til D’Amico risikoklassifisering, en lavere preoperativ Hb nivå, en høyere rate av åpen RP (ORP) sammenlignet med laparoskopisk (LRP) eller robot RP (RARP), en høyere frekvens av PLND, en lavere frekvens av NVB sparing, en lengre operasjonstid, høyere EBL, høyere patologiske GS, et større antall fjernede LNS, en høyere frekvens av berging RT, lengre oppfølging varighet og høyere forekomst av BCR, CSS og OS i sammenligning med ingen PBT gruppe (tabell 1). I subgruppeanalyse sammenligne allogene og autologe PBT gruppen pasienter i allogen PBT gruppen viste yngre alder (p = 0,001), en høyere rate av LRP /RARP sammenlignet med ORP (p = 0,007), en høy frekvens av PLND (p 0,001), en lengre operasjonstid (p 0,001), en høyere EBL (p 0,001), en høyere frekvens av berging RT (p 0,001), høyere forekomst av BCR (p 0,001), kreft spesifikk død (p = 0,014), og alle årsaker død (p = 0,001). De andre patologiske variabler, derimot, var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (S1 Table). I tillegg ble det ingen signifikante forskjeller observert basert på kategorisering av antall transfunderte enheter (en enhet vs 2 enheter vs. mer enn 2 enheter, data ikke vist).
oncologic utfall
på ved hjelp av en multivariat Cox regresjonsanalyse, D’Amico risikoklassifisering, patologisk T scenen, patologiske GS, PSM, og allogen PBT ble funnet å være statistisk signifikant prediktor for BRFS (tabell 2). I tillegg alder, D’Amico risikoklassifisering, patologiske GS, SVI, oppfølging varighet, og allogen PBT ble identifisert som en signifikant prediktor for CSS (tabell 2), mens alder, D’Amico risikoklassifisering, patologiske GS, SVI, følger -up varighet, PBT, og allogen PBT ble funnet å være signifikant prediktor for OS (tabell 2). Motsatt autolog PBT ble ikke identifisert som signifikant prediktor i enten univariate eller multivariat analyse for BRFS, CSS og OS. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse viste signifikant redusert BRFS, CSS og OS i allogene PBT gruppen sammenlignet med ingen allogene PBT gruppe (fig 1). I det autologe PBT gruppe, men ingen av disse var statistisk signifikant sammenlignet med den ikke-autologe PBT gruppe (figur 2).
Kaplan-Meier-overlevelseskurver for (A) BCR-overlevelse (BRFS), (B) Kreft spesifikk overlevelse (CSS) og (C) Total overlevelse (OS) i henhold til administrering av allogene perioperativ blodoverføring (PBT).
Kaplan-Meier overlevelseskurver for (A) BCR overlevelse (BRFS), (B) Kreft spesifikk overlevelse (CSS) og (C) Total overlevelse (OS) i henhold til administrering av autolog perioperativ blodoverføring (PBT).
Subgruppeanalyser
Fra den totale pasient årsklasse, 1663 (62,4%) gjennomgikk ORP og 945 (35,4%) gjennomgikk RARP (LRP; 59 [2,2%]). I RARP gruppe, bare 47 (4,9%) fikk PBT. I tillegg ble det observert en signifikant forskjell i EBL mellom ORP gruppen (834.9ml) og RARP gruppen (428.2ml) (p 0,001). Undergruppeanalyse ble utført for å justere for konfunderende effekter av EBL hos pasienter som gjennomgikk ORP med EBL ≥ 1000 ml. I ORP gruppen, 723 (43,5%) av pasientene rapporterte EBL ≥ 1000 ml, og blant disse pasientene, 160 (22,1%) fikk PBT (116 [72,5%] pasienter fikk allogen med /uten autolog PBT, og 44 [27,5%] pasienter fikk bare autolog PBT). Den multivariate logistisk regresjonsanalyse basert på EBL (≥ 1000 ml vs. 1000 ml) viste ingen signifikante forskjeller mellom EBL og andre patologiske variabler (S2 Table). Den multivariate Cox regresjonsanalyse og Kaplan-Meier overlevelsesanalyse av denne undergruppen viste resultatene samstemmige med total kohort. Derfor allogen PBT var fremdeles signifikant assosiert med BRFS, CSS og OS; Men autolog PBT var ikke (data ikke vist).
Diskusjoner
I løpet av de siste 10 årene, den raske adopsjon av RARP som kirurgisk modalitet av klinisk lokalisert prostatakreft har ført til reduksjon av intra EBL og påfølgende lavere priser av PBT [18, 24, 25]. Med denne endringen, er den samlede PBT hastigheten avtar hos pasienter gjennomgikk RP. Imidlertid er ORP fortsatt utføres i en vesentlig del av RP, og den midlere hastighet PBT har blitt rapportert så høyt som 16,5% (LRP; 4,7%, RARP; 1,8%) [26]. Til dags dato har forholdet mellom PBT og onkologiske resultater vist motstridende resultater. Flere retrospektive studier antyder en sammenheng mellom PBT og dødelighet i generell kirurgi pasienter inkludert magekreft, leverkreft, og tykktarmskreft [4, 27-29].
I feltet av blærekreft, PBT har også vært forbundet med uheldige utfall overlevelse [13, 14, 30]. Abel et al [30]. rapportert at intraoperativ BT, men ikke postoperativ BT, var assosiert med økt risiko for blærekreft tilbakefall og dødelighet. De foreslått flere mekanismer for å forklare foreningen av intraoperativ BT med uønskede overlevelse utfall: immunsuppresjon forårsaket av anestesi og opioider, frigjøring av sirkulerende tumorceller under operasjonen. Imidlertid gjenstår sammenslutning av timingen av BT med overlevelses utfall å bli forsket på prostatakreft. I tillegg er flere studier undersøkte effekten av blodtype på overlevelse utfallet av blærekreft [31, 32]. De antatt at disse ABO blodgruppeantigener og Rhesus faktor kan påvirke overlevelsen av ulike moleculobiologic mekanismer: ABO antigen uttrykk på urothelium, plasseringen av ABO blodtype på den lange arm av kromosom 9 -a ofte endret region i blærekreft , den kode av ABO-gen på spesifikke glykosyltransferaser, fulgt av unormal glykosylering av celleoverflateproteiner, og deretter, modulering av epitelial-mesenchymale overgang for kreftutvikling og progresjon. Men disse nyere studier konkluderte med at ABO blodgruppe og Rhesus faktor ikke var assosiert med overlevelses resultatene i blærekreft. Tollefson et al. [33] rapporterte at blodtype var en betydelig risikofaktor for venøs tromboembolisme etter radikal prostatektomi med bekkenglandeltoalett. Imidlertid er studier som undersøker sammenhengen med overlevelses utfall i prostatakreft fortsatt mangler.
Allogen PBT har vist seg å være den viktigste årsaken til TRIM grunn av transfusjons komponenter som medierer immunsuppresjon, for eksempel allogene mononukleære celler, immundempende prostaglandiner , løselige biologiske respons modifikatorer, og humant leukocytt antigen (HLA) klasse I peptider [19]. Tidligere studier av prostatakreft har imidlertid vist tilsvarende BRFS for autologe, allogene, og ikke-PBT grupper [7, 8, 16, 22]. I denne studien fant vi at allogen PBT var signifikant assosiert med redusert BRFS, CSS og OS, mens autolog PBT ikke viser signifikant sammenheng. Disse foreningene vedvarte etter justering for potensielle konfunderende faktorer i multivariate analyser, og er også observert i Kaplan-Meier overlevelsesanalyser. Derfor gir dette ytterligere støtte for hypotesen om en TRIM respons på allogene PBT.
Oefelein et al. [6] rapporterte at den operative EBL, men ikke den type transfusjon (autolog eller allogen), var assosiert med reduserte BRFS etter RP. De antok at faktorer som fører til PBT er mer betydningsfull for resultater enn de immunologiske effekter av PBT selv. Tidligere rapporter viste at PBT er klart assosiert med betydelig EBL under operasjonen [5, 23] og den aktuelle studien viste også signifikant sammenheng mellom PBT og EBL (tabell 1). Mottak av PBT kan rett og slett være en surrogatmarkør for mer omfattende eller aggressiv sykdom som krever mer aggressiv kirurgisk reseksjon, og som selv er en uavhengig prediktor for dårligere onkologiske resultater. For å justere for EBL som en potensiell problemfaktor, gjennomførte vi subgruppeanalyse av pasienter som gjennomgikk ORP med EBL ≥ 1000 ml. Følgelig viste de samme resultater som de i samlet gruppeanalysene. Med denne subgruppeanalyser, kontrollerer vi konfunderende faktorer i henhold til kirurgisk modalitet og EBL.
Korets et al. [24] fant at dato for operasjonen var en signifikant prediktor for mottak av PBT innenfor RARP gruppen. De beskrev at pasienter som gjennomgikk kirurgi i 2009 eller tidligere viste en betydelig høyere risiko for å motta PBT sammenlignet med pasienter ble operert i de senere årene. I denne studien fant vi også at året til å utføre operasjonen (≥ 2009 g 2009) var en signifikant prediktor for å kreve PBT innenfor RARP gruppen alene, men ikke innenfor ORP gruppen (data ikke vist). Vi var også i stand til å kontrollere dette problemfaktor med tidligere beskrevet subgruppeanalyser gjennomført i bare ORP gruppen.
Den siste store kohort studie utført i Johns Hopkins Medical Institutions, Chalfin et al. [22] viste at allogen men ikke autolog PBT demonstrert en univariat forbindelse med redusert OS. Men foreningen var ikke lenger signifikant i de multivariate analysene. Denne studien var sammenlignbar med vår; Imidlertid har ikke resultatene viser overensstemmelse sett i andre tidligere studier [7, 8, 15-19]. Dette disharmoni kan være avledet fra raseforskjell i studiepopulasjonen. I kontrast med tidligere studier, til vår kunnskap, er denne studien den første store kohort studie av en asiatisk (koreansk) befolkningen. Chhatre et al. [34] viste rasemessige /etniske forskjeller i eldre pasienter i Medicare med avansert stadium prostata kreft ved hjelp av seer-Medicare data. De viste lavere totaldødelighet og prostatakreft spesifikk dødelighet i gruppen av asiatiske menn.
Den aktuelle studien har flere begrensninger. Først våre data viste signifikante clinicopathologic forskjeller mellom PBT-gruppen og ikke-PBT gruppe på grunn av den tilbakevirkende ikke-randomisert design (tabell 1). Som sådan, mulige confounders kanskje ikke har vært helt rede for selv i multivariate analyser. Likevel gjorde vi kontroll for disse variablene i vår subgruppeanalyser modeller og funnet ut at foreningen av PBT med uheldige utfall ble opprettholdt. For det andre, ble administrasjonen av PBT basert på vilje av leger uten institusjonelle standardiserte kriterier. Deretter unødvendig PBT kan ha blitt mottatt og negativt påvirket kliniske utfall av pasienter. Med denne grunn er frekvensen av PBT i studien var forholdsvis høyere enn andre studier. For det tredje kliniske data som beskriver bruken av andre blodprodukter som friskt frosset plasma eller blodplater var ikke tilgjengelig. Også, lagdelinger i henhold til tidspunktet for BT og blodtype ikke var tilgjengelige. Derfor kunne vi ikke evaluere effekten av disse variablene, som også kan være mulige confounders og påvirke kliniske utfall. For det fjerde, frekvensen av PLND var forholdsvis lavere enn andre studier. Det kan være avledet fra en stor del av RARP (35,4%) i vår studiepopulasjonen. Prasad et al. [35] rapporterte at frekvensen av PLND var betydelig lavere i RARP gruppe enn ORP gruppen (17% vs. 83% for LRP /RARP, henholdsvis p 0,001). I tillegg beslutningen om å utføre PLND var ved skjønn av kirurgen, og deretter, noen hadde utelatt PLND under RP henhold til sin egen klinisk skjønn. Til slutt, oppfølging perioder var ikke lenge nok på 79.4 måneder i PBT gruppen og 56,5 måneder i no-PBT gruppe (tabell 1). Den langsiktige oppfølging er viktig på grunn av lang trukket ut kliniske forløpet av prostatakreft. Dermed kan videre studier er nødvendig for å validere våre funn.
Konklusjon
I motsetning til noen tidligere studier, fant vi at allogen PBT under RP var signifikant assosiert med redusert BRFS, CSS og OS både univariate og multivariate analyser. Dette gir ytterligere støtte for en TRIM hypotese for allogen PBT. Mens våre data er begrenset til en asiatisk (koreansk) befolkningen, til innsatsen redusere bruken av allogene PBT hos disse pasientene er garantert. Dette arbeidet inkluderer også bruk av intraoperativ celle berging eller forberedt autologt blod for pasienter som forventes å få PBT i preoperativ evaluering.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Clinicopathological parametere av komparative analyseresultatene i henhold til mottak av allogene og autologe perioperativ blodoverføring (PBT)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0154918.s001 plakater (docx)
S2 Table. Multivariat logistisk regresjonsanalyse for å evaluere variabler knyttet til EBL (≥1000ml vs. 1000 ml) i ORP gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0154918.s002 plakater (docx)
