Abstract
Terapeutisk planlegging og rådgivning for avanserte prostatakreftpasienter androgen deprivasjon terapi (ADT) er komplisert fordi prognosene er svært variabel. Hensikten med denne studien er å identifisere prediktive kliniske indikatorer for biokjemisk progresjon (BCP). I denne retrospektive analysen, ble data fra 107 nydiagnostiserte pasienter (fra november 1995 til april 2008) med avansert prostata adenokarsinom som får leuprorelinacetat depot analysert. Data ble samlet inn fra datastyrte registret av to samarbeidende medisinske sentre i Taiwan. Cox regresjon og Kaplan-Meier-analysen ble brukt til å evaluere forholdet mellom potensielle prediktive parametre og BCP. Univariat analyse viste at prediktorer for BCP inkludert (1) innledende serum prostata-spesifikt antigen (PSA) (hazard ratio [HR], 1,00; 95% konfidensintervall [CI] 1,00 til 1,00); (2) logg over innledende PSA (HR, 1,35; 95% CI 1,17 til 1,56); (3) PSA tetthet ved diagnose (HR, 1,00; 95% CI 1,00 til 1,01), og (4) patologisk beinbrudd (HR, 2,22; 95% KI 1.20 til 4.11). Alder (HR, 0,94; 95% KI 0,91 til 0,98) og hemoglobinnivå (HR 0,86, 95% KI 0,76 til 0,97) var også forbundet med større risiko for BCP. Etter justering for alder, patologiske frakturer, og hemoglobinnivå, den første PSA og PSA tetthet ikke lenger var signifikant assosiert med BCP. Men alder og hemoglobinnivå fortsatte å være assosiert med økt risiko for BCP (
P
≤0.007). Ved hjelp av Kaplan-Meier analyse, pasienter med høyere første PSA konsentrasjon, patologisk beinbrudd, og lavt hemoglobin hadde større sannsynlighet for å BCP. Dermed lav hemoglobin og alder er prediktive indikatorer på BCP og derfor tidlige indikatorer på BCP tross ADT terapi
Citation. Chen CH, Hsieh JT, Huang KH, Pu YS, Chang HC (2014) Predictive Kliniske indikatorer biokjemisk Progresjon i Avanserte prostatakreftpasienter Leuplin Depot som androgen deprivasjon. PLoS ONE 9 (8): e105091. doi: 10,1371 /journal.pone.0105091
Redaktør: Chih-Pin Chuu, National Health Research Institutes, Taiwan
mottatt: 07.02.2014; Godkjent: 20 juli 2014; Publisert: 14. august 2014
Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft behandling er mangfoldig, og behandling beslutninger er. ofte basert på pasientens alder, grad av invasivitet, og pasientens preferanser. For eksempel, klinikere anbefaler vanligvis radikal prostatektomi for yngre pasienter med tidlig stadium og lokaliserte svulster. Omvendt, androgen deprivasjon terapi (ADT) er for tiden den foretrukne metoden for behandling for metastatisk og androgen-responsive prostatakreft.
ADT lindrer skjelettsmerter, reduserer prostataspesifikt antigen nivåer (PSA), og forlenger overlevelse, og er derfor en effektiv behandling for metastatisk prostatakreft [1]. ADT kan oppnås gjennom kirurgisk (dvs. bilateral orchiectomy) eller kjemisk kastrering. Den vanligste form for kjemisk kastrering består av månedlige subkutane injeksjoner av en kontrollert frigitt dosering av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH, også kjent som luteiniserende-hormon-frigjørende hormon [LHRH]), så som leuprorelin acetat depot, eller daglig oralt inntak av anti-androgener, inkludert ikke-steroid, Flutamide og Bicalutamide, samt steroid, cyproteronacetat.
Opp til 90% av pasientene som fikk LHRH analoger har redusert serum PSA konsentrasjoner innenfor normalområdet [2] . Selv om ikke en kur, kan ADT forlenge overlevelsestiden for pasientene [1], [3]; det kan også forbedre 80% av bensmerter i disse pasientene [4] – [6]. Selv om de fleste pasientene ved svare på ADT, de til slutt videre til en hormon ildfast tilstand etter ca. 18-24 måneder, med en median overlevelsestid på 24-30 måneder [7] – [9]. Imidlertid er det ikke uvanlig for pasienten å ha en lengre overlevelsestid og en hormon-responsive periode er større enn 24 måneder [6]. Dermed prognosene av pasientene som fikk ADT er svært variabel [10], [11], som kompliserer terapeutisk planlegging og rådgivning.
Gitt variabel effekt av ADT og tilhørende risiko [12], prediktive kliniske indikatorer av BCP ville lette terapeutisk planlegging og rådgivning ved å gi en tidligere indikasjon på ADT svikt før BCP. Denne studien har inkludert metastatisk prostatakreft pasienter som fikk ADT å analysere de relevante kliniske relaterte risikofaktorer for BCP og brukt regresjonsanalyse for prognosen prediksjon. Denne analysen kan identifisere pasienter med risiko for BCP og veilede klinikere og pasienter om hensiktsmessigheten av å bruke førstelinje LHRH for pasienter med høy første PSA.
Materialer og metoder
Study design
Dette er en retrospektiv kohortstudie. De apotek datamaskinen databaser av to samarbeidende medisinske sentre ble spørres å identifisere avanserte prostatakreftpasienter på leuprorelinacetat depot. I samsvar med pasientenes inklusjons- og eksklusjonskriterier, valgte vi kvalifiserte pasienter, og nøye dokumentert sine grunnleggende historie, relevante blodprøver, tidspunkter for diagnostikk og behandling, og PSA nivåer før behandling og under behandlingen. Endepunktet er BCP i avansert prostatakreft pasienter som gjennomgår ADT. Studien ble godkjent av det medisinske forskningsetisk komité av School of Public Health i National Taiwan University. Alle pasienter som deltok i studien undertegnet informerte samtykke skjemaer som indikerer at de visste om eksistensen av studien, forstått sin hensikt, og ble enige om å delta.
Pasient datainnsamling
Mellom november 1995 og april 2008 ble 107 pasienter med invasiv eller metastatisk prostatakreft behandles med leuprorelinacetat depot i National Taiwan University Hospital og Cathay General Hospital. Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier ble inkludert: på leuprorelinacetat depot for mer enn seks måneder; første diagnose av invasiv eller metastatisk sykdom; tilstrekkelig oppfølging; Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier ble ekskludert: på leuprorelinacetat depot for mindre enn seks måneder; første diagnosen uten invasivitet eller metastaser; bytte til LHRH analog behandlingen på grunn av sen benmetastaser; orkiektomi; adjuvant LHRH analog behandling etter radikal prostatektomi; og samtidig LHRH analog behandling og strålebehandling. De 107 pasientene valgte hadde invasiv eller metastatisk stadium kreft og ble behandlet med leuprorelinacetat depot
Ulike data ble samlet inn fra pasientjournaler, inkludert følgende data:. (1) alder ved diagnosetidspunkt; (2) body mass index (BMI); (3) første PSA (tatt innen en måned etter diagnose, (4) prostatavolum som bestemmes av transrectal ultralyd under transrectal prostatabiopsi eller transurethral prostata reseksjon, (5) PSA tetthet (initial PSA /volum av prostata), (6) hemoglobin (målt innen en måned etter behandlingsstart), (7) Gleason-skår (8) klinisk stadium som bestemmes av en radiolog ved hjelp av CT eller MR, (9) lymfeknutemetastaser, (10) bein metastasering, (11) bløtvev metastase (til annet enn ben og lymfeknuter vev), (12) patologiske frakturer, bestemt ved spredning av cancer til benet ved diagnose eller behandling,. og (13) Charlson Comorbidity indeks [13]
A Gleason score på 7 ble bestemt å være den grenseverdi for prognose av kreft som tidligere rapportert [14]. også, som tidligere bestemt, en Charlson indeks over 7 angitte dårlig prognose, og en indeks mindre enn eller lik 5 indikerte god prognose [13 ].
Fastsettelse av BCP
BCP ble definert som en PSA-verdi på minst 0,4 ng /ml fulgt av ytterligere to påfølgende økning i serum PSA fra en innledende nadir verdi ervervet av androgen deprivasjon [ ,,,0],15], [16]. Et fall i serum PSA ble observert hos alle pasienter i begynnelsen av en ADT. I BCP pasienter, ble serum PSA stiger observert mens de får ADT.
Statistisk analyse
Kontinuerlige variabler ble presentert som gjennomsnitt og standardavvik (gjennomsnitt ± SD). Kategoriske variabler ble presentert som tall og prosenter. Avhengig av serum PSA på diagnosetidspunktet, ble pasientene delt i øvre og nedre innledende PSA-grupper. To utvalgs t-test og chi-kvadrat tester ble brukt til å sammenligne de forskjellige innledende PSA grupper i kontinuerlige og kategoriske variabler. Logistisk regresjon ble brukt for å estimere odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) av BCP løpet av oppfølgingsperioden. Cox proporsjonal fare modellene ble utført for å indikere hazard ratio (HR) og 95% CI av hver variabel på BCP priser. Variabler med betydelig nivå (
P
0,05) i univariate analysene ble inkludert i den multivariate modellen. Kaplan-Meier-kurver med log-rank test ble brukt for å evaluere BCP-free priser og forskjellene for enkelte variabler mellom to grupper. Resultatene ble ansett som vesentlig dersom den tosidige
P
-verdi 0,05. De statistiske analysene ble utført av SAS 9.2 statistikkprogram (SAS Inc., Cary, NC, USA).
Resultater
kartleggingen variabler på diagnosetidspunktet og deres forhold til første PSA nivåer
de første PSA-nivåer mellom de ulike studie variabler på diagnosetidspunktet er presentert i tabell 1. Blant de 107 pasientene var gjennomsnittlig alder ved diagnosetidspunkt var 73,75 y, og gjennomsnittlig BMI var 24.02 kg /m
2. Siden første PSA og PSA tetthet ble skjevt, brukte vi naturlig logaritme å komme frem til en gjennomsnittsverdi på 4,93 ± 1,79 og 1,23 ± 1,68, henholdsvis.
Pasientene ble delt inn i to grupper basert på innledende PSA-nivå . Pasienter med innledende PSA nivåer over medianen (106 ng /ml) ble plassert i den høye PSA-gruppen, og pasienter med innledende PSA nivåer under median ble plassert i lav PSA-gruppen. Prostata volum av den høye PSA gruppen var betydelig større enn for lav PSA-gruppen (52.78 vs. 39.33 cm
3
P
= 0,033). I tillegg PSA tettheten av den høye PSA-gruppen var signifikant større enn for den lave PSA-gruppen (37,15 vs. 1,39 ng /ml /cm
3
P
= 0,010); Lignende resultater ble observert med logaritmen til verdier PSA-tetthet (2,47 vs -0,03 ng /ml /cm
3
P
0,001). Videre hemoglobinnivået var betydelig lavere i høy PSA gruppen i forhold til den lave PSA-gruppen (11.85 vs.13.06 g /dL,
P
= 0,005). Det var ingen signifikante forskjeller i andre variabler, inkludert patologisk fraktur, metastaser, Gleason score, hjertesykdom, diabetes mellitus, og Charlson indeks, mellom PSA gruppene (tabell 1).
BCP priser ved første PSA-nivå
Som vist i tabell S1, BCP priser mellom de høye og lave innledende PSA gruppene var 17 BCP tilfeller i 427.73 person-måneder i lav første PSA gruppen, og 37 BCP tilfeller i 666.45 personmåneder i høy første PSA-gruppen. Dermed var det 39.74 og 55.52 tilfeller per 1000 personår måneder i de lave og høye start PSA grupper, henholdsvis.
De odds ratio (OR) med BCP forekommer i høy første PSA gruppen over lav første PSA gruppe er presentert i tabell 2. etter justering for forskjellige parametere, inkludert alder og BMI i modell 1; prostatavolum, Gleason score, bein metastasering, og patologisk beinbrudd i modell 2; og hemoglobin ved diagnose, baseline blodtrykk, diabetes mellitus, cerebrovaskulær hendelse, historie av koronarsykdom, og Charlson indeksen i modell 3, indikerer eller en betydelig høyere rate av BCP i høy første PSA-gruppen (
P
. 0,001)
univariat Cox regresjonsanalyse for BCP
forholdet mellom clinicopathologic parametere og BCP er presentert i tabell 3 som univariate Cox regresjonsanalyser. Følgende egenskaper ble forbundet med betydelig større risiko for BCP (
P
0,05): innledende PSA (HR = 1,00), logg av første PSA (HR = 1,35), PSA tetthet ved diagnose (HR = 1,00 ), og patologiske frakturer (HR = 2,22). I tillegg, alder (HR = 0,94,
P
verdi = 0,002) og hemoglobinnivå (HR = 0,86,
P
verdi = 0,014) var også en signifikant prediktor for BCP. Begge disse resultatene viste at yngre alder og anemi hadde høyere risiko for BCP. De andre parametrene testet viser ingen signifikant effekt på BCP.
multivariat Cox regresjonsanalyse for BCP
Som vist i tabell 4 ble multivariat Cox regresjon utført på de variablene som viste en signifikant risikoen for BCP. Fordi PSA tetthet var avledet fra første PSA, ble variablene er lagt inn i to separate modeller – den første inkludert innledende PSA (modell 1) og den andre følger PSA tetthet (modell 2). Initial PSA, alder, patologiske frakturer, og hemoglobinnivå ble inkludert i Modell 1. Justert for alder, patologiske frakturer, og hemoglobinnivå, den første PSA ikke lenger var signifikant assosiert med BCP (HR = 1,00,
P
= 0,342). Modell 2 inkludert PSA tetthet, alder, beinbrudd, og hemoglobin. I Modell 2, Ptil tetthet også ikke lenger var signifikant assosiert med BCP (HR = 1,00,
P
= 0,112). Alder og lavere hemoglobinnivå) var assosiert med økt risiko for BCP i begge modellene (Alder: Modell 1: HR = 0,94,
P
= 0,005, Modell 2: HR = 0,94,
P
= 0,007; hemoglobin: Modell 1: HR = 0,82,
P
= 0,004, Modell 2: HR = 0,83,
P
= 0,007)
Kaplan. -Meier kurver som viser BCP-free sannsynlighet
variablene med betydelig HR på BCP i univariate Cox regresjonsanalyser ble brukt til å generere Kaplan-Meier-kurver med log-rank tester (forskjellige data som er gitt i tabellene der kontinuerlig variabler ble brukt der det er mulig, variabler ble kategorisert i K-M kurver). Figur 1 viser at pasienter med høyere første konsentrasjon av serum PSA hadde større sannsynlighet for å utvikle BCP (
P
0,001). Selv om alder ikke var en betydelig faktor i BCP progresjon (
P
= 0,156; figur 2), pasienter med lavere hemoglobinnivå eller patologiske beinbrudd hadde en høyere sannsynlighet for å utvikle BCP (
P
= 0,012 og
p
= 0,010, henholdsvis figur 3 og 4, henholdsvis)
den blå linjen representerer lav første PSA-gruppen (PSA. 106 ng /ml) og den grønne linjen representerer den høye initielle PSA-gruppe (PSA≥106 ng /ml).
P
-verdi av Log-rank test. 0,001
Den blå linjen representerer alder ≥74 y og den grønne linjen representerer alder 74 y.
P
-verdi av Log-rank test = 0,156
Den blå linjen representerer hemoglobinnivå ≥12.7 g /dl og den grønne linjen representerer hemoglobinnivå. 12,7 g /dL .
P-
verdien av Log-rank test = 0,012.
Den blå linjen representerer pasienter uten patologiske frakturer og den grønne linjen representerer pasienter med patologiske frakturer.
P
-verdi av Log-rank test = 0,010.
Diskusjoner
Effekten av ADT er svært variabel og kjent for å indusere både diabetes og hjerte- og karsykdommer [ ,,,0],12]. Derfor denne studien søkt å identifisere prediktive kliniske indikatorer på BCP som også vil være prediktiv for ADT effekt. To prediktorer for BCP ble identifisert ved univariate og multivariate analyser: (1) alder og (2) hemoglobinnivå. Etter å ha justert for andre kovariater, forble disse faktorene forbundet med BCP.
PSA er en diagnostisk markør og biomarkør for sykdomsutvikling og effekt av ADT [11], og nivåene er reflekterende av androgen, androstendion, Dehydroepiandrosteron sulfate (DHEA-S), og 3 alfa androstanediol glukuronid nivåer under ADT [17]. I denne studien, univariat analyse viste at pasienter med første PSA konsentrasjoner 106 ng /ml og høyere PSA tetthet ved diagnose hadde en økt risiko for BCP. I denne studien, tetthetsverdier serum PSA og derfor PSA hadde en skjev fordeling. Etter den naturlige logaritmen konvertering, forble første PSA nivåer en risikofaktor for BCP. Dette er i samsvar med Huang et al. [18], som rapporterte at første PSA, PSA nadir ≥2 ng /ml, og kortere tid til PSA nadir var assosiert med sykdomsprogresjon. Hos pasienter med bein skanne negativ prostatakreft, PSA Nader ≤0.1 ng /ml og større tid til nadir ( 24 måneder) hadde gode prognoser [19]. I tillegg Keto et al. [20] rapporterte at PSA nadir spådd progresjon til kastrering resistent prostatakreft hos pasienter behandlet med ADT etter radikal prostatektomi.
Foreningen for første PSA og BCP observert i denne studien er også konsistent med tidligere rapporter om en sammenheng med serum PSA konsentrasjon og pasient overlevelse [21] – [25]. For eksempel, i pasienter med fremskreden prostatakreft behandlet med ADT og strålebehandling (RT), innledende respons på ADT før RT ble prediktive for overlevelse [24]. Imidlertid gjorde andre studier ikke finner en slik sammenheng [26]. For eksempel, en rask reduksjon i PSA-nivå var prediktive for sykdomsprogresjon og dårlig overlevelse hos pasienter med lokalisert sykdom og behandlet RT med og uten ADT [27]. Videre, en kortere tid til PSA nadir var prediktiv av kortere overlevelse [27] – [31]
PSA tetthet ved diagnose var også assosiert med økt risiko for BCP ved univariat analyse.. Dette er i samsvar med Radwan et al. [32] som rapporterte at PSA tetthet kan brukes som en prediktor for BCP i prostatakreftpasienter etter radikal prostatektomi. For klinisk prostatakreft, kan PSA tetthet være representative for omfanget av tumorinvasjon, og kan anvendes som prediktor for prognose før behandlingen. De fleste av pasientene i denne studien hadde invasive svulster som utvidet utover margin av prostata; derfor bestemme PSA tetthet ved diagnose, som står for prostata volum, kan best avgjøre risikoen for BCP hos disse pasientene.
I tillegg til Petroleumstilsynet og Petroleumstilsynet tetthet ved diagnose, patologisk brudd også økt risiko for BCP av 2.22-fold i denne studien. Selv om dette er den første studien som finner en slik sammenheng, andre studier ved metastatisk prostata kreftpasienter tyder på at skjelettsmerter er en prediktor for overlevelse, noe som øker risikoen med 2,5 ganger [21]. Men fordi prostatakreftpasienter er først og fremst eldre, bein smerte kan ikke være et resultat av beinmetastaser, men på grunn av degenerative leddgikt eller andre muskel og leddproblemer. Derfor valgte vi patologisk fraktur, som ikke er subjektive som i skjelettsmerter.
I denne studien, lavere hemoglobinnivå økte risikoen for BCP ved univariate og multivariate analyser. Dette er konsistent med Cho et al. [33], som rapporterte at forhøyede hemoglobinnivået hadde den sterkeste beskyttende effekt som respons på hormonell svikt på relative faktorer som påvirker overlevelse av pasienter. I tillegg Jørgensen et al. [34] konkluderte med at hemoglobinnivå høyere enn 13,5 g /dL økt overlevelse med 21% hos pasienter med metastatisk prostatakreft.
Mange studier har funnet at alder økt risiko for overlevelse hos pasienter med metastatisk prostatakreft ved 1.49- til 2,5 ganger [21], [22], [24], [33]. Men flere studier fant ingen åpenbar sammenheng mellom alder og overlevelse [25], [34]. I den foreliggende undersøkelse, er alder også en risikofaktor for BCP; derfor kan alder ha en beskyttende rolle med hensyn til BCP. Median alder ved diagnose var 73,8 y, som er eldre enn tidligere studier av europeiske, amerikanske og skandinaviske populasjoner [8], [34], [35]. Men det var lik en annen studie av taiwanske pasienter, hvis median alder var 75,7 y [21]. Det er mulig at nylige fremskritt i screening og diagnostiske verktøy kan oppdage disse pasientene tidligere. I tillegg, gitt den lave forekomsten av prostatakreft i Taiwan (dvs. 21,94 tilfeller per 100 000 [36]), er ikke rutine PSA screening. Selv om det er mulig at yngre menn kan ha flere ondartede og aggressive metastatisk kreft, videre prospektive studier og kliniske studier er nødvendig for å forstå sammenhengen mellom alder og BCP.
Virkningen av ytelse status på overlevelse er i konflikt [22 ], [26], [33], [34], [37]. Selv om ytelsen status ikke ble vurdert, var tilstedeværelse av komorbide tilstander evaluert ved hjelp av Charlson indeksen. Imidlertid, ingen signifikante korrelasjoner ble observert med hensyn på BCP. I tillegg ble det ikke observert noen korrelasjon mellom Gleason score og BCP. Dette er i motsetning til tidligere studier som observert en korrelasjon mellom høy grad av tumor og overlevelses [21] – [23]. Men andre studier fant ingen slik korrelasjon [25], [32], [33]. Videre ingen vev biomarkør, inkludert Ki67 og p16, har blitt rapportert å ha avgjørende prediktiv verdi for utfallet av prostata kreft behandling [38]
I en tidligere studie, pasienter med BMI . 27 kg /m
2 hadde 2,5 ganger høyere risiko med hensyn til overlevelse [25]. Imidlertid ble ikke observert noen slik sammenheng mellom BMI og BCP. Dette kan være på grunn av den relativt lave BMI av våre pasienter som gjennomsnittlig BMI var 24 kg /m
2 med få har . 27 kg /m
2
De fleste tidligere studier av prognostisk indikatorer i prostatakreft bruke døden som endepunktet av studien. Videre, de fleste inkluderer pasienter med lokalisert prostatakreft, som fikk en klar behandling eller de som mottar kjemoterapi for metastatisk sykdom etter mislykket ADT. Men vår studie benyttet BCP som surrogat endepunkt fordi målet med denne studien var å identifisere faktorer for å informere behandlingsbeslutninger.
Denne relativt lille størrelse og retrospektiv karakter av studien representerer en studie begrensning. Dette er delvis på grunn av den relativt lave forekomsten av prostatakreft i Taiwan i forhold til vestlige land [36]. For det andre gjorde denne studien ikke vurdere alkalisk fosfotasesubstrat nivå, funksjonsnivå og skjelettsmerter, som er kliniske forhold knyttet til overlevelse av pasienter med prostatakreft [21,22,26,33,34,37,39]. Videre denne studien hadde ingen informasjon om pasientens overlevelse
Konklusjoner
I denne studien har vi identifisert to uavhengige prediktive kliniske indikatorer på BCP i taiwanske pasienter med avansert prostatakreft. (1) alder og (2) hemoglobinnivå. Identifisering av pasienter med risiko for BCP kan informere behandling beslutninger med hensyn til hensiktsmessigheten av å bruke førstelinje LHRH. Disse funnene må bekreftes av flere store prospektive studier.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
BCP priser mellom høy og lav innledende PSA grupper
doi:. 10,1371 /journal.pone.0105091.s001 plakater (DOC)
