Abstract
Bakgrunn
Den amerikanske FDA og EMA har godkjent sju midler for behandling av nyrecellekreft, i hovedsak basert på forskjeller i progresjonsfri overlevelse (PFS). Fordi PFS er en vilkårlig endepunkt vi en hypotese om at en analyse ville demonstrere veksten av svulster holdt seg konstant på tidspunktet for RECIST-definerte sykdomsprogresjon.
Metoder
Vi har tidligere anslått vekst (g ) og regresjon (d) priser og stabiliteten g ved hjelp av data fra fase III-studie som sammenligner sunitinib og interferon.
Resultater
Tilstrekkelige data var tilgjengelige og hastighetskonstanter statistisk gyldig i 321 av 374 pasienter randomisert til sunitinib. Median d var 0 • 0052 dager
1; i 53 pasienter ingen tumorvekst ble registrert. Median g var 0 • 00082 dager
-1 og var stabil for en median på 275 dager på behandling, resterende stabil utover 300, 600 og 900 dager i 122, 65 og 27 pasienter, henholdsvis. En mulig økning i g mens de får sunitinib kan skjelnes i bare 18 av 321 pasienter. Gitt en median g fra 0 • 00082 dager
-1 estimert median tid til en annen progresjon var sunitinib fortsatte forbi RECIST definert progresjon var 7,3 måneder. Ved 100, 200 og 300 dager etter behandlingsstart, anslagsvis 47%, 27% og 13% av tumor fortsatt sunitinib følsom og kunne forklare en RECIST definert svar på en ny TKI.
Konklusjon
Langvarig stabilitet g med sunitinib antyder fortsatt sunitinib utover RECIST definert progresjon kan gi en gunstig utfall. Randomiserte studier på pasienter som har sykdommen har «kommet» på sunitinib for å teste denne hypotesen
Citation. Burotto M, Wilkerson J, Stein W, Motzer R, Bates S, Fojo T (2014) Fortsetter en Cancer behandling tross tumorvekst kan være verdifulle: Sunitinib i nyrecellekarsinom som eksempel. PLoS ONE 9 (5): e96316. doi: 10,1371 /journal.pone.0096316
Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel
mottatt: 11. desember 2013, Godkjent: 04.04.2014; Publisert: 05.05.2014
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av egenutført Research Program av National Institutes of Health, National Cancer Institute, Senter for Cancer Research. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. RM fungerer som konsulent og /eller rådgiver med Pfizer og AVEO onkologi. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Resten av forfatterne har ingen interessekonflikter å avsløre.
Innledning
I de siste syv årene den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) har godkjent syv midler for behandling av avansert nyrecellekreft (RCC). [1] – [6] Fem av disse midler rettet mot VEGF-reaksjonsveien, mens to mål pattedyr målet for rapamycin (mTOR). Tilgjengeligheten av så mange agenter betyr at i behandling av metastatisk RCC er det mange ulike alternativer, enten i første eller andre linje etter progresjon som må være riktig vurdert.
Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) vurderingskriterier, som ofte brukes som en guide for å kvantifisere progresjon i kliniske studier, har gitt etterforskerne et språk til å kommunisere kliniske studier utfall. [7] Mens en økning i summen av de lengste diameter med 20% tilfredsstiller kriteriene for RECIST progresjon, er det ingen kliniske bevis på at denne mengden er en klinisk gyldig endepunkt som skal resultere i en endring av terapi. Tilsvarende er det en mangel på konkrete bevis som støtter bruk av narkotika med en tilsynelatende lignende mål, slik som VEGFR i rekkefølge -. Et område med behov for etterforskning siden mange av de behandlinger som er godkjent for RCC har lignende mål
Vi har tidligere demonstrert at veksthastigheten og regresjon av tumorer kan bestemmes ved bruk av tumormålinger ble oppnådd i løpet av behandlingen. [8] – [11] I denne studien, ved hjelp av data fra fase III studie som sammenlignet sunitinib og interferon, [2] vi demonstrere stabiliteten i veksttakten under behandling med sunitinib, og modell, ved hjelp av median rate på vekst, er resultatene som forventes etter RECIST definert progresjon dokumentert. Ved hjelp av de estimerte verdiene for veksten av RCC mens sunitinib, viser vi at fortsatt sunitinib kan være et gyldig alternativ etter RECIST definert progresjon på sunitinib.
Metoder
Vi gjennomførte en detaljert analyse av data fra sunitinib registrering rettssaken undersøke vekst (g) og regresjon (d) priser og stabiliteten i vekst som mål på effektivitet og å forstå utvikling av resistens.
Institutional Review board of all deltakende sentre er involvert i rettssaken # NCT00083889 godkjent den opprinnelige studien, og alle pasienter signert informert samtykke. Før foreliggende analyse pasientens informasjonen ble anonymisert og avidentifisert. For analysene som presenteres i studien, anonymisert kreft måledata, innmelding og off-studie datoer og dødsdato data ble gitt i regnearkformat av Pfizer, Inc uten noen restriksjoner. National Institutes of Health /’National Cancer Institute gitt tillatelse for denne analysen.
Kliniske studier og studiedesign
Studien, en internasjonal, multisenter, randomisert fase III studie sammenlignet sunitinib ( Sutent®, Pfizer), med interferon alfa (IFN-α). Resultater, samt detaljene i utformingen av denne rettssaken har vært publisert tidligere. [2], [12] Tumor målinger fra CT-skanning ble registrert som summen av lengste diameter (LD) av mållesjoner. Svar og progresjoner ble vurdert i henhold til Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.0). Vekst hastighetskonstanter avledet fra disse data er blitt rapportert, som bekrefter en større reduksjon i veksthastighetskonstanten g, for sunitinib sammenlignet med den som ble oppnådd for IFN-α. [11]
Matematisk, data og statistiske analyser
Matematisk analyse.
Vår regresjon-vekst ligningen er basert på antagelsen om at endringer i tumormengde under behandlingen, indikerte ved forandring i summen av disc, resultater fra 2 uavhengige komponentprosessene (både etter første ordens kinetikk): en eksponentiell reduksjon /regresjon, d, og en eksponensiell vekst /gjenvekst av tumor, g: [8] – [11]
(1) hvor exp er basis for de naturlige logaritmer, e = 2,7182 …, og f (t) er den tumor mengde (f, summen av LDS) måling ved tiden t (dager), normalisert til ( dividert med) svulsten mengde på dag 0, når behandlingen påbegynt. Under behandling, hastighetskonstant d (råte, i dager
-1) karakteriserer den eksponentielle nedgang /regresjon av tumoren, og hastighetskonstant g (vekst, i dager
-1) den eksponentielle vekst /re-vekst av . svulsten
Når dataene viser en kontinuerlig nedgang fra start, bare regresjon parameter d er vesentlig forskjellig fra null med p 0,1, og ligning (1) erstattes av:
( 2) på samme måte, når tumormålinger viser en kontinuerlig økning, bare vekstparameteren g er vesentlig forskjellig fra null med p 0,1, slik at likning (1) er erstattet med:
(3)
endelig kan disse hastighetskonstanter kan uttrykkes i form av halveringstider og doblingstidene. Dermed blir regresjon hastighet, d, er lik ln2 (= 0,693.) Dividert med den tid det tar for tilbakegang del for å krympe til det halve, mens veksthastigheten, g, er lik ln2 dividert med tiden for den voksende komponenten til dobbel ( dobling tid).
Statistical Analysis.
Analyse og utgang er generert ved hjelp Base SAS og SAS /STAT-programvare, versjon 9.1.3 av SAS System for Windows (SAS Institute Inc., Cary , NC). Ikke-lineær regresjon ved hjelp av minste kvadraters metode ble utført for ligningene (1-3) i alle pasient datasett med ≥2 evalueringer [Eq (1) i alle pasient datasett med ≥3 datapunkter, EQS (2-3) i alle pasientdata stiller med ≥2 datapunkter. Parameterestimater, standardfeil, t og p-verdier var utgang. Modellen valget ble anvendt i følgende rekkefølge for tilfeller med mer enn to evalueringer (signifikansnivå satt til 0,1): (i) likning (1) utvalgte hvor begge parameterestimatene (g, d) var signifikante. (Ii) ligningene (2-3) der bare én parameter (d eller g) var signifikant. I de sistnevnte enkelt parameter tilfeller ble det komplementære parameter vilkårlig satt til 0. For tilfelle med kun to data evalueringer ble parameterestimatene fra ligningene (2-3) inkludert bare hvor forholdet fra startverdien var ≤0.80, eller ≥1.20 henholdsvis. Vi har brukt det siste når analysere radiografiske data i solide svulster å sammenfalle med RECIST kvoter for variasjon i målinger og hevdet at paradigmet her.
Resultater
For denne analysen vi utnyttet de sunitinib data fra klinisk utprøving som randomiserte pasienter for å motta enten sunitinib eller interferon alfa (IFN-α), og som ble brukt til å støtte registrering av sunitinib for behandling av RCC. [2] Tre hundre og sytti-fire pasienter ble randomisert til å få sunitinib. Tilstrekkelige data var tilgjengelige for å utføre analysen for 350/374 pasienter randomisert til sunitinib. [11] Årsaken til utelukkelse av tjuefire fag på grunn av utilstrekkelige data var følgende: en med ingen data, seks med bare ett datapunkt og sytten med bare to datapunkter som avvek med mindre enn 20%, og dermed ville ikke ha møtte RECIST kriterier for enten progresjon eller regresjon. Innstilling av betydning for de estimerte parametrene på
P
0,1, gyldige resultater ble oppnådd i 321 (91,7%) av de 350 pasientene med data tilstrekkelig for analyse. I den andre 29, dataene var ikke plass ved noen av modellene (p0.10). [11] Histograms viser fordelingene av g og d-verdier og tilhørende p-verdier som mål på sannsynligheten for regressors er vist i figur 1 (se også File S1)
Mens ap verdien av 0,1 ble akseptert som gyldig i denne analysen, faktisk som det kan ses, overveldende antall p-verdier var mye lavere enn det, en indikasjon på gyldigheten av de passer [median g = 0,00084; median p-verdi for g = 0.000047; median d = 0,0050; median p-verdi for d = 0,00024]. Merk forventet høyere verdi for median d sammenlignet med median g. Se også Fil S1.
Median regresjon hastigheten konstant var 0,0052 dager
-1, og i 53 pasienter ingen tegn på vekst ble registrert
i løpet av studien
, bare regresjon . De fleste av disse pasientene trolig avviklet medikamentell behandling på grunn av toksisitet eller fordi man mente at maksimalt utbytte hadde blitt oppnådd, men kan ha opplevd progresjon hadde de fortsatte videre behandling. Median vekstraten for de 321 pasientene med en gyldig tilpasning av sine data var 0.00082 dager
1. [11] Figur 2 viser 24 eksempler fra flere hundre lignende saker, valgt til å representere lysegenskaper. I hvert eksempel de øverste grafen tomter de observerte kreft mengde målinger innhentet av de kliniske etterforskere under pasientens deltakelse i klinisk utprøving plottet i henhold til den optimale modell. Vi understreker at de observerte verdiene er de virkelige verdier (sum av LDS) som oppnås for pasienten og er vist som mengden av tumor i forhold til en mengde på 1 (en) ved innmelding. Den nedre panel i hvert par viser serie estimater av veksthastigheten konstant, g, anslått med data som er tilgjengelige ved hvert tidspunkt (dvs. anvender den første beregningen de tre første datapunkter, og hvert punkt deretter fremstiller den nye beregnede g og 95% CI med tillegg av hver ny datapunkt). Eksemplene inkluderer data fra pasienter som fikk behandling i lang tid, slik at man for å sette pris på stabiliteten av veksthastigheten konstant. Legg merke til hvordan i en gitt pasient som tilleggspoeng legges symbolene og deres konfidensintervall fortsatt i stor grad uendret, og overlapping, dette til tross for følsomheten av Y-akser. Faktisk, etter en median på 117 dager (median 4 datapunkter) kunne vi få et anslag over g for hver pasient som ikke var statistisk forskjellig fra verdien med hele datasettet. Dette resultatet var ikke uventet gitt intervallet mellom vurderinger. Viktigere, når dette statistisk gyldig verdi ble oppnådd, forble frekvensen stabil en median på 275 dager, resterende stabil utover 300, 600 og 900 dager i de 122, 65 og 27 pasienter med tilgjengelige data før disse tidspunktene. Et forslag til en mulig økning av veksten, mens sunitinib ble gitt kan visuelt skjelnes i bare 18 av de 321 pasientene. Dette resultatet er vist i figur 3 som plotter serie estimerte vekstraten konstanter over tid for de 234 tilfellene der både et estimat av g ble oppnådd (p 0 · 10) og det var tre eller flere datapunkter – det inkluderer ikke den femti-tre pasienter der ag kan ikke anslås eller 34 pasienter med tre eller færre datapunkter. Som man kan se, ble en økning av vekstrate (g) sjelden observert og ikke kan forekomme hyppigere over tid – med piler som viser eksempler på
noen
av de der var det noe som tyder på en øke eller akselerasjon. Det nederste panel i figur 3 viser fire eksempler, hvor veksthastigheten (g) ble muligens øker. Disse resultatene understreker det faktum at mens svulster i de fleste pasienter vokste, om enn med varierende priser mens de får sunitinib, vekstratene i de aller fleste var konstant og ikke økende. Mangler noen bevis for en slik økning, kan man da anslå hvor lang tid det ville ha tatt på «on-sunitinib rate» for å nå en verdi 1,2 ganger over det som ble målt til enhver tid –
minimum
beløp av økningen er nødvendig for å kvalifisere seg til sykdomsprogresjon i henhold til RECIST kriterier. Med en median vekst 0.00082 dager
-1 estimert tid til en annen progresjon, fra det punktet av den første progresjon, ville ha vært et minimum på 7,3 måneder. [Ln 1 · 2 /0,00082 dager
-1 = 0.1823 /0.00082 dager
-1 = 222 dager = 7,3 måneder]. Dette er da estimatet av tiden som vil gå før RECIST progresjon ville bli scoret gitt videre sunitinib er utholdelig. Denne verdien kan sammenlignes med resultatene som er oppnådd med midler som brukes i andre linjen som vist i Tabell 1.
De fleste pasientene randomisert til sunitinib hadde ingen bevis for akselerasjon i veksttakten i hundrevis av dager. De fleste hadde stabile vekstrater som vist ovenfor; noen hadde eneste bevis på tumorregresjon, men disse er ikke vist. I hvert eksempel de øverste grafen tomter de observerte kreft mengde målinger innhentet av de kliniske etterforskere under pasientens deltakelse i klinisk utprøving samt den anslåtte verdiene fra den optimale modell. Den nedre panel i hvert par viser veksthastigheten konstant, g, beregnet med data samlet opp til det punktet i tid, og viser serie beregninger av denne verdi. Den første beregningen er gjort når tre datapunkter hadde blitt innhentet, og hvert punkt etterpå viser anslag og 95% CI av veksten konstant som hver nye datapunkt er oppnådd.
Tumor vekstrater forble stabile i overveldende flertall. Røde pilene peker på eksempler på noen av de 18 hos hvem det var en økning. Fire av disse er vist i det nederste panelet.
Til slutt, ved hjelp av median estimert vekst (g) og regresjon (d) hastighetskonstanter en kan trekke teoretiske kurver som viser tumor kvantitet over tid som vist i figur 4. den grønne linje er klinisk observert tumormåling (summen av LDS), sammensatt av det sensitive tumormengde som er tilbakegang (eller råtnende, svart linje) og resistent tumor mengde som vokser (rød linje). [8] – [11] Denne gjør det mulig å beregne fraksjonen av tumor på et gitt tidspunkt fortsatt følsomme for terapi som blir administrert (blå linje): Som man ser 100, 200 og 300 dager etter behandlingsstart, en beregnet 47%, 27% og 13% av tumor er likevel følsom for sunitinib. Dermed hos pasienter som avvikle sunitinib før dag 300 for en annen enn progressiv sykdom fornuft og får en ny behandling, tumor krymping kan ikke anses som utvetydig bevis for ikke-kryssresistens. De resterende sensitiv fraksjon kan medføre tilstrekkelig krymping å kvalifisere som en objektiv eller mindre respons og bli avbildet som målbar krymping på en foss tomt. Men som figur 4 viser, kan dette utfallet være ganske enkelt et resultat av gjenværende sensitive svulst.
Hvis en behandlingen opphører for tidlig for en annen enn progressiv sykdom grunn, kan bevis på svulst krymping med en annen linje valget ikke er indikerer ikke-kryssresistens fordi ikke all sensitiv tumor vil ha blitt drept. Grafen viser kurver trukket ved hjelp av median g (0,00084) og d (0,0050) verdier av alle pasientene som inngikk i sunitnib armen av studien og viser: (a) selve tumormålinger som summen av laserdisc (grønn linje); (B) den gradvise reduksjon i den fraksjon av tumor som er følsom overfor terapi (sort linje); (C) den gradvise økningen i den fraksjon av tumorforholdsvis resistente mot terapi (rød linje); og (d) den del av den gjenværende tumor som fremdeles er følsom for den behandling som blir administrert (blå linje). Var terapi stoppet før alle svulst følsomme for at terapien har blitt eliminert, kan svulst krymping oppstå selv om den nye behandlingen ikke er «annerledes».
Diskusjoner
Vi rapporterer resultatene av en analyse av veksten av nyrecellekreft (RCC) mens sunitinib ble gitt. Vi har tidligere rapportert at i forhold til interferon alfa, sunitinib var i stand til mer effektivt redusere veksten av nyrecellekreft og at denne reduksjonen var korrelert med bedre progresjon og total overlevelse og var trolig ansvarlig for større effekt av sunitinib. [11] Men fordi sunitinib ikke utrydde alle svulster, er tilbakefall av sykdommen etter hvert forventes å inntreffe. Vi viser her langvarig stabilitet av veksten av RCC mens sunitinib ble gitt og gjøre spådommer om hvor effektiv fortsatt sunitinib terapi kan være. Vi mener resultatene viser at, sperring giftighet, fortsatte sunitinib utover RECIST kriterier for progresjon kan gi en gunstig utfall. Disse analysene viser at randomiserte studier å vurdere verdien av berging terapi hos pasienter med RCC har møtt sykdomsprogresjon kriteriene på sunitinib eller et lignende effektive middel bør vurdere å inkludere en arm som fortsetter sunitinib eller lignende effektive middel for å teste muligheten for at fortsatt behandling kan være som eller mer gunstig enn å bytte til en berging terapi. I dag er mange utsikt axitinib som standard vare i andre linje RCC, basert på en randomisert studie som sammenlignet sorafenib med axitinib som andrelinjebehandling. [13] I denne studien PFS var 6,7 og 4,7 måneder i axitinib og sorafenib arm, henholdsvis (P 0,0001). Både FDA og EMA godkjent axitinib som et andre alternativ linje basert på disse resultater. Oppdaterte resultater fra denne studien fant ikke statistisk signifikant forskjell i OS. [14]
progresjonsfri overlevelse, et stadig vanligere endepunkt i registreringsstudier, antas å gjenspeile stoffets effekt. Ifølge RECIST kriterier, er progresjon nådd når mengden av tumor overstiger en verdi 20% over nadir. Hos pasienter hvor regresjon oppstår, oppstår PFS etter den første nedgangen i tumor kvantitet når bunnivå og øker deretter 20%. Anvendelsen av PFS som et surrogat for total overlevelse har vært omstridt endepunkt som har vært diskutert i dybden. [15], [16] I motsetning til underliggende forutsetning om at 20% progresjon kriterium indikerer resistens og behandlingssvikt har fått mindre gransking. [16] – [19] Ved en agent ikke var utrydd tumoren, men i stedet ble kontinuerlig avtagende tumorvekst når det administreres i, 20% grensen kan representere en kunstig grense – spesielt hvis ingen annen behandling kan føre til en kur
ved å estimere vekst (g) og regresjon (d) hastighetskonstanter vi er i stand til å dissekere i sine regresjon og veksten~~POS=HEADCOMP komponenter den vanligste registrerte observasjon av en innledende tumor regresjon som etter å ha nådd et lavmål etterfølges av gjenvekst av svulsten. Dette gir oss muligheten til å forutsi fremtidige resultater. I de fleste tilfeller, tumor som vokser er ikke
absolutt motstandsdyktig
til terapi, men bare
forholdsvis motstandsdyktig
ettersom den administrerte behandling er å ha en viss virkning som er manifestert som demping av vekst . Videre, som figur 4 viser det følsomme fraksjonen til slutt praktisk talt eliminert, og bare denne forholdsvis motstandsdyktig fraksjon gjenstår. Viktigere, data her, og faktisk i andre kreftformer som vi har undersøkt (upubliserte observasjoner) viser at veksten av denne relativt motstandsdyktig svulst i de fleste pasienter forblir konstant uten bevis for akselerasjon. Vi vil merke seg her at vi fokuserer på en stigningstakt i stedet for på den absolutte økning i tumor kvantitet. Det vil si, mens en svulst som blir målt ved tre måneders intervaller kan øke med en konstant hastighet fra 1 til 2 til 4 og 8 til 16 «mengde av tumor» og så videre – en fordobling hver tredje måned – den absolutte økning i tumormengde er åpenbart blir større over tid. Men et effektivt medikament kan forlenge at dobling tid til seks måneder. Det er konstant vekstrate som gjør det mulig å forutsi nøyaktig hva de neste mengder (målinger) vil være (32 og 64 i eksempelet ovenfor). En ytterligere ekstrapolering tillates av denne standhaftighet er at vi kan forutsi når 120% av en ny baseline ville skje -. Det vil si når en andre RECIST progresjon ville bli scoret
Skal vi bli overrasket fra standpunktet av cellen biologi at økningen forblir konstant? Vi vil påstå nei, siden denne hastighet er avhengig av mange variabler, og ikke bare en, og så lenge tumoren er gjenlevende terapi, er det ingen spesiell fordel å overleve til en raskere vekst. Også med mange faktorer sannsynlig bidrar til veksten, er det lite sannsynlig en endring i ett ville ha mye innvirkning på veksten.
Selv om det er vanlig å gjennomføre kliniske studier i andre og påfølgende behandlingslinjer som sammenligner en gitt behandling mot en annen eller en placebo, er det sjelden å inkludere en arm som fortsetter behandlingen som progresjon har nettopp blitt scoret. Implikasjonen av begrepet progresjon er at behandlingssvikt har nå skjedd og progresjon vil skje igjen raskt dersom behandling ikke er endret. Videre i praksis setting, pasienter ønsker å gå videre til neste terapi som de håper kan kurere dem av deres kreft. Men gitt at det overveldende flertallet av våre terapi for metastatiske solide svulster er ikke kurativ, men bare forlenge livet, et paradigme som ser ut til å administrere den mest vekst forsinke behandlingen bør utredes. Forutsatt en terapi er utholdelig, og at det har bremset veksten betydelig, bør fortsettelse av en slik behandling være et alternativ. I denne sammenheng vil en anslått PFS på 7,3 måneder med fortsatt sunitinib være et gyldig alternativ behandling, konkurransedyktig med dagens andrelinje alternativer som er oppsummert i tabell 1.
Vi vil også legge til at mens denne analysen har fokusert på sunitinib, tror vi en tilsvarende analyse av andre tyrosinkinasehemmere rettet mot VEGFR ville føre til en lignende konklusjon. Og gitt begrensninger i utviklingsland der tilgang til alle rusmidler ikke kan være mulig eller rimelig, et paradigmeskifte som gir en begrunnelse for å fortsette et effektivt middel bør være en velkommen strategi. [20]
Til slutt vil vi oppmerksom på at paradigme fortsatt behandling etter «RECIST progresjon» har blitt utforsket i andre svulster. For eksempel har bevacizumab og trastuzumab viste effekt «etter progresjon» i metastatisk kolorektal og brystkreft hhv. [21], [22] Mens en retrospektiv analyse av pasienter med tumorer hadde kommet mens behandlet med monoterapi erlotinib, en tyrosinkinasehemmer brukt i ikke-småcellet lungekreft, beskrev nytten av fortsatt erlotinib med kjemoterapi. [23] I tillegg pågående kliniske studier av crizotinib, en ALK kinase inhibitor, vil formelt teste funn av en foreløpig rapport som argumenterte for gjennomførbarheten og verdien av fortsatt crizotinib administrasjon. [24] Til slutt, en fase III-studie av pasienter med metastaserende gastrointestinal stromal tumor (GIST) som hadde sykdomsprogresjon ved imatinib eller sunitinib viste fordel når svulster ble gjen utfordret med imatinib. [25] Vår analyse er støttet av disse kliniske studier og i sin tur gir et potensielt middel for rasjonelt valg av pasientene som har størst sannsynlighet for å ha nytte av videreføring av en gitt behandling.
I sammendraget presenterer vi bevis for at veksten i RCC behandlet med sunitinib holder seg stabil over svært lange perioder, og vi spår at stoffet ville demonstrere effekt dersom fortsatt utover RECIST definert progresjon. Vi argumenterer for at videreføring av en effektiv terapi som sunitinib, som mange mener er den beste første linje alternativ i RCC, kan være en effektiv og muligens den mest effektive «andre linje» alternativ. Mangler kurativ behandling for de fleste solide svulster som har metastasized, er vårt mål å forlenge livet så lenge som mulig. Det målet kan godt være best oppnås ikke ved å endre behandling, men ved å fortsette en behandling som reduserer veksten til tross for tegn på en økende tumorbyrde.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
For de 24 tilfellene som vises, er følgende diagnose tomter tilgjengelig fra proc NLIN: et histogram av rå rest, et histogram av de prosjekterte rester, en tomt på observert versus predikerte verdier, rå og anslått rest versus predikerte verdier, standardisert rå og anslått rest versus predikerte verdier, rå rest forventning versus predikerte verdier, standardiserte rå og forventede rest versus tangential innflytelse, standardiserte rå og forventede rest versus Jacobian utnytte, et boksplott av de rå og prosjekterte rester, en innflytelse tomt på tangential og Jacobian utnytter versus observasjon nummer, en tomt på lokal innflytelse versus observasjon nummer, og en tomt på rå og forventede rest versus tid. Fra disse tomter kan man undersøke om modellen er en god passform på måter inkludert: rest synes tilfeldig fordelt (ikke mønstrede) over null linjen, plottet observert versus predikerte verdier er nært og jevnt fordelt rundt linjen plottet som har en skråningen av en, og mangel på observasjoner som viser super innflytelse, eller utnytte verdiene i overkant av 1. i tillegg både rå og prosjekterte residualene vises som bruk av vanlige (rå) rester (e = observert bestemte) for diagnostikk av en ikke-lineær modell som er egentlig ikke-lineær kan være misvisende på grunn av rester som har nonzero midler og ulike variasjoner. Planlagt rester (Cook og Tsai, 1985) overvinne disse svakhetene, som de har null midler og er ukorrelert med predikerte verdier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096316.s001 plakater (TIF)
