Abstract
Forstå kreftcelle signaltransduksjon er en lovende ledelsen avdekke terapeutiske mål og bygningsbehandlingsspesifikke markører for epitelial eggstokkreft. Å brodaly analysen de mange kjente trans reseptor systemer, har tidligere studier ansatt genuttrykk data målt på high-throughput mikromatriser. Fra og med kunnskap om validerte ligand-receptor-par (LRPs), disse studiene postulere at korrelasjonen av de to gener antyder funksjonelle autokrin signalering. Det er vårt mål å vurdere den ekstra vekten av bevis for at prognosen (progresjonsfri overlevelse) kan bringe til å prioritere eggstokkreft bestemt signalmekanisme. Vi kartlegge tre store studier av epiteliale eggstokkreft, med genuttrykk målinger og klinisk informasjon, ved å modellere overlevelses ganger både kategorisk (lang /kort overlevelse) og kontinuerlig. Vi bruker differensial korrelasjon og proporsjonale farer regresjon til å identifisere sett med LRPs som er både prognostisk og korrelert. Av 475 søker LRPs, 77 viser reproduserbar bevis på sammenhengen; 55 viser differensial korrelasjon. Overlevelses modeller identifisere 16 LRPs med reproduserte, signifikante interaksjoner. Bare to parene vise både samhandling og sammenheng (PDGFAPDGFRA og COL1A1CD44) tyder på at flertallet av prognostisk nyttige LRPs handle uten positive tilbakemeldinger. Vi vurderer ytterligere tilkobling av reseptorer ved hjelp av en Gaussisk grafisk modell finne en stor graf og en rekke mindre løsrevne nettverk. Disse LRPs kan organiseres i gjensidig utelukkende signal klynger tyder ulike mekanismer gjelder for ulike pasienter. Vi konkluderer med at en blanding av autokrine og endokrine LRPs påvirke prognose i eggstokk-kreft, eksisterer det en heterogen blanding av signaleringstyper på tvers av pasienter, og vi peke på en rekke nye anvendelser av eksisterende målrettet terapi, som kan ha nytte eggstokkreft.
Citation: Eng KH, Ruggeri C (2014) Koble Prognostiske ligandreseptor Melde Loops i avansert eggstokkreft. PLoS ONE ni (9): e107193. doi: 10,1371 /journal.pone.0107193
Redaktør: Rolf Müller, Philipps-universitetet, Tyskland
mottatt: 29 april 2014; Godkjent: 06.08.2014; Publisert: 22.09.2014
Copyright: © 2014 Eng, Ruggeri. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Dataene er tilgjengelige fra TCGA data nettleser (cancergenome.nih.gov) og NCBI Gene Expression Omnibus (GEO: GSE9899, GEO: GSE32062).
Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av Roswell Park Cancer Institute, National Cancer Institute stipend P30CA016056 (www.cancer.gov), et stipend fra Roswell Park Alliance Foundation (KHE), og RPCI-UPCI Ovarian SPORE (P50CA159981). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Bakgrunn
Signaltransduksjon inneholder cluses til hvordan abberation i kreftceller kan føre til ukontrollert vekst og divisjon. Det har blitt antatt at tegn på funksjonelle signaltransduksjon kan bli funnet ved å undersøke mRNA-ekspresjon-baserte korrelasjonen struktur av kjente ligand-receptor-par (LRPs) [1]. Dersom korrelasjon er funnet mellom et par, en utleder at de danner en positiv feedback loop, en autokrin signalforhold.
En undersøkelse i 2006 undersøkte autokrine signal parene i ovarialcancer (EOC) [2] og bekreftet sine funn av immunhistokjemisk farging. Viktigere, fortsatte denne studien å utvikle ideen om at forskjellssignalering (en endring i autokrint status) kan være assosiert med prognosen.
Statistiske differensial sammenheng eller differensial co-uttrykk (DC) teknikker har avansert betydelig de siste årene slik at for behandlingen av multivariate foreninger utover behandling LRPs en om gangen [3]. For eksempel, en Gaussisk grafisk modell (GGM) studerer presisjonen matriks (det inverse av korrelasjons) for å antyde signalering og statistisk arbeid har utviklet teknikker for riktig falsk oppdagelse kontroll [4]. Nylig har det blitt foreslått å direkte beregne forskjellen i presisjons matriser for å studere differensialsignale [5].
Ved å kombinere nye korrelasjonsteknikker med forhåndskjennskap til kandidatsignale parene avledet fra proteinfolding modeller og bekreftende biokjemiske forsøk [6 ], antatt vi at en multivariat undersøkelse kan gi bedre funksjonell forståelse av klinisk relevant signale med sterk translasjonsforskning potensial. Vi fokuserer på Kreft Genome Atlas (TCGA) studie av eggstokkreft [7] som et funn sett sammen med to store, uavhengige studier for validering [8], [9]. Vår plan er en oppdatering av studie utført av Castellano
et al
. (N = 522) i at hver av de nye datasett total enn 500 pasienter og omfatter en mer klinisk relevant sett – en høyere prosentandel av høyverdig EOC og lang oppfølging perioder – hver gjennomført som enkelt studie i stedet for flere små studier
Vi forsterke autokrint signale hypotesen med liknende korrelasjonsbaserte modeller for kreft-relevant signaltransduksjon. Zandi og kolleger gjennomgått en rekke former for skadelig signalering i EGFR familien av transmembrane reseptorer [10], som er relevante for uttrykk data er: overekspresjon av liganden, overekspresjon av reseptoren, og reseptor-reseptor krysstale. I tillegg til DC-analyse, anser vi om samspillet begrepet i en overlevelse regresjonsmodell kan oppdage en forening direkte. Til slutt ser vi på om prognostiske LRPs variere over tid og heterogenously over pasientene.
Metoder
ligand-reseptor Pair Database
Vi identifiserte samspill parene fra Database of ligand-reseptor Partners (DLRP, https://dip.doe-mbi.ucla.edu/[1]), matchende 162 ligander, 131 reseptorer og 419 parede interaksjoner på Affymetrix array. Vi utvidet dette settet med KEGG trasé [6] hsa04060 (Cytokiner /Kjemokiner) hsa04512 (Cell adhesjonsmolekyler) og hsa04514 (ECM interaksjoner). I alt er det 475 par (200 ligander, 166 reseptorer) for vurdering etter å ha kontrollert ligand /reseptor funksjoner (Tabell S1).
Expression og kliniske data
Sammenheng og overlevelsesanalyse avhenger 503 TCGA prøver [7] (tabell S2) og 500 validerings prøver fra to studier av Tothill og kolleger [8] og Yoshihara og kolleger [9]. I hver studie, er målinger gjort på svulstvev ble fjernet under operasjonen før kjemoterapi. Expression er målt på Affymetrix er HT-HG-U133A og HG-U133 Plus 2,0 arrays (GPL570, GPL571) for TCGA og Tothill (GSE9899) studier samt en Agilent plattform (GPL56480). Spesielt den TCGA Studien bruker 3 uavhengige plattformer, har vi valgt å analysere akkurat U133A analysen som det var mest komplette på tidspunktet for datainnsamling. Vi følger standard RMA [11] algoritme og ytterligere redusere data til genet nivå målinger av det lyseste-spot regelen. Standard genet navn blir deretter matchet på tvers av plattformer
Mens TCGA prøvene er valgt for avansert serøs EOC, inneholder Tothill studie et representativt antall endometriod subtyper.; tilfeller med lav maligant potensial er utelatt. Yoshihara er datasettet er strengt høy klasse, høy-trinns eggstokkreft. Videre er frekvensen av optimale debulking operasjoner høyt i Yoshihara datasett (40% vs. 23% p, tabell 1). Utover denne forskjellen, disse pasientene alle gjennomgår debulking kirurgi og adjuvant platina-basert kjemoterapi som standardbehandling.
Vi har fokusert på progresjonsfri overlevelse (PFS) i stedet for total overlevelse som post-tilbakefall behandlinger er variert og vil forvirre de genetiske signaler tilsynelatende i forbehandling vev. Nedenfor vil vi stratifisere pasienter basert på PFS 18 måneder, den typiske median tid til progresjon for avansert EOC [12]. Dette er en klinisk relevant endepunkt som pasienter som progresjon etter dette tidspunktet vil typisk bli kalt «platina sensitiv» og vil motta en andre diett av platina (og taxan) kjemoterapi. Standard behandling for pasienter som går igjen før dette intervallet er usikkert.
Modeller og Hypoteser
Vi oppsummerer de ulike LRP modeller som skal testes. Hver av disse modellene vil ha sin egen spesialisert analyse. Gjennom papir, vil vi referere til en bestemt LRP som LigandReceptor å understreke paringen.
Model 1. Korrelasjonen av ligand-reseptor par uttrykk innebærer autokrint signalering. [1]
Model 2. Sammenheng i kort PFS undergruppe og mangel på eller invers korrelasjon i lang PFS undergruppe innebærer prognostisk autokrint signalering. [2]
Modell 3. Viktige statistiske interaksjoner krysset av korrelerte sett skulle tilsi funksjonelt relevant signalering.
Model 4. Receptor-Receptor korrelasjon innebærer reseptor cross-talk eller heterodimerisering. [10]
Korrelasjons Modeller
Vi beregne Pearsons korrelasjon mellom uttrykket av ligand og reseptor gener. Betydning tester er basert på statistikk som følger en t-fordeling med n-2 frihetsgrader [13]. Merk at korrelasjonen er invariant til skalering og sentrering. Å ta hensyn til effekten av uteliggere, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved hjelp av Spearmans rank korrelasjon (effekten av et lite antall uteliggere vil bli svekket). Våre resultater ikke endres vesentlig.
Differensial sammenheng er basert på stratifisering pasienter i lange PFS intervaller (PFS 18 måneder) og korte PFS intervaller. Pasienter sensurert før 18 måneder er ekskludert fra analyse, fordi disse pasientene har utilstrekkelig oppfølging å positivt identifisere dem inn i en lang eller kort responstid; det vil si pasienter som er kjent for å gjenta seg før 18 måneder er tildelt den korte intervall gruppen. Det er 227 lange PFS intervaller og 186 kort i TCGA studien. For hver LRP, beregnet vi korrelasjon i hvert sett for seg (Bonferroni) og klassifisert parene som «både» hvis lange og korte PFS sett har betydelige forskjeller. Vi tenker oss at den lange PFS delsett representerer nominell funksjon, slik at hvis et par er korrelert i det lange PFS sett og ikke i det korte PFS settet, sier vi effekten er en «tap» av funksjon. Derimot, hvis et sett er korrelert på kort PFS satt og ikke i det lange PFS sett vi si effekten er en «gevinst» av skadelige funksjon.
Overlevelses regresjonsmodeller
For hver LRP , tilbakegang vi PFS på et sett av kandidat Cox regresjonsmodeller. I disse modellene kan ligand og reseptor virke additivt eller kan interagere. Vi valgte modellen maksimere Akaike informasjons Kriterium for hvert par, klassifisere dem som rett og slett additiv eller synergistisk hvis samspillet sikt var betydelig. Vi vurderte både skalert og midtstilt data og uttrykk rescaled å quantiles slik at hazard ratio har en mer konsekvent tolkning. Igjen, quantile skala reduserer den potensielle effekten av uteliggere.
Delvis korrelasjon for reseptor crosstalk modeller
Vi estimerte Gauss grafiske modellen (GGM) via GeneNet algoritmen med kant posterior sannsynlighet 0,90 [4 ], igjen stratifying pasienter inn i lange og korte PFS undergrupper. Kanter som vises i begge settene, klassifiseres som funksjonell, men ikke spesifikt for prognose, kanter spesifikke for de korte overlevende blir kalt «gevinst funksjon» og kantene er spesifikke for de lange overlevende kalles «tap av funksjon.» Vi harmonisert de estimerte grafer ved å kombinere dem med betydelige LRPs utvalgte gjennom DC-analyse. Den grafiske utformingen ble gjort for hånd tar sikte på å fremheve klarhet og størrelse på sammenhengende nettverk.
Heterogenitet og prediktive modeller
Vår analyse så langt foruts homogenitet i tid og på tvers av pasienter. Vi forsøker å slappe av den første ved å merke seg at DC analyse krever oss til å plukke en endepunktet for å definere lange /korte PFS. Vi varierer denne terskelen over en 60 måneder og registrere endringen i DC teststatistikken. Dette sensitivitetsanalyse belyser tidsperioden som en bestemt signal paret er relevant for prognosen.
For å teste homogenitet i signaliserer par over pasienter, velger vi kun de LRPs fra DC analyse og kjøre en overvåket clustering algoritmen for å oppdage undergrupper [14]. Denne algoritmen klynger pasienter basert på å ha like overlevelsesmodeller. Vi tilordnet pasienter til sin
maks a posteriori
klasse og beregnet et viktighet Resultat: den absolutte verdi av ekspresjonsnivået av interaksjonen multiplisert med klynge spesifikk regresjon effekt for hver pasient. Store score reflektere den bestemmelse som signalering i dette LRP har en stor innvirkning på en spesiell pasients prognose; små verdier innebærer liten innflytelse.
Resultater
Global korrelasjon og aktiv autokrint signale
Etter Graeber og Eisenberg hypotese, vi testet for signifikant korrelasjon mellom 475 ligand-reseptor parene og funnet 96 betydelige par i TCGA oppdagelsen sett (Bonferroni). Av disse er 77 gjengitt i vårt valideringssettet med sterk korrelasjon og overensstemmende retning av effekt (tabell S3). Ved hjelp av Spearmans rank korrelasjon for å dempe effekten av uteliggere, 70 av 77 er robuste for ekstreme verdier. Tre par har betydelig negativ korrelasjon: INHBAACVR1B, INHBAACVR2B og JAM2F11R. Vi merker oss at størrelsen av de valgte korrelasjoner er bemerkelsesverdig sterk (median med 13/77, 16% større enn 0,50) som er i overensstemmelse med tidligere studier [2]. En liste over den fullstendige listen over betydelige parene er forventet korrelasjon og signifikanstester i begge datasettene inngår i supplerende materiale.
For referanse, vi vurdert fordelingen av prøven korrelasjoner etter permutasjon forholdet mellom ligand og reseptor . Par som var individuelt signifikante (p 0,05) hadde en gjennomsnittlig korrelasjon av gitt de sanne motstandere mot og gjennomsnittet for par med signifikante sammenhenger gitt tilfeldige assosiasjoner (t-test p = 4.4e-11). Hvis vi tilfeldig velge 475 avskrift parene fra alle målte genet, faller den gjennomsnittlige effekt (t-test p = 2.8e-16). Dette innebærer at den gjennomsnittlige retningen og størrelsen av de observerte LRPs neppe være tilfeldig.
ligand-reseptor korrelasjon stratifisert etter lang /kort prognose
stratifying pasienter med lang og kort PFS, vi identifisere 63 par med signifikant korrelasjon i ett eller begge undergrupper. Av disse 55 er funnet å ha en betydelig gevinst eller tap i valideringssettet. Vi noterer i figur 1B, som signifikante sammenhenger er jevnt positive forenlig med en positiv feedback loop. Et par kan ha positiv eller ikke-signifikant (n /s) korrelasjon i (lang, kort) PFS lag: vi klassifisere dem som (positiv n /s), et tap av funksjon; (N /S, positive), en gevinst av funksjon; (Positiv, positiv) funksjonell, men ikke spesifikt for overlevelse.
(A) korrelasjon i ligand-reseptor par (LRPs) i oppdagelsen og validerings datasett er i stor grad konkordant. (B) stratifisert etter prognose, det er tegn på differensial korrelasjon. (C) Skjæringspunktet mellom korrelasjon og overlevelse regresjon modell interaksjoner antyder at noen LRPs er prognostisk men ikke nødvendigvis korrelert (ikke autokrint).
Ved hjelp av oppdagelsen årsklasse, valgt sett av parene består av 39 reseptorer og 56 ligander (tabell S4). De hyppigst representeres reseptorene er FGFR2, FGFR3, og EPHA5, hver med minst 5 forbindelser. Mens de fleste av de resterende ligander er spesifikke for en reseptor (34/39, 87%), CCL13, CCL7, CCL8, FGF9, IL15 hver form parene med 3 reseptorer. Med henvisning til funn av Castellano og kolleger [2], finner vi at det i minst ett datasett, ENFB2EPHA4 hadde en gevinst på funksjon, LIFIL6ST hadde tap av funksjon og IL15IL2RG hadde ikke-spesifikk funksjon. Resten av parene hadde ingen signifikant endring i korrelasjon i begge datasett.
Dette settet er i hovedsak overensstemmende med den analyse ved hjelp av alle pasienter sammen. Alle parene merket med korrelasjon i begge settene ble valgt tidligere (34 av 63). Tre par identifisert ved stratifisert analyse hadde ingen signifikant marginal sammenheng (JAG2NOTCH3, NGFNGFR, og INHBCACVR2B); disse parene ville ha vært savnet uten lagdeling. En betydelig undergruppe av tidligere identifiserte parene var ikke signifikant i stratifisert analyse (36/96, 38%), sannsynligvis på grunn av et strømbrudd på grunn splitte prøven, noe som tyder på at de er sannsynligvis lavere tillit resultater.
ligand-reseptor interaksjon i regresjonsmodeller
Ingen enkelt ligand eller enkelt reseptor ble assosiert med PFS uten å vurdere sin parret forhold (Cox regresjon, Bonferroni justert likelihood ratio test). Vi deretter identifisere vesentlige sammenkoblede ligander og reseptorer som støtter hypotesen om at signaloverføring er assosiert med overlevelse versus enkel overekspresjon av ligand eller reseptor.
tilbakegang på quantiles uttrykks, har 29 par utvalgte samhandlingsmodeller (tabell S5 ). Av disse 16 har interaksjon eller additive modeller i valideringen kohort. Fire har konsekvent retninger av effekter på tvers av datasett; Tre av disse er i Efrin familien og en er FGF1-FGFR2. Hvis vi ser skalert og sentrert uttrykk data (Tabell S6), er 9 par igjen valgt og validert. PDGFAPDGFRA, COL1A1CD44, IFNA14IFNAR2, JAG2NOTCH2, EFNA3EPHA1, EFNB3EPHA4, FGF1FGFR2, VEGFANRP1, og EREGERBB4
Når krysstabell av korrelasjonsanalyse, har de fleste parene med betydelig interaksjons regresjonsmodeller ikke ha marginal sammenheng mellom ligand og reseptor. Således utleder vi eksistensen av en klasse av prognostiske signalparene som opererer uten en autokrin tilbakekoplingssløyfe, og vi hypotese at disse ligand-receptor-par virke på prognose i en typisk endokrin måte.
grafisk modell av reseptor-krysstale
Vi vurderes om det er tegn på reseptor heterodimerisering og crosstalk fungerer som en mekanisme av onkogen signalering. Fortsetter å anta at korrelasjonen innebærer signale cooperativity, vi brukte Gaussian grafisk modelleringsteknikker for å estimere de grafiske kanter mellom reseptorer. Vi oppdaget 29 kanter (posterior sannsynlighet) mellom 39 reseptorer med betydelige differensial assosiasjoner fra stratifisert analyse. Disse kanter er igjen klassifisert i Tap /Gain /Ikke-spesifikk funksjon basert på hvorvidt de er av betydning i det lange PFS lag, den korte PFS strata eller begge deler; de fleste er tap (22/29, 76%) som tyder på et sammenbrudd i signalesammenfaller med dårligere resultater.
Figur 2 forbinder de aktive ligand-reseptor parene til hverandre via samarbeider reseptorer. Vi ser at det er en stort nettverk av ephrins, fibroblast vekstfaktor (FGF), og Notch signaliserer at, som nevnt, har en tendens til å miste sin sammenheng i kort PFS strata. Det finnes en liten CCR chemokin nettverk som er sterkt sammenkoblet (13/18 mulige kanter) indikerer både deres promiskuitet og potensialet for en multivariat risiko fenotype. Andre små grafer inkluderer PDGFR familie og VEGF /PGF vekstfaktor familien. De resterende reseptorer operere selvstendig.
Tilkobling alle validerte LRPs til hverandre via anslått reseptor krysstale viser en blanding av små uavhengige grafer og en stor enkel signal grafen. Grey kantene ikke er spesifikke for prognose; blå kanter er oppnådd i dårlig prognose pasienter.
heterogenitet i prognostisk signale
Å studere heterogenitet i signalering over pasienter, søkte vi en overvåket clustering algoritme for å identifisere prognostiske, multivariate sett med LRPs . Det identifiserer fire undergrupper av pasienter som er definert av forholdet signal par og PFS visualisert i Figur 3. Pasienter blir arrangert av klase (søyler) og LRPs er i rader der LRPs med betydelige univariate assosiasjoner med PFS er uthevet.
(A) pasient~~POS=TRUNC heterogenitet innebærer fire prognose clusterse drevet av ulike LRPs. (B) Hver av disse klyngene har en distinkt prognose. (C) over tid, det er betydelige endringer i den prognostiske foreningen og konkrete LRPs på ca 9 og 27 måneder, i nærheten av den andre behandlingstiden for platina motstandsdyktig og følsomme pasienter.
Den første klynge av pasienter har ingen relasjon mellom alarm og PFS (Cox modell) og har den verste prognosen (13,9 vs 18,0 måneder median, p = 1.8E-05) som sannsynligvis gjenspeiler det faktum at denne klyngen har den høyeste frekvensen av pasienter med progressiv sykdom etter primærbehandling . Den andre klyngens modellen har en mild prognostisk effekt (R
2 = 0,254, p = 1.0e-06) med 6 signifikante par (PDGFAPDGFRA, COL1ACD44, COMPCD36, FGF9FGFR2, PGFFLT1, INHBAACVR1). Spesielt er disse interaksjoner uttrykt forskjellig mellom de første og andre klynger antyde at de kan være markører for å identifisere disse pasientene. Den tredje og fjerde klynger er sterke modeller (R
2 0.600, p 1e-06 for begge) med 7 og 10 store, gjensidig utelukkende LRPs. Pasienter i tredje klyngen har vesentlig kortere PFS (17,3 måneder versus 25,1, p = 0,00873). Både de lengste og korteste PFS grupper inneholde tilsvarende signalveier; særlig tilstedeværelsen av ephrins og FGF varierer mellom dem. Modellene og deres kliniske foreninger er oppsummert i tabell 2 med en oppsummering av narkotika målet relevante signaler.
Varierende skjæringspunkt for lang /kort PFS, vi vurdert om DC test statistikken var følsom for en bestemt tidsområde for hver LRP (figur 3). Mens alle parene fortsatt betydelig DC hele omfanget av oppfølging, er det to kritiske perioder hvor betydning dråper for flere par som innebærer at de kan være mer relevant for tidlig oppfølging: på 8,75 måneder, CCL12CCR7 og CCL8CCR2; og ved 26.63 måneder, CCL13CCR2, CCL7CCR2, og CCL7CCR5. Spesielt disse tider ser ut til å samsvare med median tid til oppstart av sekundære behandlinger for platina resistente og platina sensitive kreftformer som tyder på at disse cytokinene er relatert til behandling respons.
Diskusjoner
Vi har utvidet autokrint signale sløyfe screening teknikker for å innlemme overlevelse utfall mer omfattende. Vi bekreftet foreningen av Efrin familie reseptorer [2] samt HAKK signale [7] med eggstokkreft prognose. Vi finner en klasse for LRPs viser autokrint-type sammenheng, men med ingen effekt på overlevelse; disse ville ha vært falske positive assosiasjoner som er gjort i tidligere studier. Motsatt finner vi en klasse av LRPs med overlevelses foreninger som ikke har noen signifikant korrelasjon som innebærer nominell funksjon påvirker prognose uten system tilbakemeldinger. I tillegg har vi vist at gjensidig utelukkende sett av LRPs kan fungere på forskjellige programmer av både vinning og tap av signaleringsfunksjon. Sammenhengen mellom disse LRPs kan gjøres via korrelerte endringer mellom reseptorer og vi har anslått den aktuelle ledningene mellom dem.
Trukket fra en utelukkende matematisk analyse, er våre konklusjoner begrenset til transkriptomet-type studier. To nylige bekymringer med disse studiene blir drevet satsvise virkninger og påvirkning av tumor renhet. Vi har brukt flere store og uavhengige datasett til å reprodusere kandidat signaler å lindre noen av disse bekymringene. Mens et naturlig neste skritt er å verifisere at disse transkripsjoner er faktisk uttrykt i disse vev, funnet at de er reproduserbare med lignende sonder er lovende.
I forbindelse med kjemoterapi, vurdere den prognostiske betydningen av signaltransduksjon er en tiltalende avenue for utvikling av biomarkører relevant for eggstokkreft: nesten 75% av tilfellene til slutt mislykkes kirurgisk kontroll med primær platina /taxan adjuvant kjemoterapi [12] og vanlige andre linjer behandlinger (gemicitabine [15], topotekan [16]) viser forskjeller i immun effekt /respons.
Vi har fremhevet spesielt tre reseptor-tyrosin-kinaser (VEGFR, PDGFR og FGFR) som hver er rettet inn enkeltvis eller i kombinasjon med ett av en rekke inhibitorer ved ulike stadier av godkjennings [17] . Blant disse forbindelsene er bevacizumab, målretting VEGF signaliserer [18]; sunitinib, målretting VEGF og PDGF; nintedanib rettet mot alle tre; og imatinib målretting bare PDGFR. Forekomsten av disse tre signal samhandling fører oss til formodning at ulike pasienter kan svare på terapi rettet mot ulike kombinasjoner av reseptorer som kan utledes fra ekspresjonsdata.
Vi formodning at utbredelsen av immunrelaterte LRPs i våre validerte sett og per pasient heterogenitet foreslå potensialet for en nyttig biomarkør for å skille nytten av kjemoterapi eller immunterapi behandlingsstrategier. Videre, er oppdagelsen av så mange immunologiske interaksjoner sannsynlig å være representativt for den immunogene karakter av eggstokk-kreft [19] og kjemoterapi; det er en positiv kontroll bekreftelse for denne korrelasjonen basert tilnærming.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Liste over ligand-reseptor parene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s001 plakater (CSV)
Tabell S2.
Liste over TCGA tilfeller brukt i studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s002 plakater (CSV)
tabell S3.
ligand-reseptor korrelasjon i TCGA og valideringsstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s003 plakater (CSV)
Tabell S4.
Stratifisert korrelasjon i TCGA og valideringsstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s004 plakater (CSV)
Tabell S5.
regresjon modell ved bruk quantile skalert data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s005 plakater (CSV)
Tabell S6.
regresjon modell ved bruk skalert og sentrert data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s006 plakater (CSV)
Takk
Resultatene er publisert her er helt eller delvis basert på data generert av The Cancer Genome Atlas pilotprosjekt etablert av NCI og NHGRI. Informasjon om TCGA og etterforskerne og institusjoner som utgjør TCGA forskningsnettet kan bli funnet på https://cancergenome.nih.gov/.
