Abstract
Formål
Flere forskere har antydet at rs4779584 (15q13.3) polymorfisme er assosiert med økt risiko for å utvikle tykktarmskreft (CRC). Men tidligere resultater ikke gir entydige svar. Vi adressert denne uenigheten ved å utføre en meta-analyse av forholdet mellom rs4779584 av
GREM1-SCG5 Hotell og tykktarmskreft.
Metoder
Vi valgte 12 case-control studier som involverer 11,769 tilfeller av CRC og 14,328 friske kontroller. Foreningen mellom rs4779584 polymorfisme og CRC ble undersøkt av den samlede odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). Vi brukte forskjellig genetisk modellanalyser, følsomhetsanalyser, samt vurderinger av skjevhet i vår meta-analyse.
Resultater
GREM1-SCG5
rs4779584 polymorfismer var assosiert med CRC i alt av de genetiske modellene som ble undersøkt i denne meta-analyse av 12 case-kontrollstudier.
Konklusjon
GREM1-SCG5
rs4779584 polymorfismer kan øke risikoen for å utvikle tykktarms kreft
Citation. Yang H, Gao Y, Feng T, Jin TB, Kang LL, Chen C (2014) Meta-Analysis av rs4779584 Polymorphism og tykktarmskreft risiko. PLoS ONE 9 (2): e89736. doi: 10,1371 /journal.pone.0089736
Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
mottatt: 23 november 2013; Godkjent: 22 januar 2014; Publisert: 24 februar 2014
Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National 863 Høy Technology Research and Development Program (No. 2012AA02A519). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen og den fjerde vanligste årsaken til kreft-relaterte dødsfall i verden [1]. Forekomsten av CRC øker hvert år [2], [3]. Selv om CRC er en heterogen sykdom, hos pasienter med fremskredne stadier av sykdommen generelt har en dårlig prognose [4]. Utviklingen av CRC påvirkes av livsstil og kostholdsfaktorer. I tillegg er prognosen for pasienter med CRC stor grad påvirket av genetiske komponenter [5] – [7]. Gjeldende data tyder på at rs4779584 polymorfisme i 15q13.3 kromosomale regionen er assosiert med økt risiko for å utvikle tykktarmskreft [8] – [16]. Rs4779584 ligger mellom
GREM1 Hotell og
SCG5
gener.
GREM1
koder gremlin 1, som er et signalmolekyl i den transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) pathway. TGF-β signalering har vært implisert i tumorinvasjon og metastase [17].
SCG5
koder secretogranin V, som er en viktig nevroendokrin signaliserer molekyl som ser ut til å påvirke celleformering i tykktarmen basert på næringsstoffer eller systemiske hormonelle effekter [18].
Flere forskningsgrupper har rapportert sammenhenger mellom dette enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) og risiko for CRC. Men fordi enkeltstudier er ofte underpowered på grunn av utilstrekkelige utvalgsstørrelser, resultatene fra tidligere studier er mangelfulle. Dermed har vi utført en meta-analyse for å mer presist karakterisere sammenhengen mellom rs4779584 polymorfisme og tykktarmskreft.
Materialer og metoder
2,1 søkestrategi og utvalgskriterier
søkte fem elektroniske databaser (PubMed, Medline, Web of Knowledge, CNKI, og Google Scholar) for å identifisere kvalifiserte studier som ble publisert før september 2013. artikler ble søkt med følgende stikkord: «kolorektal kreft», «rs4779584», «polymorfisme «, og» SCG5 eller GREM1 «. Vi har også supplert dette søket ved å gjennomgå referanselistene til alle de hentede publikasjoner og identifisere flere relevante artikler.
Følgende inklusjonskriterier ble brukt til å identifisere artikler for vår meta-analyse. (1) Studien involverte ubeslektede individer. (2) Tilstrekkelig genotype data ble presentert for å tillate beregning av odds ratio (ORS). (3) Studien tydelig beskrevet diagnostisering av CRC og kildene til sakene og kontroller. (4) genotype distribusjon holdt Hardy-Weinberg likevekt (HWE). I tillegg har vi ekskludert anmeldelser og redundante studier. Til slutt valgte vi 11 tilgjengelige studier, som involverte 11,769 tilfeller av CRC og 14,328 friske kontroller.
2.2 data Extraction
To etterforskere brukte et standardisert skjema til selvstendig hente ut data for å forbedre påliteligheten av vår resultater. Følgende informasjon ble hentet fra hver studie. Første forfatter, årstall, etnisitet (land), kilde av kontroller, antall saker og kontroller, og genotypefrekvensene av tilfellene og kontroller
2.3 Statistiske analyser
Alle analyser ble utført med Stata versjon 11.0 programvare (Stata Corp, College Station, TX). Alle P-verdier i denne studien var tosidig, og P = 0,05 ble satt som terskelverdi for statistisk signifikans. Å vurdere assosiasjoner mellom rs4779584 polymorfismer og risiko for CRC, ble det samlet odds ratio (OR) og tilhørende 95% konfidensintervall (KI) beregnet. Vi brukte følgende modeller for å beregne forskjellige ORS: allelet modellen (A vs. a), den additive genetiske modell (AA vs. aa), den dominerende genetisk modell (AA + Aa vs. aa), og den recessive genetiske modellen ( AA vs Aa + aa). Hvis P-verdi var større enn 0,100 henhold til Q-test, noe som indikerer en mangel på heterogenitet blant studiene ble sammendraget eller estimat av hver studie beregnet av en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metoden). Ellers ble det tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian-Laird metoden) utføres. Heterogenitet ble beregnet med Cochran Q-statistikken, og P 0,05 ble ansett for å være en indikasjon på statistisk signifikant heterogenitet [19]. Vi kvantifisert også virkningen av heterogeniteten med I
2-test [20]. Som en guide, jeg
2 verdier varierte fra 0 til 100%, og verdier for 25%, 50% og 75% ble ansett å representere lav, middels og høye nivåer av heterogenitet, henholdsvis. Trakten tomten ble trukket for å vurdere publiseringsskjevheter. Testen ble foreslått anvendt for å teste den trakt plottet symmetri. Denne testen involverte å bygge en regresjonsmodell, hvor den standardiserte estimat av størrelsen effekten var den avhengige variable, og den inverse av standardfeilen var den uavhengige variable. Hvis skjærings var signifikant forskjellig fra null, ble anslaget på effekten anses inhabil. Betydningen av den samlede OR ble bestemt med Z-testen. Hver studie ble fjernet i sin tur for følsomhetsanalyser, og de resterende studiene ble reanalysert for å vurdere stabiliteten av resultatene.
Resultater
3.1 Kjennetegn på de inkluderte studiene
Ifølge søk, identifiserte vi 92 potensielt relevante artikler. På grunnlag av den abstrakte, ble 32 studier gjennomgått i sin helhet. Under utvinning av data ble 21 artikler fjernet, på grunn av disse artiklene ikke inneholder case-kontrollstudier. Blant de 11 avisene, fire aviser uten tilstrekkelige data og en artikkel som ikke passet HWE under beregninger. Til slutt valgte vi 6 forskere kvalifisert. Etter vår meta-analyse fant at den valgte asiatiske befolkningen var svært heterogen. Til slutt valgte vi 12 uavhengige case-kontrollstudier fra 4 artikler involvert 11,769 tilfeller av CRC og 14,328 friske kontroller i vår meta-analyse. Karakteristikken for opplæringen er angitt i tabell 1. Flow diagram studievalg i figur 1.
3,2 Meta-analyse Databaser
Ulike genetiske modeller ble brukt i vår analyse (tabell 2). Etter pooling alle de utvalgte studiene i meta-analysen, fant vi at rs4779584 polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for CRC i kaukasiske fag. Følgende data ble oppnådd: i den additive modellen (TT vs. CC, OR = 1,44, 95% KI: 1,28 til 1,61; TT vs. CT, OR = 1,29, 95% KI: 1,15-1,45); i den dominerende modellen (TT /TC vs. CC, OR = 1,15, 95% KI: 01.07 til 01.24); i recessive modellen (TT vs. CC /CT, OR = 1,38, 95% KI: 1,24 til 1,55). Skog tomter for rs4779584 i additive genetiske modellene er vist i figur 2.
3.3 Test av heterogenitet
Betydelig heterogenitet eksistert i alle de genetiske modellene (tabell 3) . Den valgte asiatiske befolkningen var svært heterogen. Dermed fikk vi ikke inkluderer den asiatiske befolkningen i vår meta-analyse. Men vi sammenligne OR av den asiatiske befolkningen med at av den europeiske befolkningen.
3,4 Bias Diagnostics
begger trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å vurdere publikasjonen skjevheter av de valgte studier. Formen av trakten tomten for publikasjonsskjevhet syntes å være symmetrisk, selv om det var en viss usikkerhet med hensyn til graden av symmetri (figur 3). Estimatet av effekten ble ansett for å være forutinntatt. I recessive modellen (TT vs. CC /CT), gjorde resultatene fra begger test (P = 0,45) og Egger lineære regresjon test (t = 0,42, P = 0,682) ikke viser tegn på publikasjonsskjevhet. Videre 95% konfidensintervall (95% KI: -1.73-2.54) inkludert null, noe som indikerer en mangel på publikasjonsskjevhet. Andre genetiske modeller også foreslått en mangel på publikasjonsskjevhet.
3,5 Følsomhetsanalyse
sensitivitetsanalyser ble utført etter sekvensielt fjerne hvert kvalifisert studien. Denne tilnærmingen er å anse som en uunnværlig skritt for å analysere flere kriterier. Betydningen av de sammenslåtte ORS ble ikke påvirket av en enkelt studie i recessive genetiske modellen (figur 4), noe som indikerer at resultatene var statistisk robust.
Diskusjoner
Et økende antall studier tyder på at rs4779584 polymorfisme er assosiert med en økt mottakelighet for tykktarmskreft. Imidlertid har resultatene fra tidligere studier vært kontroversielt, med noen studier som støtter en signifikant sammenheng, mens andre tilbakevise denne foreningen. I denne studien, som bekrefter at rs4779584 polymorfisme spiller en rolle i utviklingen av CRC, har vi gjennomført en meta-analyse av 12 uavhengige case-control studier, som omfattet 11,769cases og 14,328 kontroller. Den store funn av den foreliggende meta-analyse var at 15q13.3 rs4779584 var en risikofaktor for CRC i den kaukasiske befolkningen. Sammenlignet med tidligere meta-analyser, vår analyse inkluderte et større antall undersøkelser. Derfor ble en større utvalgsstørrelse og økt statistisk styrke oppnådd. Videre dagens meta-analysen inkluderte en akseptabel kvalitet evaluering system, minimere faren for skjevhet.
En statistisk signifikant grad av heterogenitet ble funnet i den asiatiske befolkningen, men ikke i kaukasiere. Dermed elimineres vi den asiatiske befolkningen (kinesisk og Hong-Kong kinesisk) fra vår meta-analyse. I tillegg data i HapMap (https://www.hapmap.org/) viste at T var en mindre allel i den kaukasiske befolkningen, mens det er en stor allel i den asiatiske befolkningen. Ulike allele frekvenser i ulike etniske grupper kan forklare disse avvikene. Heterogenitet kan skyldes mange faktorer, som for eksempel forskjeller i egenskapene til kontroller, diverse genotyping metoder, liten utvalgsstørrelse, og en blandet befolkning fra ulike geografiske regioner.
Rs4779584 ligger mellom
GREM1
og
SCG5
. Jaeger et al. [9] var de første til å rapportere at
GREM1 Anmeldelser –
SCG5
var sterkt assosiert med økt risiko for CRC (for rs4779584, P = 4,44 × 10
-14). Selv om den funksjonelle relevansen av
GREM1
rs4779584 er ikke helt forstått, studier tyder på at
GREM1
kart til menneskelig kromosom 15q13-Q15, spesielt på 15q13.3 [21]. Gremlin1 (
GREM1
) er et benmorfogenetisk protein (BMP) antagonist og antatte angiogenese-modulerende protein.
GREM1
er brakt til taushet av arrangøren hypermethylation i humane kreftformer [22]. I tykktarmen,
GREM1
er en av flere BMP antagonister produsert av sub-epitel myofibroblasts.
GREM1
binder seg til og inaktiverer ligander BNIP2 og BMP4, som hovedsakelig produsert av inter-cryptal stromale celler [13]. Gremlin 1 er en signalkomponent av TGF-β veien, noe som undertrykker cellulær proliferasjon og modulerer celle invasjon, immunregulering, og svulsten mikromiljøet [23]. Det er generelt akseptert at overdreven produksjon og /eller aktivering av TGF-β av tumorceller fremmer kreft progresjon av mekanismer som omfatter økt tumor neoangiogenesis, ekstracellulær matriksproduksjon, oppregulering av proteaser, og hemming av immunovervåkning i kreftverts [24], [25]. TGF-β /BMP reaksjonsvei spiller en viktig rolle i kolorektal tumorigenesis [26], [27]. Spesielt
GREM1
initierer og opprettholder viktige utviklings og sykdomsassosierte aktiviteter. Dermed
GREM1
kan øke tumor spredning gjennom stromal effekter [28]. Selv
SCG5
er genetisk og funksjonelt en mindre kritisk kandidat enn
GREM1
, nevroendokrin signale involverer SCG5 kan påvirke celleformering i tykktarmen basert på næringsstoffer eller systemiske hormonelle effekter [18].
Det var noen begrensninger i vår meta-analyse. Først bare publiserte studier ble inkludert i den foreliggende meta-analyse. For det andre, vår meta-analyse ble basert på ujusterte ORS estimater, fordi ikke alle studiene rapporterte justerte ORS. I tillegg, i tilfeller der justert ORS ble presentert, ORS ble ikke justert etter de samme potensielle confoundere, som etnisitet, alder, kjønn eller geografisk fordeling. Endelig vår meta-analyse fokusert på en befolkning (den kaukasiske befolkningen). Vi ekskluderte den asiatiske befolkningen på grunn av en relativt liten utvalgsstørrelse og betydelig heterogenitet.
Konklusjon
Oppsummert gir dette meta-analyse pålitelig bevis for at
GREM1-SCG5
rs4779584 polymorfisme kan være en risikofaktor for CRC blant kaukasiske fag. Videre kan fremtidige undersøkelser i den kombinerte effekten av gener og miljø forbedre nåværende forståelse av sammenhenger mellom
GREM1-SCG5
rs4779584 og risikoen for å utvikle tykktarmskreft. Videre arbeid vil bidra til å avklare de kliniske og biologiske konsekvensene av disse foreningene.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089736.s001 plakater (DOC)
