Abstract
Bakgrunn
Vi har undersøkt predikator for 90-dagers dødelighet i en stor kohort av uspesifikk kreft med ukjent primær pasienter.
Metoder
Prediktorer har blitt identifisert av univariate og deretter logistisk regresjonsanalyse i en enkelt-senter kohort bestående av 429 pasienter (utvikling kohort). Vi identifiserte fire prediktorer som produserte en prediktiv poengsum som har blitt brukt til en uavhengig multi-institusjonelle kohort av 409 pasienter (validering kohort). Stillingen var summen av prediktorer for hver pasient (0-4).
Resultater
90-dagers-dødelighet-rate var 33 og 26% i begge kohorter. Multivariat analyse har identifisert 4 prediktorer for 90-dagers dødelighet: ytelse status 1 (OR = 3,03, p = 0,001), minst ett tilleggslidelser som krever behandling (OR = 2,68, p = 0,004), LDH 1,5 × øvre normalgrense (OR = 2,88, p = 0,007) og lav albumin eller proteinnivå (OR = 3,05, p = 0,007). I utviklingen kohort, 90-dagers-dødelighetsrater var 12,5%, 32% og 64% når stillingen var [0-1], 2 og [3] – [4], henholdsvis. I valideringen årsklasse, risikoen var 13%, 25% og 62% i henhold til de samme poengsum verdier.
Konklusjoner
Vi har validert en poengsum som er lett beregnet på foruten at estimerer 90-dager dødelighet i uspesifiserte CUP pasienter. Dette kan være nyttig for å identifisere pasienter som ville være bedre tjent med palliativ omsorg i stedet for aggressiv kjemoterapi
Citation. Penel N, Negrier S, Ray-Coquard jeg, Ferte C, Devos P, Hollebecque A, et al . (2009) Utvikling og validering av en Bedside Score å forutsi tidlig død i Cancer av ukjent Primær pasienter. PLoS ONE 4 (8): e6483. doi: 10,1371 /journal.pone.0006483
Redaktør: Ewout W. Steyerberg, University Medical Center i Rotterdam, Nederland
mottatt: 27 februar 2009; Godkjent: 17 juni 2009; Publisert: 03.08.2009
Copyright: © 2009 Penel et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien har blitt finansiert av Oscar Lambret Cancer Center. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft med ukjent primær (CUP) nettstedet representerer om lag 2% av alle invasive kreft diagnostisert hos voksne (i 2006, 27 860 av 1.399.790 nye krefttilfeller i USA) [1]. CUP er definert som en metastatisk kreft uten identifiserbare opprinnelse ved diagnosetidspunktet [2]. CUP er en aggressiv kreft med generelt dårlige resultater; total overlevelse varierer fra 4 til 12 måneder i store serier [2] – [8]. Likevel, erkjennelsen av bestemte klinisk-patologisk enheter og de spesifikke behandlinger levert til disse pasientene betydelig forbedret CUP ledelse [8]. Mer nylig fremskritt i immunkjemi [2] – [9], så vel som genet profilering [10] – [11] har gjort et skritt frem for å bedre CUP diagnose. Men disse lovende verktøy mangler bevis i å gjøre innvirkning på pasientenes prognose og er av liten nytte i daglig praksis
Men, har 80% av CUP ikke faller inn i gunstige undergrupper [2] -. [4]. Ikke-spesifikk CUP behandling er fortsatt diskuteres, fordi prognosen er fortsatt svært vanskelig å anslå. Flere tidligere studier har analysert prognostiske faktorer i en slik populasjon [4] – [7]. Likevel er disse prognostiske faktorer som ikke brukes i rutinemessig praksis, fordi de ikke er praktisk å bruke ved sengen [8]. Fra legens synspunkt er det av stor betydning å diskriminere pasienter som vil ha nytte av kombinasjonskjemoterapi fra dem som ikke ville, og ville være bedre tjent med palliativ omsorg.
På grunn av mangel på pålitelige verktøy for å anslå livs alderen, har vi gjennomført en ny prognostisk analyse for å avgrense og validere en lett avledet natt poengsum som predikerer risiko for tidlig død i CUP pasienter.
Metoder
Utvikling kohort
Vi ettertid anmeldt medisinske poster av 429 påfølgende pasienter primært tatt opp til Oscar Lambret Cancer Centre fra november 1993 til februar 2007. studie~~POS=TRUNC besto av pasienter som ble diagnostisert med uspesifikk CUP. Inklusjonskriteriene var: histologiske bevis for malignitet, metastatisk epithelial kreft, fravær av identifiserte primære stedet ved første gangs diagnose og forbehandling work-up. I tillegg ble følgende enheter ekskludert fra analyse: adenokarsinom i en aksillær lymfeknute hos kvinner, primær papillær serøs peritoneal karsinom, udifferensiert karsinom i mediastinum og retroperitoneum hos unge menn (midterste linjen syndrom), cervical lymfeknuter som inneholder plateepitelkarsinom. Alle pasientene gjennomgikk en grunnleggende evaluering som består av medisinsk historie, fullstendig fysisk undersøkelse, biopsi og histopatologisk undersøkelse av de mest lett tilgjengelig lesjon, mammografi for kvinner, PSA nivåer for menn, thorax, abdomen og bekken computertomografi (CT) -Scan, og, i sammenheng med udifferensiert karsinom de α-feto-protein og p-humant choriongonadotropin nivåer for begge kjønn [2].
Validering kohort
Denne kohorten inkluderte ikke-spesifikke CUP henvist til Cross Cancer Institute, Edmonton, Canada fra januar 1998 til desember 2004 (308 tilfeller), for å Senter Léon Berard og Hospices Civils av Lyon, Frankrike fra januar 2000 til desember 2004 (79 tilfeller) og Hospital of Lille University fra januar 2004 til november 2007 (22 tilfeller) Lille, Frankrike.
primært endepunkt
Det primære endepunktet var 90-dagers dødelighet. Denne terskelen er antatt å være relevant i beslutnings for avanserte kreftpasienter i hvem valget om å behandle med kjemoterapi eller primær lindrende behandling må diskuteres [12] – [15]
Utvikling av poengene forutsi 90-dagers dødelighet
Denne analysen ble utført på utviklingen kohort. Vi har først identifisert variabler som spådde 90-dagers dødelighet ved bruk av Student t-test. Kontinuerlige variabler ble analysert ved hjelp av Student t-test. Variabler som spådde 90-dagers dødelighet ble deretter dikotomisert til binære variabler ved hjelp mottaker-operatør kurver som estimerte cut-off optimalisere både følsomhet og spesifisitet. Identifisere prediktorer for 90-dagers dødelighet blant kategoriske variabler var basert på Chi-kvadrat tester og beregning av odds ratio med 95% -confidence intervaller (95% -CI).
Variabler signifikant assosiert med 90- dag-dødelighet i univariat analyse ble deretter innført i en trinnvis logistisk regresjonsmodell [16]. Basert på disse analysene har vi utviklet et prognostisk poengsum. Denne poengsummen ble beregnet som summen av prediktorer observert for hver pasient (0-4). Tre kategorier av pasienter ble definert: pasienter med høy risiko for tidlig død, pasienter med middels risiko og pasienter med lav risiko i henhold til observert dødelighet ved hver verdi av partituret. Ytelsen ble beregnet ved hjelp av spesifisitet (Se), spesifisitet (Sp), positiv prediktiv verdi (PPV), negativ prediktiv verdi (NPV) og nøyaktighet (rate på godt graderte) ordnet fra en klassisk 2 × 2 bord.
Validating modellen forutsi 90-dagers dødelighet
Denne stillingen ble deretter brukt til validering datasett og ytelsen ble beregnet ved hjelp av den klassiske 2 x 2 tabell.
etisk hensyn
Denne undersøkelsen ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. Studien ble godkjent av Institutional Review Board av Oscar Lambret Cancer Center.
Databehandling og analyse
De innsamlede data ble inngått datamaskin og analysert ved hjelp av SPSS versjon 13.0 statistisk programvare.
forfatterne hadde også fått godkjenning av forskningsetikk Board of Alberta Cancer Board (ETH-21853, februar 2006) og godkjenning av den franske «Comission Nationale Informatique et Liberté» (dato for godkjenning juni 2006) «.
Resultatene
Study befolkningen
utvikling og validering kohorter er beskrevet i tabell 1. samlet median overlevelse var henholdsvis 189 dager (variasjons 1-4,801) og 215 dager spenner 1-3,842 ). Den 90-dagers-dødelighetsrater på henholdsvis 142/429 (33%) og 109/409 (26%).
Prediktorer for 90-dagers dødelighet
Denne analysen var gjennomført på utvikling kohort. Tre kontinuerlige variabler var ikke prediktiv for 90-dagers-dødelighet: alder (p = 0,090), lymfocytter (p = 0,2206) og blodplater (p = 0,7535). Fem kontinuerlige variabler var forutsigbar på 90-dagers dødelighet og deretter ble dikotomisert til binære variabler ved hjelp av cut-off verdi som er optimalisert både følsomhet og spesifisitet i ROC-kurver: antall metastaser med en cut-off faste på 2 nettsteder, LDH nivå med en cut-off satt til 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase med en cut-off satt til ULN hemoglobinnivå med en cut-off satt til 12 g /dl, hypoproteinemia med en cut-off satt til 70 g /l og hypoalbuminemi med en cut-off satt til 35 g /l. I videre analyse, har pasienter med lavt protein eller albuminnivå slått sammen til en enkelt gruppe
Under univariat analyse, tretten kategoriske variabler var prediktiv for 90-dagers-dødelighet. Performance status (PS) 1, minst en komorbiditet som krever behandling, tilstedeværelse av lunge, lever, bein, binyrene, hjernen eller sjeldne metastaser, tilstedeværelsen av mer enn 2 metastaser, LDH 1,5 × ULN, alkalisk fosfatase ULN, hemoglobin mindre enn 12 g /dl og lav albumin eller proteinnivå (tabell 2). Disse variablene ble deretter innført i en logistisk regresjonsmodell som identifiserte 4 uavhengige prediktive faktorer for tidlig død: PS 1, minst ett tilleggslidelser som krever behandling, LDH 1,5 × ULN og lavt protein eller albuminnivå
Score og ytelse
i utviklingen kohort, 274 pasientene var fullt assessable for de fire prediktive faktorer og det primære endepunktet. For å utvikle en enkel og natt modell, pasienter med poengsum [0-1], 2 og [3] – [4] punkter ble henholdsvis vurdert på lav risiko, middels risiko og høy risiko for 90-dagers dødelighet. Utbredelsen av 90 dagers-dødelighet var 12,5% for «lav-risiko pasienter», 32% for «middels risiko pasienter» og 64% for «høyrisikopasienter». De 95% -confidence intervaller (KI) av disse tre prisene ikke overlappe (tabell 3 og figur 1). Resultater av denne poengsummen for prediksjon av 90-dagers-dødelighet ble beregnet i tabell 3; nøyaktighet og spesifisitet var overlegne til 75% med en beløpsgrense på score≥3 (det vil si når de vurderer pasienter med høy risiko for 90 dager dødelighet)
LR-Dev:. Lav risiko pasienter blant developpement kohort (poengsum = [0-1]). LR-Val: Lav-risiko pasienter blant validering kohort (poengsum = [0-1]). IR-Dev: Intermediate-risiko pasienter blant developpement kohort (poengsum = 2). IR-Val: Intermediate-risiko pasienter blant validerings kohort (poengsum = 2). HR-Dev: Høy risiko pasienter blant developpement kohort (poengsum = [3-4]). HR-Val: Høy risiko pasienter blant validering kohort (poengsum = [3-4])
Validering av poengene
Denne stillingen ble deretter brukt til. valideringen kohort. Bare 174 pasientene var fullt assessable for de fire prediktive faktorer og det primære endepunktet. Separasjonen av pasientene i de tre gruppene var lik den i utviklingen kohort (tabell 3 og figur 1). I valideringen kohort, 90-dagers-dødelighetsrater var 13%, 25% og 62% i henhold til stillingen (Figur 1).
Diskusjoner
Denne retrospektiv analyse ble utført på en stor database av pasienter med ikke-spesifikk CUP. Denne studien har generert en lett skaffes på sengekanten poengsum som anslår risikoen for 90-dagers-dødelighet i en slik befolkning. Vår multivariat analyse har identifisert fire uavhengige prediktive faktorer: PS 1, tilstedeværelse av minst en underliggende komorbiditet krever behandling, forhøyet LDH og lav albumin eller protein nivå. Den 90-dagers-dødeligheten hos pasienter med minst 3 faktorer var ca 62-64% (se figur 1). Denne gruppen av dårlig prognose pasienter ble godt identifisert; 95% -CI av frekvensen ikke overlapper den 95% -CI av annen kategori (se figur 1). Dette er en sikker føring for å estimere risiko for tidlig død og for rasjonell beslutningsprosesser delt med pasienten.
Pasientens karakteristika var i overensstemmelse med litteraturen på CUP pasienter. Den 90-dagers dødelighet var 26% (120/350) i Van der Gaast serie [5] og 33% (134/401) i Culine serie [6]. Culine
et al.
Har vist at LDH nivåer og PS utgjør to viktige prognostiske faktorer for CUP [6]. Van de Gaast
et al.
Har også identifisert PS som viktige prognostiske faktoren for CUP [5]. Seve
et al.
Har tidligere vist at komorbiditet var også en viktig prognostisk faktor [17].
I denne studien, synes LDH som en av de uavhengige prediktorer for 90-dagers dødelighet. Selv om LDH er relatert til tumorbyrden, er LDH også høy i leversykdommer, i hemolyse og i andre situasjoner med massive celler ødeleggelse. Til tross for sin mangel på spesifisitet, LDH forblir et veletablert prognostisk faktor for mange metastatiske sykdommer [6], [18] – [21]
Brønn albumin og protein-nivåer er assosiert med både vekttap og induksjon av. systemiske inflammatoriske responser. Disse elementene henger sammen i metastatisk setting, og hypoalbuminemi er en hyppig biologisk tegn på avansert sykdom. Serumalbumin er en godt etablert markør for ernæringstilstand og generelle pasientstatus [18], [21], [23] – [24]. Den prognostiske verdien av denne parameteren er også veletablert [12], [18], [21].
Til tross for sin subjektive natur, estimering av generell tilstand av PS er fortsatt en av de mektigste prognostiske faktorer i CUP pasienter [5] – [6]. Biologiske markører (LDH, albumin) som utgjør mer objektive variabler ikke utkonkurrere PS i vår modell og i tidligere publiserte de [5] – [6]
Som tidligere rapportert [17] -. [18], co -morbidity krever behandling utgjør den fjerde prediktor for 90-dagers dødelighet. Dette forholdet vi mener er knyttet til vår evne til å behandle pasienten. Det er bemerkelsesverdig at i denne studien og i tidligere publiserte de at alder ikke er en prognostisk faktor i CUP pasienter. Likevel alvorlige underliggende sykdommer begrense vår evne til å forvalte optimalt kjemoterapi. Evaluering av komorbiditet kan gjøres ved hjelp av ACE-27 scorer; ACE-27 2 representerte cut-off anvendt i denne studien [17]
Denne studien viser flere begrensninger på grunn av den tilbakevirkende natur.. Først av alt, manglende data ikke tillater analyse av hele kullene [7]. Omfattende immunhistokjemisk analyse og genet profilering var ikke tilgjengelig. Flere nyere studier har vist betydningen av molekylære og histologiske kompetanse på dette feltet, må histologisk gjennomgang av saken bli diskutert [25-27]. Men til tross for disse moderne undersøkelser, de aller fleste av CUP forblir uten identifiserbare eller svært mistenkt underliggende primære. Til slutt, behandlinger var heterogene over studieperioder og studiesteder. Likevel er det ingen enighet om å behandle uspesifikke CUP.
For å konkludere, vi har utviklet og validert en poengsum som er lett oppnås ved sengekanten som hjelper leger å håndtere pasienter med uspesifikke CUP i en mer rasjonale vei. Videre studier er nødvendig for å kombinere denne stillingen i mer aktuelle biologiske parametre (for eksempel genet profilering). Bruk av store multi-institusjonelle database kan være nyttig for å ytterligere smale 95% -confidence intervaller på hver prediktor og avgrense sine roller i sluttresultatet. I en videre analyse planlegger vi å sammenligne dette resultatet til de andre publiserte prediktive verktøy [4] – [7]. En randomisert studie som sammenligner fordelene ved palliativ kjemoterapi versus beste støttebehandling hos pasienter som har 3 eller 4 prediktorer for tidlig død skal utføres.
