Abstract
Bakgrunn
Publisert bevis tyder på at rs2233678 (-842 G C) polymorfisme i PIN1 (peptidyl Prolyl- cis /trans somerase NIMA-samspill 1) promoter-regionen kan være forbundet med risiko for kreft; derimot, er konklusjonen fortsatt usikker
Metoder
Vi gjennomførte en meta-analyse for å fastslå hvorvidt -842 G . C polymorfisme var assosiert med kreftrisiko. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Genotype distribusjonsdata og justerte ORS ble samlet for å beregne de samlede ORS. Meta-regresjon ble utført for å påvise kilden for heterogeniteten. Publikasjonsskjevhet ble evaluert av Egger test og Begg test.
Resultater
I alt 11 utvalgte studier, inkludert 9280 deltakere, ble identifisert og analysert. Total, vi fant som var assosiert bærere av -842 C allelet med betydelig redusert kreftrisiko (C vs. G, OR = 0,750, 95% KI: 0,639 til 0,880, p
heterogenitet = 0,014, anslått av genotype distribusjon av data ; CC + GC vs. GG, OR = 0,668, 95% KI: 0,594 til 0,751, p
heterogenitet = 0,638, anslått av justert ORS). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble observert. Meta-regresjon viste at etniske (p = 0,021) og prøvestørrelse (p = 0,02), men ikke kilder til kontroll (p = 0,069) var kilden til heterogeniteten.
Konklusjon
Resultatene tyder på at pin1 rs2233678 (-842 G C) polymorfisme reduserer kreftrisikoen betydelig
Citation. Li Q, Dong Z, Lin Y, Jia X, Li Q, Jiang H, et al. (2013) The rs2233678 polymorfisme i PIN1 Arrangøren Region Redusert Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e68148. doi: 10,1371 /journal.pone.0068148
Redaktør: A. R. M. Ruhul Amin, Winship Cancer Institute of Emory University, USA
mottatt: 14. april 2013, Godkjent: 26 mai 2013; Publisert: 09.07.2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet støttes av Science Foundation Natural of China (81071664 og 81272714) og Pudong New Area Health Bureau Fund (PWRd2010-07). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Pro-rettet fosforylering er en viktig signaleringsmekanisme, som regulerer diverse cellulære prosesser, slik som celleproliferasjon, cellesyklusprogresjon, transkripsjonsregulering, RNA-prosessering og celledifferensiering [1], [2]. Peptidyl Prolyl- cis /trans somerase NIMA-samspill 1, PIN1, er en viktig regulator i postphosphorylation reguleringsmekanisme, som kontrollerer konformasjon av pro-rettet fosforyleringsseter [3], [4]. I samsvar med sin regulerende funksjon, er PIN1 involvert i prosessen med kreftutvikling. Det har blitt rapportert at PIN1 er abnormt over-uttrykt i noen vanlige kreftformer, slik som lunge, bryst, tykktarm og prostata-kreft [5] – [8]
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) av PIN1 og kreft. risikoen har blitt undersøkt av flere studier [9] – [16]. Hittil har en rekke 3 vanlige SNPs av PIN1 vært mye undersøkt, nemlig to varianter i PIN1 promoter region: rs2233678 (G C ved nukleotid -842) og rs2233679 (T C ved nukleotid -667) og en SNP i den kodende region (rs2233682, G A; Gln33Gln). Bevis antydet at rs2233682 polymorfisme, den synonymt endring av PIN1, endret ikke risiko for kreft [10], [11]. Men sammenhengen mellom rs2233678 (-842 G C) polymorfisme og faren for kreft var fortsatt usikker. Han og medarbeidere [10] funnet at C-allelet fra -842 G C polymorfisme ble forbundet med redusert risiko for brystkreft, mens Segat og Naidu viste -842 G C polymorfisme ikke påvirke følsomhet overfor leverkreft [15] eller brystkreft [14]. Således er det nødvendig å fastslå hvorvidt den rs2233678 (-842 G C) polymorfisme er assosiert med endret kreftrisiko eller ikke. For å besvare dette spørsmålet, utførte vi denne meta-analyse for å gi en mer presis estimering av foreningen og bedre forstå forholdet mellom rs2233678 (-842 G C). Polymorfisme og kreftrisiko
Resultater
Det var 87 artikler som er relevante for å søke strategi (PubMed: 12; EMBASE: 31; CNKI: 44). Flytskjemaet vist på figur 1 oppsummerer utvelgelsesprosessen studien. I studien av Naidu og kolleger [14], genotypen data ble presentert separat i henhold til ulike befolknings (malayer, kinesere og indere); i studien av Lu et al [12], ble genotype data også presenteres separat i henhold til annen studie sett (test sett og validering sett). Derfor, vi behandlet dem som separate studier. Dermed totalt 11 uavhengige studier [9] – [16] inkludert 4619 tilfeller og 4661 kontroller ble brukt i denne meta-analysen. PIN1 polymorfismer og kreftrisiko ble undersøkt i 7 typer kreft (spiserørskreft, strupe plateepitelkarsinom, plateepitelkarsinom i hode og hals, leverkreft, brystkreft, lungekreft og nasofaryngeal karsinom). De utvalgte studier identifisert og viktigste kjennetegnene er oppført i tabell 1, samt data av genotype distribusjon. Det var 8 studier av asiatisk avstamning og 3 studier av kaukasisk avstamming. Test for Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontroll befolkningen ble utført for hver undersøkelse, og genotyper fordelingen var ikke i samsvar med HWE i en studie [15].
I artiklene av Naidu og Lu, de rapporterte 3 studier og 2 studier separat, henholdsvis, og hver av dem ble behandlet som et selvstendig studium. Dermed ble totalt 11 studier inkludert i kvantitativ syntese
Hovedresultatene
-842 G .. C polymorfisme og kreftrisiko anslått av genotype distribusjonsdata
Tabell 2 viser detaljert sammenligning resultater og heterogenitet blant studier. Ved direkte pooling genotype distribusjon av data, i total sammenligning fant vi at -842 G C polymorfisme ble assosiert med redusert kreftrisiko, nemlig PIN1 -842 C-allelet betydelig redusert kreftrisiko sammenlignet med -842 G allelet (C vs. G, OR = 0,750, 95% KI: 0,639 til 0,880, p
heterogenitet = 0,014, figur 2). Signifikant assosiasjon ble også observert i sammenligninger av GC vs. GG og CC + GC vs. GG. Subgruppeanalyser ble utført i henhold til etnisiteter, kilder til kontroll og utvalgsstørrelse. Ingen signifikant sammenheng på -842 G C polymorfisme med kreftrisiko ble observert blant kaukasiske, mens bærere av C-allelet viste en lavere risiko i asiatiske. Kildene til kontrollen ikke påvirke samlet resulterer i at både resultater fra populasjonsbasert eller sykehus-baserte studier var omtrent konsekvent. Ved stratifying studier av utvalgsstørrelsen (studier av 500 eller flere deltakere ble klassifisert som store, ellers ble klassifisert som små), fant vi at store studier gitt signifikant sammenheng, mens små studier ikke funnet noen bemerkelsesverdige forskjeller.
allel sammenligning beregnes med tilfeldig effekt modell. Odds ratio = 0,750, 95% konfidensintervall: 0,639 til 0,880
-842 G C polymorfisme og kreftrisiko beregnet ved justert ORS
Tabell 3 viser.. meta-analyse resultater beregnet av justert ORS. I samsvar med resultater fra genotype data ble -842 C-allelet av PIN1 assosiert med redusert faren for kreft i alle tre sammenligninger (homozygot sammenligning heterozygote sammenligning og dominerende modellen), spesielt i homozygot sammenligning (CC vs. GG, OR = 0,589, 95% CI: 0,394 til 0,880, p
heterogenitet = 0,885; figur 3), i hvilken ingen signifikant sammenheng ble observert da estimert ved genotype fordelingsdata. I tillegg ble det observert redusert kreftrisiko i hver undergruppe, inkludert kaukasiske befolkningen.
homozygot sammenligning beregnes med fast effekt-modell. Odds ratio = 0,589, 95% konfidensintervall:. 0,394 til 0,880
Evaluering av publikasjonsskjevhet, heterogenitet og følsomhet
Egger test og Begg test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av godkjente studier. Disse testene viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet (C vs. G anslått av genotype distribusjonsdata, P
Begg = 1,000, p
Egger = 0,604, figur 4; CC vs. GG anslått av justert Ors, P
Begg = 0,175, p
Egger = 0,234, figur 5). Som vist i tabell 2, var betydelig heterogenitet i allel og heterozygot sammenligning således meta-regresjon ble utført for å påvise kilden for heterogeniteten. Vi fant ut at etnisiteter (p = 0,021) og utvalgsstørrelse (p = 0,02), men ikke kilder kontroll (p = 0,069) bidro til heterogenitet. Sensitivitetsanalyse ble også utført ved å utelate en studie hver gang for å vurdere effekten av enkelte studium. Ingen selvstudium påvirket samlede resultatene signifikant (data ikke vist).
Sirklene representerer vekten av enkelte studium. Egger test, p = 0,604; Begg test, p = 1,000.
Sirklene representerer vekten av enkelte studium. Egger test p = 0,124; Begg test, p = 0,175
Diskusjoner
I denne meta-analysen, 11 studier [9] -. [16], inkludert 9280 deltakere, ble identifisert og analysert. Vi demonstrerte at rs2233678 (-842 G C) polymorfisme i PIN1 promoter regionen ble assosiert med en signifikant redusert mottakelighet for kreft. Denne foreningen ble observert i både asiatiske og kaukasiske befolkningen.
Den menneskelige PIN1 genet ligger på kromosom 19p13, med en promoter region ca 1,5 kb. PIN1 tilhører evolusjonært konserverte peptidyl Prolyl- isomerase (PPIase) familie av proteiner [17] som modulerer isomerisering av prolin amidbindinger mellom
cis Hotell og
trans
konfigurasjon, og dermed endre bekreftelse av dets substrat [2], [18]. PIN1 inneholder en karboksy-terminal katalytisk domene, og et konservert WW (Trp-Trp) domene som kan endre konformasjonen av fosfoproteiner ved å gjenkjenne og binde seg til spesifikke fosfor-Ser /Thr-Pro-motivene [19]. Tidligere studier har vist at PIN1 regulerer mange onkogene og tumorsupres proteiner, slik som cyklin D1 [20], Cdc27 [21], c-Jun [5], β-catenin [8], Bcl-2 [22], Mytl [ ,,,0],23], NFAT [24], CK-2 [25], p53 og p73 [26]. Alle disse proteinene inneholder fosforylert Tjen /Thr-pro motiver og er viktige regulatorer av cellesyklus eller onkogene og tumorsupressorproteinene proteiner. I tillegg har avvikende ekspresjon av PIN1 er rapportert i forskjellige cancere [5] – [8]. Dermed tyder e bevis på at PIN1 spiller en viktig rolle i prosessen med kreft
De to SNPs (rs2233678, -842 G C; rs2233679, -667 T C). Forekommer i PIN1 promoter regionen har blitt vist å påvirke ekspresjonsnivået av PIN1. Segat og kolleger fant at -842 CC genotypen var signifikant assosiert med lavere nivåer av PIN1 protein sammenlignet med -667 CC genotypen i perifere mononukleære cellene friske deltakere [27]. Lu og medforfattere viste også at den -842 G allelet øket PIN1 ekspresjon i forhold til -842 C-allel i hode- og halskreft cellelinjer [11], noe som indikerer at varianten -842 C-allelet redusert promoteraktivitet. Vurderer oncogenetic rolle PIN1 og den endrede promoter aktivitet forårsaket av -842 G C variasjon, er det rimelig å konkludere med at -842 G . C polymorfisme i PIN1 promoter-regionen kan endre kreftrisiko
I dagens meta-analyse fant vi at betydelig heterogenitet var til stede i heterozygote og allel sammenligning. Ved å utføre subgruppe analyse og meta-regresjon, fant vi at etniske og utvalgsstørrelsen var ansvarlig for heterogenitet. Dette kan forklares med at den genetiske bakgrunnen, risikofaktorer i livsstil og miljøfaktorer avdekket er forskjellig mellom asiatiske og kaukasiske befolkningen. I tillegg ble sensitivitetsanalyse utført for å vurdere effekten av hver enkelt studie, og resultatene antydet at vår meta-analyse ikke ble påvirket av selvstudium. Videre ble ingen bevis for publikasjonsskjevhet oppdaget, som viste at resultatene var pålitelig.
Men du bør våre resultater tolkes med forsiktighet, siden dette meta-analyse hadde noen begrensninger. For det første, begrenset av antall genetiske assosiasjonsstudier, vi gjorde ikke vurdere -842 G C polymorfisme og risikoen for en bestemt type kreft. Siden risikofaktorer for en kreft skiller seg fra andre, kan våre resultater ikke bare brukes på alle typer kreft. Dernest, utvalgsstørrelse på hver inkluderte studiene var relativt liten, noe som kan muligens føre til skjevhet om sensitivitetsanalyse, begger test og Egger test viste ingen signifikante funn. For det tredje, gjorde genotype fordeling i styrer ikke enig med Hardy-Weinberg likevekt i en studie, som kan forstyrre samlede resultater. . Men da denne studien ble ekskludert, vi fortsatt observert en signifikant sammenheng
For å oppsummere, tyder vår meta-analyse at -842 G C polymorfisme er forbundet med redusert risiko for kreft. For å tilpasse denne foreningen, stort utvalg størrelse og godt designet case-kontrollstudier er garantert.
Materialer og metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
Denne studien ble utført og rapportert i overensstemmelse med PRISMA retningslinjer for systematiske oversikter og metaanalyser (supplerende informasjon:. Tabell S1 PRISMA sjekkliste). Kvalifiserte case-kontrollstudier ble hentet ved å søke databaser og manuelle søk referanser relative artikler og anmeldelser. For å identifisere så mange relative artikler som mulig, PubMed, EMBASE og Kinas nasjonale kunnskaps Infrastructure (CNKI) ble søkt hjelp stikkord «PIN1», «polymorfisme», og «kreft». Alternative stavemåter av disse stikkordene ble også vurdert. Det var ingen begrensning av forskning og den siste forskningen ble utført på mai 2013. Referanser fra tilsvarende studier og vurderinger ble manuelt søkte på flere studier.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier ble valgt i henhold til følgende inkludering kriterier: (1) case-kontrollstudier; (2) å undersøke sammenhengen mellom PIN1 -842 G C polymorfisme og kreftrisiko; (3) med genotype fordelingsdata for å beregne samlede ORS og 95% CI’er eller tilgjengelige justerte ORS og 95% CIS. Studier uten detalj genotypefordeling data ble ekskludert. Titler og abstracts av søker poster ble i hovedsak undersøkt og fulltekst papirer ble ytterligere hentes for å bekrefte valgbarhet. To lesere (Qi Li og Zhao Dong) hentet utvalgte studier uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene. Uenighet mellom to lesere ble diskutert med en annen anmelder (Yong Gao) til enighet ble oppnådd.
Data Extraction
Data av godkjente studier ble hentet av to korrekturlesere (Qi Li og Zhao Dong) uavhengig med en pre-designet datainnsamling form. Følgende data ble samlet: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, landet der studien ble gjennomført, etnisitet, krefttyper, kilde av kontroll, Hardy-Winberg likevekt, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller, justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS). Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Utvalgte studier ble definert som sykehus-baserte (HB) og populasjonsbasert (PB) i henhold til kontrollkilde. Når Hardy-Winberg likevekt (HWE) i kontrollene ble testet med kji-kvadrat test for godhet av passform. To lesere nådd enighet om hvert element
Statistical Analysis
Foreningen styrke mellom pin1 rs3746444 (-842 G C). Polymorfisme og kreftrisiko ble målt ved OR med 95% KI. Anslagene for sammenslåtte ORS ble oppnådd ved å beregne en genotype distribusjons datagenotype distribusjonsdata eller justert ORS og 95% CI fra hver studie. En 95% CI ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en til OR indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble beregnet for allel sammenligning (C versus G), homozygot sammenligning (GG versus CC), heterozygot sammenligning (GC versus GG), dominant (CC + GC versus GG) og recessiv (CC versus GC + GG) modus, forutsatt dominante og recessive virkninger av varianten C-allelet, henholdsvis. Subgruppeanalyser ble også gjennomført for å undersøke effekten av konfunderende faktorer: etnisiteter, kilder til kontroll og utvalgsstørrelse. Sensitivitetsanalyser ble utført for å identifisere individuelle studier «effekt på samlede resultater og teste påliteligheten av resultatene.
Chi-kvadrat basert Q test ble brukt til å kontrollere statistisk heterogenitet mellom studiene, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når p 0,10 [28]. Den faste effekt-modell (basert på Mantel-Haenszel metoden) og tilfeldig effekt modell (basert på DerSimonian-Laird metoden) ble brukt til basseng data fra ulike studier. Den faste-effekter modellen ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukes [29]. Meta-regresjon ble utført for å oppdage kilden til heterogenitet og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [30]
Publisering skjevhet ble oppdaget med Begg trakten tomten og Egger «lineær regresjon test, og en p. 0,05 ble betraktet som signifikant [31]. Alle statistiske analyser ble beregnet med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Og alle P-verdier var to-side.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0068148.s001 plakater (DOC)
