Abstract
Utviklingen av beregningsmodeller for simulering av tumorvekst og respons på behandling har fått betydelig momentum i løpet av de siste tiårene. På begynnelsen av æra av personlig medisin, og gir innsikt i komplekse mekanismene som er involvert i kreft og bidra til pasient-spesifikk terapi optimalisering utgjøre særlig inspirerende sysler.
i silico
onkologi samfunnet står overfor den store utfordringen for effektivt sette simuleringsmodeller i klinisk praksis, som forutsetter en grundig sensitivitetsanalyse, tilpasning og valideringsprosess basert på virkelige kliniske data. I denne utredningen, er oppførselen til en klinisk orientert, Multiscale modell av solid tumor respons på kjemoterapi undersøkt ved hjelp av paradigme nefroblastom respons på preoperativ kjemoterapi i sammenheng med den SIOP /GPOH klinisk studie. En sortering av modellens parametere i henhold til omfanget av deres effekt på produksjonen har avduket den relative betydningen av de tilsvarende biologiske mekanismer; stor innvirkning på resultatet av behandlingen er kreditert til oksygenering og næringsstoffer status av svulsten og balansen mellom symmetriske og asymmetriske former for stamcelle divisjon. Virkningen av en rekke parameterkombinasjoner på omfanget av kjemoterapi-indusert tumorkrymping og på tumorveksthastigheten blir diskutert. En ekte klinisk tilfelle av nefroblastom har fungert som et bevis på prinsippet studie saken, viser det grunnleggende en pågående klinisk tilpasning og valideringsprosessen. Ved å bruke kliniske data i forbindelse med plausible verdier av modellparametere, har en utmerket tilpasning av modellen til den tilgjengelige medisinske data for den valgte nefroblastom saken er oppnådd, både i forhold til volumreduksjon og histologisk grunnlov av svulsten. I denne sammenheng, utnyttelse av Multiscale kliniske data drastisk begrenser vinduet på mulige løsninger på den kliniske tilpasning problem
Citation. Stamatakos GS, Georgiadi EC, Graf N, Kolokotroni EA, Dionysiou DD (2011) Utnyttelse Clinical trial data Drastisk begrenser Window of Mulige løsninger på problemet for klinisk Tilpasning av en Multiscale Cancer Model. PLoS ONE 6 (3): e17594. doi: 10,1371 /journal.pone.0017594
Redaktør: Lin Zhang, University of Pennsylvania, USA
mottatt: 22 november 2010; Godkjent: 28 januar 2011; Publisert: 03.03.2011
Copyright: © 2011 Stamatakos et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av EU-kommisjonen under de prosjektene «ACGT: Advancing Clinicogenomic Trials på kreft» (FP6-2005-IST-026996, https://eu-acgt.org/) og «ContraCancrum: Klinisk OrientedTranslationalCancerMultilevel Modeling» (FP7 -ICT-2007-2-223979, https://contracancrum.eu/?q=node/1). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
de siste tiårene har sett en økt interesse for det vitenskapelige samfunn i utvikling av beregningsmodeller for simulering av tumorvekst og respons på behandling [1] – [3]. I begynnelsen av æra av personlig medisin, sofistikerte Multiscale modeller gi verdifulle kvantitative innsikt i komplekse mekanismene som er involvert i kreft og kan til slutt bidra til pasient-spesifikk terapi optimalisering.
De store modellering tilnærminger kan skilles i hovedsak kontinuerlig og overveiende diskrete modeller. Hovedsakelig kontinuerlige modeller stole primært på differensialligninger for å beskrive fremgangsmåter slik som diffusjon av molekyler, endringer i tumorcelletetthet og invasjon av tumorceller i det omkringliggende vev [4] – [9]. Overveiende diskret modellering vurderer flere diskrete tilstander der cellene kan bli funnet og mulige overganger mellom dem, styrt av «beslutnings kalkulatorer» som cytokinetic diagrammer og agent-baserte teknikker [10] – [18]. Diskrete modeller er vanligvis representert ved cellular automata av flere former og variable kompleksitet (rutenett av celler eller grupper av celler, der et begrenset antall tilstander og et sett med evolusjon og samspillsregler er definert). På grunn av den hypercomplexity av kreft-relaterte emner, er hver modellering egentlig i stand til å tilfredsstill ta bare noen av de aspektene av denne mangefasettert problem. Endelige målet for klinisk orienterte kreft simuleringsmodeller er deres eventuelle oversettelse til klinisk praksis, som innebærer a) grundig sensitivitetsanalyser, for å både forstå og validere sin atferd, og samtidig få ytterligere innsikt i de simulerte mekanismer, i en mer kvantitativ måte, og b) en tilpasning og valideringsprosess basert på virkelige kliniske data.
Denne artikkelen undersøker atferden til en faktisk klinisk studie drevet modellen simulerer responsen nefroblastom svulster til preoperativ kjemoterapi. Nefroblastom (også betegnet Wilms tumor) er den mest vanlige renal malignancy hos barn [19], [20]. Veiledende resultatene av en grundig sensitivitetsanalyse av modellen om effekten av kritiske mekanismene som er involvert i dynamikken i det biologiske systemet presenteres, sammen med et bevis på prinsippet vellykket tilpasning studie til en faktisk klinisk Wilms tumor sak, trekkes fra den SIOP 2001 /GPOH rettssaken [21], [22]. Modellen er i ferd med klinisk tilpasning og validering innenfor rammen av EU-finansierte prosjektet «ACGT: Advancing Clinicogenomic Trials på Cancer (FP6-2005-IST-026996)»
Metoder
Etikk uttalelse
Denne forskningen er godkjent av etisk komité for Aerztekammer des Saarlandes (104/10 fra 20 juli 2010). Skriftlig informert samtykke ble gitt av foreldrene til barn som kliniske data ble brukt i dette arbeidet.
Generelle trekk ved simuleringsmodellen
Modellen er en overveiende diskret, klinisk orientert Multiscale kreft modellen av solid tumor respons på kjemoterapi [23], [24], som stammer fra tidligere arbeid av
i Silico
Oncology Group (ISOG), National Technical University of Athens (NTUA). En «top-down» simulering tilnærming er formulert [25], [26]; metoden starter fra de makroskopiske bildedataene (høy biologiske mangfoldet nivå) og fortsetter mot lavere biologiske mangfoldet nivåer. Når det er behov for en oppover bevegelse i det biologiske skalaer, er en oppsummering av den tilgjengelige informasjon vedrørende den foregående lavere nivå benyttes. Den kliniske orientering av modellen har vært en grunnleggende veiledende prinsipp i hele sin utvikling. Tilgjengelige medisinske data kan utnyttes, for å styrke pasientens-individualisert modellering. Modellen er under kontinuerlig forbedring innenfor rammen av kliniske studier
Grunn algoritmisk begreper
Følgende fem kategorier (eller «ekvivalensklasser») av kreftceller blir hensyntatt i modellen:. Stamceller (celler med ubegrenset mitotiske potensial), limp celler (begrenset mitotiske potensial eller begikk stamceller som kan utføre et begrenset antall mitoser før terminal differensiering), terminalt differensierte celler, apoptotiske og nekrotiske celler. De ulike cellesyklusfaser (G1, S, G2, M) og den sovende (G0) fase utgjør underklasser som stammer eller halte celler kan ligge. Figur 1 viser den utviklede cytokinetic modellen, som inneholder flere biologiske fenomener som foregår på cellenivå:
Cycling av voksende celler gjennom de påfølgende cellesyklus faser
symmetriske og asymmetriske moduser av stammen.
Terminal differensiering av engasjerte stamceller etter et antall mitotiske divisjoner.
Overgang av voksende celler til den sovende fase på grunn av utilstrekkelig tilførsel av oksygen og næringsstoffer.
reentering av sovende celler i den aktive cellesyklusen på grunn av lokal restaurering av oksygen og næringsstoffer forsyninger.
Celledød gjennom spontan apoptose.
Cell døden ved nekrose (på grunn av langvarig oksygen og næringsstoffer « mangel).
Cell død på grunn av kjemoterapi-indusert apoptose.
Den generiske cytokinetic modellen. LIMP: Begrenset Mitotiske Potensielle celler. DIFF: terminalt differensierte celler. G1: Gap 1 fase. S: DNA-syntese fase. G2: Gap 2 fase. M: Mitose. G0: sovende fase. Hit: celler lethally rammet av kjemoterapi. Pilen indikerer kjemoterapi-indusert død er en glidende pil, med stilling avhengig av narkotika farmakodynamikk. For en definisjon av de avbildede modellparametere se Tabell 1.
Tabell 1 viser de tilsvarende svulst dynamikk modell parametere.
For å simulere kjemoterapi-indusert celledød, lethally rammet celler antas å angi en elementær cellesyklus fører til apoptotisk død. Cellecyklus-spesifikke, cellesyklus-ikke-spesifikk, cellesyklusfasespesifikk og cellesyklusfase ikke-spesifikke medikamenter kan simuleres, som beskrevet i [23]. «Merking» av en celle som rammet av stoffet antas å finne sted i det øyeblikk av Drug Administration. Imidlertid er dens faktiske tiden for død diktert av spesifikke legemidlets farmakokinetikk og farmakodynamikk. Antallet celler rammet av medikamentet blir beregnet ved anvendelse av den celledrap forholdet (CKR) parameter (CKR = 1-celle overlevelse fraksjon), definert som prosentandelen av letalt skjøt celler etter hvert medikament administrering. En spredning av kjemoterapeutisk motstand mellom tumorstammen og ikke-stamceller kan enkelt oppnås ved bruk av forskjellige verdier av de tilsvarende CKR parametrene.
For et forholdsvis kort tidsintervall i forhold til tumor-levetid (for eksempel varigheten av en simulert kjemoterapeutisk tidsplan) de ulike celle kategori /faseovergangsprisene anses tilnærmet konstant og reflektere hjelp av selve mobil kategori /faseovergangspriser over intervallet.
Virtual svulst spatiotemporal initialisering
En tredimensjonal kubikk mesh discretizing regionen av interesse er vurdert. Den elementære volum av nettet kalles geometriske celle (GC). Hver GC av svulsten har plass til å begynne med en rekke biologiske celler (NBC), som er definert på grunnlag av typiske fast tumorcelletettheter (f.eks 10
9 celler /cm
3) [27], med mindre mer spesifikk informasjon for en spesiell svulst er tilgjengelig. Cellene opprinnelig hjemmehørende i hver GC av trådduken er fordelt i de fem klasser og underklasser som er nevnt ovenfor. Teknikken som brukes for svulsten konstitusjon initialiseringen er kritisk, for å unngå latente kunstige tumorvekst oppførsel, som tidligere beskrevet i [23], [24].
Modellen støtter delingen av tumorområdet til forskjellige metabolske regioner (f.eks nekrotisk og proliferativ) basert på aktuelle bildedata og håndtering av hver region separat. I dette tilfellet forskjellige verdier av spesifikke modellparametere kan tildeles hver region.
Virtual svulst spatiotemporal evolusjon
At hver gang går den discretizing mesh skannes og den grunnleggende cytokinetic, metabolske, farmakokinetisk /farmakodynamiske og mekaniske regler som styrer spatiotemporal utviklingen av svulsten brukes. I praksis kan hver fullstendig skanning betraktes som bestående av to maske skanninger, som beskrevet i [23]. I korthet sett sikter den første skanne ved oppdatering av tilstanden til hver GC, ved å anvende reglene i cytokinetic modellen av figur 1. Den andre skanne tjener til å simulere tumor utvidelse eller krymping, basert på prinsippet om at, gjennom en simulering, den totale populasjon av en GC tillates å svinge mellom en minimums- og en maksimumsverdi, definert i forhold til utgangs typisk GC-celleinnhold. På hvert tidsskritt, kontroller av hver GC totale befolkningen utpeke om det totale celle nummer er over /under de forhåndsdefinerte max /min terskler og, om nødvendig, spesielt designet for celleinnholdet skiftende algoritmer «skape» eller «delete» GCer og dermed føre til tumor utvidelse eller krymping, respektivt.
Et forenklet flytskjema av hele simuleringsprosedyren er gitt som støttemateriale (figur S1). En detaljert beskrivelse av tekniske problemer involvert i byggingen av et integrert simulering plattform innlemme bildebehandling, visualisering og nett gjennomføring anlegg vil bli gjenstand for en egen papir. Innledende presentasjoner kan finnes i [26], [28], [29].
nefroblastom preoperativ kjemoterapi i sammenheng med SIOP /GPOH klinisk studie
En grundig studie av nefroblastom litteratur innledes simuleringene, slik som å definere -i forbindelse med akkumulert grunnforskning og klinisk erfaring-plausible referanseverdier og verdiområder for de ulike modellparametere (tabell 1).
en protokoll av preoperativ kjemoterapi med en kombinasjon av actinomycin -D og vinkristin for ensidig stadium i-III nefroblastom svulster behandlet etter SIOP 2001 /GPOH klinisk studie (figur 2), i rammen av ACGT prosjektet, har blitt spesielt simulert i dagens papir.
den simulerte Wilms tumor preoperativ kjemoterapibehandlingsprotokoll for SIOP /GPOH klinisk studie.
Vincristin største antineoplastisk virkning er i utgangspunktet tilskrives dets evne til å binde til proteinet tubulin, og dermed ødelegge funksjonaliteten i cellen mikrotubuli , som danner den mitotiske spindel, og til syvende og sist fører til celledød ved apoptose ved mitose (en M-fase-spesifikt medikament) [30] – [32]. Derfor, i simuleringsmodellen vinkristin er antatt å binde seg til cellene ved alle sykling faser og fører til apoptose ved slutten av M-fasen. Vincristin toksisitet er kjent for å avta med økende tumorcelletetthet ( «inokulum effect») [33].
Actinomycin-D er en cellecyklus-ikke-spesifikk antitumor-antibiotikum som binder seg til dobbeltkjedet DNA ved interkalering mellom tilstøtende guanin -cytosine basepar [34]. Det virker også til å danne toksiske oksygen-frie radikaler, som skaper DNA-trådbrudd, inhibering av DNA-syntese og funksjon. Basert på ovenstående, i modellen actinomycin-D antas å binde seg til cellene ved alle faser (inkludert G0) og fører til apoptose i enden av S-fasen.
brukes til innledende estimering av metode typiske verdier av celleavlivingen prosenter av vinkristin og actinomysin-D er basert på relevante farmakokinetikk og farmakodynamikk litteratur [35] -. [38] (se tekst S1)
Ifølge SIOP 2001 /GPOH klinisk utprøving protokollen , vinkristin iv bolusinjeksjon blir direkte etterfulgt av en i.v. bolusinjeksjon av actinomycin-D, med ingen forsinkelse i mellom. Som en første tilnærming, en additiv effekt av legemidlet av vinkristin og actinomycin-D har blitt lagt til grunn for alle aktive cellesyklusfaser. For sovende celler bare actinomycin-D utøver en cytotoksisk effekt.
Resultater
cellenivå mekanismer med stor innvirkning på nefroblastom respons på kjemoterapi
Resultatene fra sensitivitetsanalyser utført tillates sorteringen av modellens parametere -og følgelig av den tilsvarende biologisk mechanisms- i henhold til størrelsen av deres virkning på utvalgte utganger. Dette er mobilnettet nivå biologiske mekanismer, men er styrt av-og dermed oppsummere-ulike genetiske determinanter som kan diversifisere svulsten fenotype, prognose og respons på behandling for hvert enkelt klinisk tilfelle. Nærmere bestemt har alle modellparametere som angår tumor dynamikk blitt studert (tolv parametere i total, se tabell 1). De resterende få modellparametere (se tabell S1) er diverse parametere relatert til kreft dynamikk. Simuleringen resultatet betraktes var tumorvolumreduksjon etter kjemoterapi behandling, siden dette er et typisk mål på responsen på preoperativ kjemoterapi behandling i et klinisk miljø [19], [20]. Detaljene i sensitivitetsanalyse tilnærmingen presenteres som materiale (tekst S2)
Som vist i figur 3, de to biologiske mekanismer mest innblandet i resultatet av behandlingen er:.
oksygen og næringsstoffer tilgjengelighetsstatus av svulsten (som uttrykt hovedsakelig av brøkdel av celler inn i sovende fasen etter mitose – P
søvn), og Selge
balansen mellom symmetriske og asymmetriske former for stamcelle divisjon , reflekterer iboende egenskaper av stamceller og /eller ytre kontroller fra deres mikromiljø (representert ved den fraksjon av stamceller som deler symmetrisk – P
sym)
Sortering av modellparameterne i henhold til sin effekt på kjemoterapi-indusert tumor krymping. For en definisjon av de avbildede modellparametere se Tabell 1. SC. Sortering Criterion (se tekst S2)
Andre parametre som fullfører bildet av tumor respons på behandling, men med betydelig redusert innvirkning på den valgte utfallet i forhold til de to foregående, er:
den cytotoksisitet av kjemoterapeutika (reflekteres av deres totale celledrap ratio – CKR
totalt)
celle~~POS=TRUNC syklustid – T
c
apoptose frekvensen av levende stammen og engasjert stamfar (LIMP) tumorceller – R
En
brøkdel av de sovende celler som har nettopp forlatt G0 kupé som re-. gå inn i cellesyklus -P
G0toG1 (som utgjør en ytterligere vei gjennom hvilken oksygen og næringsstoffer «tilgjengelighetsstatus av tumoren spiller en rolle i modellen).
en ytterligere parametrisk analyse er presentert i figur 4, omfatter den tidligere definerte seks mest kritiske parametre som stort sett fullføre bilde av tumoren respons på behandling i form av volumreduksjon (dvs. P
søvn, P
sym, CKR
total, T
c, R
A, P
G0toG1). De kombinerte virkninger av en rekke parameter dyader om reduksjon i prosent av et kjemoterapeutisk behandlede tumor og på veksthastigheten konstant som karakteriserer dens fri vekst eller re-vekst etter avsluttet behandling har blitt studert. De anses parameter dyader er: i) P
sym og P
søvn, ii) T
C og R
A, og iii) CKR
total og P
G0toG1
Kombinerte effekter av utvalgte parameterkombinasjoner på tumorfrie vekstrate (første kolonne) og volumreduksjon etter behandling (andre kolonne). Ulike farger tilsvarer tydelig
spenner
av veksten konstant verdi eller tumorvolumreduksjon prosentandel. Paneler A, B: Kombinert effekt av Psym og Psleep. Paneler C, D: kombinerte effekten av Tc og R
A. Paneler E, F: Kombinert effekt av CKR
total og P
G0toG1. For en definisjon av de avbildede modellparametere se Tabell 1.
For svulst gjenvekst etter terapistudier, har en eksponentiell gratis vekstmønster blitt vurdert, som faktisk er tilnærmet et segment av Gompertzian kurve, som forklart i [23]. Områdene som vises i diagrammene i figur 4 viser bare kombinasjoner av biologisk relevante parameterverdier som fører til svulster som utviser monoton oppførsel for tilfellet av fri vekst [23], [24] og tumorer som viser volumreduksjon etter behandling for tilfellet av behandlingen .
Figur 4A viser den kombinerte effekten av P
sym og P
sove på veksten av svulsten. En intuitiv observasjon er at en svulst er mer aggressiv (med en høyere vekstrate konstant) for høyere verdier av P
sym og lavere verdier av P
søvn, som påpeker motvirker effekten av de to mekanismer. Veksttakten «isosurfaces» (her definert som tydelig
spenner
av veksten konstante verdier og angitt med forskjellige farger) danner parallelle striper, noe som tyder på at effekten av kombinasjonen av de to parametrene beholder samme karakter i løpet av hele verdien plass vurderes.
Figur 4C viser den kombinerte påvirkning av T
C og R
A. Virtuelle svulster med langvarig cellesyklus varighet er mindre aggressiv (med en lavere veksttakt konstant) enn svulster med kort cellesyklus varigheter. Denne forskjell blir større for høyere verdier av spontan apoptose hastighet. Tumorvekstraten «isosurfaces» synes nesten parallelt med aksen til R
A for lave verdier av T
C: påvirkning av spontan apoptose på veksten av svulsten er mye mindre uttalt enn virkningen av cellesyklus varighet (som er i samsvar med de resultatene som presenteres i figur 3).
i figur 4E en biologisk forventet funn er at svulster med høyere P
G0toG1 verdier har høyere vekstrate konstanter. Også, som forventet, har den stoffer «celledrap forholdet ingen virkning på tumorfrie vekst; Derfor, «isosurfaces» parallelt med aksen av den CKR parameter vises i dette tilfellet.
I figur 4B en isoline av maksimal volumreduksjon er merkbar. En kraftig nedgang i utgangs observeres ved å endre parameterverdiene fra dem som fører til at den maksimale reduksjon, som er karakteristisk for den uttalte følsomheten til utgangen på verdiene av disse to parametrene i samsvar med resultatene av figur 3. Parallell «isosurfaces» er en annen egenskap ved utgangs i dette tilfellet også.
Figur 4D viser større volumreduksjoner for tumorer med høye verdier av T
C og høye verdier av R
A. Til slutt, som vist på figur 4F, en øket CKR av kombinasjonen av de kjemoterapeutiske midler (det vil si øket cytotoksisitet) fører til større intuitivt tumorvolumreduksjoner. Volum reduksjonene er noe høyere for høyere verdier av P
G0toG1
Klinisk tilpasning av modellen: a. Bevis på prinsippet simulert klinisk tilfelle
En klinisk tilfelle av nefroblastom fra SIOP 2001 /GPOH rettssaken har blitt valgt og tilsvarende anonymiserte bildebehandling og kliniske data har blitt samlet inn. Den ytre grense av tumoren basert på to sett av MRI-bilder har blitt gitt for to tidsøyeblikk, den første en svarende til diagnosetidspunktet (4 dager før starten av kjemoterapibehandling), og den andre 3 dager etter den siste Drug Administration. På dette første kliniske tilpasning skritt, den romlige fordelingen av makroskopisk forskjellige kreftregioner var ikke tilgjengelig for den aktuelle kliniske saken og derfor en tilsvarende svulst i samme grunnlov i form av celle kategorier bestanden har blitt vurdert. Basert på bildedata, har kjemoterapi oppnådd svulst krymping lik 73%. Post-kirurgi histologiske data indikerte en meget ondartet, blastemal type tumor, med en regresjon /nekrose-komponenten etter kjemoterapi omtrent lik 60% og en 100% blastemal komponent for gjenværende levedyktige tumor. Den tilgjengelige Histologisk informasjon for den bestemte tumor har vært brukt i modellen for derved å tilveiebringe et middel for på riktig måte å justere de tilsvarende populasjoner prosenter i den tilsvarende homogene virtuelle tumor i betraktning.
Resultater av følsomhetsanalyser, slik som de som er presentert i forrige avsnitt, har gitt veiledning for valg av modell parameterverdier, slik som å lykkes i å implementere et virtuelt svulst i samsvar med de faktiske kliniske data, både i form av svulst volummålinger og histologiske konstitueringen av svulsten. Fire virtuelle tumor scenarier i overensstemmelse med tumor volum bildedatamålinger er angitt. Verdiene tilordnet modellparametre for gjennomføring av de fire virtuelle kreft scenariene er vist i Tabell 1. Avledet tumor egenskaper (dobling tid, vekst brøkdel etc.) og resulterende terapi-indusert shrinkages presentert i tabell 2 og 3. Hensyn betraktning alle de usikkerheter i det medisinske og litteratur data som har blitt brukt, bør Tabell 2 tolkes som indikerer omtrentlige verdier av de ulike tumor egenskaper.
redusert volum for disse simulerte svulstene er lik 72% for T1, T2 og T3, og 73% for T4. Disse resultatene er i svært god avtale med bildedata-spesifisert volum krymping av 73%. Etter å ha først tildelt referanseverdier for alle modellparameterne, er utforsk forstyrrelsene er utført for å oppnå overensstemmelse med kliniske data. Tumor T1 er avledet av riktig perturbing P
sym og P
søvn, og tumor T2 ved å justere T
C og R
A. Det tredje tilfellet (T3) har blitt angitt, ved å vurdere en innledende tumor med alle parametre holdes ved deres referanseverdier, bortsett danne det totale celledrap grad, som er blitt tilstrekkelig perturbert for å passe til tumorvolummålinger. Som det vil bli beskrevet senere, den endelige virtuelle scenario (T4) omfatter alle nødvendige parameter forstyrrelser for å oppnå fullt samsvar med alle medisinske og litteraturdata.
Siden alle fire virtuelle svulster er i god overensstemmelse med dataene i form av tumorvolumreduksjon, vil de bli oppfattet som ganske gode løsninger av simulering problem hvis ingen ytterligere informasjon var tilgjengelig. Likevel, som avslørt av de detaljerte tumor egenskapene til disse løsningene, kan de tilsvarende svulster «undergruppe grunnlov og vekstraten egenskaper være svært variabel. Så langt vi kjenner til, alle forsøk på tilpasninger av simuleringsmodeller til kliniske data rapportert til nå i litteraturen innebærer avtalen i form av svulst volum eller total cellepopulasjon, med unntak av modellerings innsats som inkluderer et skille mellom prolifererende og hvilende celler [14] eller oksisk og hypoksiske subpopulasjoner [15]. I skarp kontrast til den presenterte modellen, gir mulighet for en fullstendig klinisk tilpassing av all tilgjengelig informasjon: både avbildning og histologiske data. Dens struktur tillater formulering av kvantitative hypoteser om foreløpig utilgjengelige data (f.eks innledende kreft subpopulasjoner), men som veldig viktig, oppfylle begrensningene i den kliniske informasjonen i hånden.
Tumor T4 er et scenario fullt tilfredsstiller tilgjengelig histologiske begrensninger av den kliniske tilfellet vurderes, med en post-kjemoterapi populasjon av døde celler nær 60% (≈57%) og en ganske ubetydelig populasjon av differensierte celler (≈1%) siden en blastemal type svulst blir studert. På samme tid, er dette scenariet i en ganske god overensstemmelse med nefroblastom litteratur angående disse tumoregenskaper som ingen klinisk inndata var tilgjengelig: volumdoblingstiden på 21 dager (et område på 11-40 dager, er rapportert i litteraturen [44] – [48]), pre-kjemoterapi og post-kjemoterapi vekst fraksjoner tilnærmet lik 37% og 30%, henholdsvis (tilsvarende prosenter i litteraturen for nephroblastomas av blastemal typen [49]: 31-80% og 11-40%, henholdsvis). Til tross for a) at parameterverdier utenfor områdene som er angitt i litteraturen kan absolutt ikke utelukkes, både på grunn av inter-pasient variabilitet og metodiske problemstillinger knyttet til de prosedyrer som brukes for sin vurdering, og b) at de estimerte kvantitative funksjoner av svulster er kun av en omtrentlig karakter, ovennevnte observasjoner demonstrere grunnleggende filosofi om en mulig fremgangsmåte mot valget av rådende virtuelle scenarioer, basert på den kombinerte bruk av tilgjengelig for hver pasient case kliniske og litteraturdata. Ettersom den tilgjengelige informasjon vedrørende en bestemt tumor egenskaper øker, er ytterligere innsnevring av vinduet av mulige løsninger for å bli forventet. Veldig viktig, virtuelle tumor T4 tilfredsstiller samtidig et betydelig antall begrensninger som drastisk begrenser verdiområde av de kritiske modellparametere involvert i tumor respons på terapi (for eksempel p
sym, p
søvn). Vår følsomhetsanalyser indikerer at under alle samtidige begrensninger i betraktning, store avvik fra de spesifiserte verdiene til disse kritiske parametere, og dermed radikalt forskjellige løsnings egenskaper, ville ikke bli forventet, hvis en «uttømmende» løsning søk til den spesielle tilpasning problemet ble forsøkt . Snarere vil ulike løsninger resultere i hovedsak fra alternative verdier i parametre som forblir i stor grad uspesifisert basert på tilgjengelige data. Et slikt eksempel er N
LIMP parameter, som i dag forblir uspesifisert basert på tilgjengelige data; en indikasjon om den relative prosenter av stammen og engasjerte stamceller vil begrense omfanget av tillatte forstyrrelser i sin verdi.
Med alt dette i tankene, i figur 5A tidsforløpet av de fire virtuelle svulster er presentert. Som diskutert, er det endelige tumorvolum omtrent det samme for alle tumorer. Likevel forskjeller i utviklingen over tid er merkbar blant de undersøkte tilfellene (figur 5B, C, D, E), siden ulike kreft dynamikk parameterverdier fører til forskjellige innledende celle subpopulasjoner og ha konsekvenser for deres utvikling over tid og effekten av behandlingen . Mange interessante teoretiske observasjoner kan gjøres basert på figur 5 (se også figur S2); følgende, men skiller seg ut:
Siden P
sym og P
søvn er de to parametere med stor innvirkning på svulsten evolusjon, bruk av tilsvarende verdier for disse parametrene i forskjellige virtuelle svulster resulterer i ganske lignende mønstre av utviklingen over tid for alle cellepopulasjoner. Dette er spesielt tydelig i tilfellet av T2 og T3 tumorer (som har nøyaktig de samme verdier av p
sym og p
søvn).
T1 og, spesielt, T4 er kjennetegnet ved det høyeste stamcelle innhold, som de har de høyeste symmetriske divisjon brøkverdier. Det er interessant at den i dag stammer høy stamcelle innhold av T4 korrelerer med høy malignitet og dårlig prognose av nephroblastomas av blastemal typen, spesielt så i sammenheng med siste rapportene i litteraturen tyder på at enkelte svulster som er, på histopatologiske nivå, relativt udifferensiert kan inneholde større mengder stamceller enn sine mer differensierte kolleger [50]. Videre tyder nyere bevis på at i løpet av noen svulster kreft stamceller kan være så mange som ikke-stamceller som de co-eksistere [50].
T1 høye P
søvn verdi og høy T
G0 verdi fører til en betydelig høyere prosentandel av initial hvilende celler i forhold til resten av den virtuelle tumorer.
T2 og T3 på grunn av deres lavere p
sym, har høyere fraksjoner av differensierte celler sammenlignet med T1
