Abstract
Bakgrunn
Nylig preoperativ immunernæringsstatus har blitt rapportert å korrelere med overlevelse hos pasienter med tykktarmskreft (CRC). Imidlertid har det ikke vært noen rapporter om forholdet mellom kontrollerende ernæringsstatus (CONUT) score og det kliniske utfallet etter kurativ kirurgi for CRC. Vi evaluerte heri prognostisk betydning CONUT stillingen hos pasienter med CRC, og deretter sammenlignet nøyaktigheten av CONUT stillingen og den prognostiske ernærings indeks (PNI) som en prediktor for overlevelse.
Methods
Vi ettertid anmeldt en database med 204 pasienter som gjennomgikk kurativ kirurgi for Stage II /III CRC. Pasientene ble delt inn i to grupper i henhold til CONUT poengsum og PNI.
Resultater
Den femårige kreft-spesifikke overlevelse (CSS) raten signifikant høyere på 92,7% i lav CONUT gruppe, sammenlignet med en hastighet på 81,0% i den høye CONUT gruppe (p = 0,0016). Den fem år CSS var 71,2% i lav PNI gruppen og 92,3% i den høye PNI gruppen, som viste en signifikant forskjell (p = 0,0155). En multivariat analyse viste at lymfeknutemetastase og CONUT poengsum var uavhengige risikofaktorer for CSS.
Konklusjon
Denne studien antydet at CONUT score er en sterk selvstendig prediktor for overlevelse blant CRC pasienter .
Citation: Iseki Y, Shibutani M, Maeda K, Nagahara H, Ohtani H, Sugano K, et al. (2015) Effekt av Preoperativ Controlernæringsstatus (CONUT) Score på overlevelse etter kurativ kirurgi for kolorektal kreft. PLoS ONE 10 (7): e0132488. doi: 10,1371 /journal.pone.0132488
Redaktør: Pei-Yi Chu, School of Medicine, Fu Jen katolske universitetet, TAIWAN
mottatt: 18 desember 2014; Godkjent: 15 juni 2015; Publisert: 06.07.2015
Copyright: © 2015 Iseki et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen i verden [1].
Selv om kirurgiske prosedyrer og kjemoterapi for CRC har bedret seg, er den kliniske resultatet av CRC fortsatt dårlig, som en tredjedel av pasientene som gjennomgår kurativ reseksjon dø i løpet av fem år etter operasjonen [2]. Derfor er det nødvendig å identifisere biomarkører som kan forutsi prognose og individualisere det terapi basert på lagdelingen av risiko. Mange studier om potensielle prognostiske faktorer for CRC er utført, og preoperativ immunernæringsstatus har blitt rapportert å korrelere med overlevelse for CRC [3-7].
Nylig, den prognostiske næringsindeksen ( PNI), som ble beregnet fra serumalbumin konsentrasjonen og den totale perifere lymfocytter, er blitt brukt for å forutsi risikoen for postoperative komplikasjoner [8], og det har også blitt rapportert å korrelere med overlevelse i CRC-pasienter [3, 9 ]. Når det gjelder PNI, anser vi at serum albumin konsentrasjonen har en tendens til å bli overdrevet vektlagt. Imidlertid har serumalbumin konsentrasjonen blitt rapportert å være lett påvirket av ikke bare den ernæringsmessige status, men også av endringer i kroppsvæskevolum, slik som de på grunn av dehydrering /væskeretensjon status og inflammasjon forårsaket av kronisk sykdom [10, 11]. Derfor denne studien fokusert på å vurdere Controlernæringsstatus (CONUT) scorer [10]
CONUT poengsum er en indeks beregnet ut fra følgende faktorer.; serum albumin konsentrasjon, den totale perifere lymfocytter og total kolesterolkonsentrasjon. Totalkolesterol-konsentrasjon har også blitt rapportert å korrelere med progresjon av kreft [11]. En mer nøyaktig evaluering kan oppnå ved å redusere viktigheten av at konsentrasjonen av serumalbumin og tilsetning av den totale kolesterolkonsentrasjonen til evalueringskriterier [12]. Selv om den prognostiske betydningen av PNI har blitt rapportert i en rekke tidligere rapporter, har det ikke vært noen rapporter om forholdet mellom CONUT score og det kliniske utfallet etter kurativ kirurgi for CRC.
Formålet med denne retrospektive studien er for å bestemme hvorvidt den preoperative CONUT stillingen kan være en nyttig indikator for overlevelsen hos pasienter med CRC, og for å sammenligne nøyaktigheten av CONUT stillingen og PNI som en prediktor for overlevelsen av slike pasienter.
pasienter og metoder
pasienter
Vi ettertid anmeldt en database med 204 pasienter som gjennomgikk kurativ kirurgi for Stage II /III CRC ved Institutt for kirurgisk onkologi, Osaka City University, Japan mellom april 2004 og desember 2009. Vi utførte en retrospektiv gjennomgang av 204 pasienter med stadium II eller III CRC. Vi innhentet skriftlig informert samtykke fra pasientene for deltakelse og studieprotokollen ble godkjent av etisk komité av Osaka City University. Vår undersøkelse ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. De resected prøvene ble vurdert ved hjelp av The International Union Against Cancer (UICC) iscenesettelse klassifisering av kolorektal kreft [13]. Alle pasientene ble fulgt opp frem til april 2012 eller før sin død.
Indikasjonene for omgår adjuvant kjemoterapi inkluderte pasienter med stadium III eller høy risiko Stage II sykdom. T4 svulster, lymfekar invasjon, blodkar invasjon, høyverdig histologiske, presentasjons med obstruksjon /perforasjon og utilstrekkelig lymfeknute prøvetaking ble definert som høyrisiko Stage II sykdom. Avgjørelsen om hvorvidt pasientene bør gjennomgå adjuvant kjemoterapi ble bestemt av kirurger med pasientens samtykke. Legene dømt indikasjon for kjemoterapi, for eksempel kriteriene, funksjonsnivå, allmenntilstand, alder og pasientens ønsker.
Det var ingen pasienter behandlet med neoadjuvant kjemoterapi i denne studien.
Metoder
preoperative blodprøver ble innhentet i løpet av to uker før operasjonen. Den CONUT resultatet ble beregnet ved anvendelse av konsentrasjonen av serumalbumin, perifer lymfocytt-tall og den totale kolesterolkonsentrasjonen, som beskrevet i tabell 1 [12].
Vi brukte en kontinuerlig variabel styring av Ernæringsstatus (CONUT) som testen variabel og kreftspesifikk overlevelse som tilstandsvariabel. En undersøkelse av cut-off verdi for CONUT poengsum bruker mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve viser den mest hensiktsmessige cut-off verdi for CONUT score for å være tre (AUC, 0,624, 95% KI: 0,476 til 0,771, p = 0,076, sensitiviteten var 0,5263 og spesifisiteten var 0,7622.). Vi indikerte ROC-kurven på Fig 1. Derfor setter vi 3 som cut-off verdi for CONUT poengsum i denne studien, og klassifiseres pasientene i høy CONUT (≥3) og lav CONUT (≤ 2) grupper.
Vi brukte kontinuerlig variabel Controlernæringsstatus (CONUT) som testvariabel og 5-års kreftspesifikk overlevelse som tilstandsvariabel. En undersøkelse av cut-off verdi for CONUT poengsum bruker mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve viser den mest hensiktsmessige cut-off verdi for CONUT score for å være tre (AUC, 0,624, 95% KI: 0,476 til 0,771, p = 0,076, sensitiviteten var 0,5263 og spesifisiteten var 0,7622.). Vi indikerte ROC-kurven på Fig 1. Derfor setter vi 3 som cut-off verdi for CONUT poengsum i denne studien, og klassifiseres pasientene i høy CONUT (≥3) og lav CONUT (≤ 2) grupper.
følgende formel ble brukt til å beregne PNI: 10 × serum albumin konsentrasjonen (g /dl) + 0,005 × total perifer lymfocytter (per mm
3) [8]. Som med tidligere rapporter der en lav PNI ( 40) ble rapportert å være en prognostisk faktor for CRC [3], har vi også satt 40 som cut-off verdien av PNI i denne studien. Pasientene ble delt i to grupper; en lav PNI ( 40). gruppe og en høy PNI (≥ 40) gruppe
Når det gjelder tilbakefall overlevelse, tilbakefall ble notert som kreft tilbakefall og dødsfall av alle årsaker ble behandlet som tilbakefall. Overlevelses ganger ble målt fra tidspunktet for operasjonen til datoen for å være tapt for oppfølging, dato for tilbakefall, dato for død av alle årsaker eller den 30 april 2012, avhengig av hva som skjedde først.
Når det gjelder cancer-spesifikk overlevelse, dødsfall notert til å være forårsaket av kolorektal kreft ble behandlet som dødsfall, og andre dødsfall ble betraktet som sensurerte arrangementer. Overlevelses ganger ble målt fra tidspunktet for operasjonen til datoen for å være tapt for oppfølging, dødsdato eller 30 april 2012, avhengig av hva som skjedde først.
Forskjeller mellom gruppene ble analysert ved hjelp av χ
2 test og Wilcoxon signert rank test. Varigheten av overlevelse ble beregnet i henhold til Kaplan-Mayer-metoden. Forskjeller i overlevelseskurver ble vurdert med log-rank test. En multivariat analyse av clinicopathological faktorer for overlevelse ble utført ved hjelp av en Cox proporsjonal risikomodell. Statistisk signifikans ble satt til en verdi av p 0,05. Den JMP 11 program (SAS Institute, Cary, NC, USA) ble brukt til å analysere dataene.
Resultater
Kliniske kjennetegn
De pasientkarakteristika er vist i tabell 2. femti-fire pasienter ble klassifisert i høy CONUT gruppe og ett hundre og femti pasienter ble klassifisert i den lave CONUT gruppen, basert på cut-off verdi på 3. Ett hundre og sytti-sju pasienter ble klassifisert i høy PNI gruppe og tjuesyv pasienter ble klassifisert i den lave PNI gruppen, basert på cut-off verdi på 40. Alle pasienter med lav PNI ble inkludert i den høye CONUT gruppen (tabell 3).
Det var ingen driftsrelaterte dødsfall eller sykehusinnleggelse dødsfall i denne studien. Når det gjelder komplikasjoner, antall saker med mer enn Clavien-dindo klassifisering 2 komplikasjoner var 40 (19,6%). Nærmere bestemt 10 pasienter hadde anastomotic lekkasje, 23 pasienter hadde infeksjonskomplikasjoner og 19 pasienter hadde andre komplikasjoner.
Ninety-sju av 160 pasienter (60,8%) fikk adjuvant kjemoterapi. Som et resultat ble 93 pasienter fikk 5-fluolouracil (FU) diett og fire pasienter fikk 5-FU + Oxaliplatin diett.
Den primære svulsten ble resected hos alle pasienter. I tilfeller av tilbakevendende sykdom, ble noen svulster fjernes kirurgisk, og en pasient valgte kjemoterapi. Totalt 24 pasienter (51,1%) fikk reseksjon for tilbakevendende svulster av 47 pasienter med tilbakevendende sykdom.
Korrelasjonene mellom CONUT /PNI og clinicopathological faktorer
CONUT poengsum hadde en signifikant sammenheng med en alder (p = 0,0016) og tumor plassering (p = 0,0168). Den PNI hadde signifikant sammenheng med en alder (p = 0,0001), tumor plassering (p = 0,0224), og adjuvant behandling (p = 0,0030) (tabell 2).
overlevelse analyse i henhold til CONUT og PNI
den fem år tilbakefall overlevelse (RFS) rate var 73,0% i lav CONUT gruppen og 53,6% i høy CONUT gruppen (fig 2), med en signifikant forskjell mellom gruppene (p = 0,0018) . I tillegg er det fem-års RFS var betydelig lavere ved 51,5% i lav PNI gruppen sammenlignet med 70,4% i den høye PNI gruppen (fig 2, p = 0,0162).
a) Overlevelseskurven ifølge den CONUT poengsum. De tilbakefall frie overlevelsesraten var signifikant dårligere i høy CONUT gruppen sammenlignet med den lave CONUT gruppen (p = 0,0018). B) De overlevelseskurver i henhold til PNI. De tilbakefall frie overlevelsesraten var signifikant dårligere i lav PNI gruppen sammenlignet med den høye PNI gruppen (p = 0,0162).
Den femårige kreft-spesifikke overlevelse (CSS) var 92,7% i den lave CONUT gruppen og 81,0% i høy CONUT gruppen (figur 3), og det var en signifikant forskjell mellom lav og høy CONUT gruppene (p = 0,0016). Videre er det fem-års CSS var betydelig lavere ved 71,2% i lav PNI gruppen sammenlignet med 92,7% i den høye PNI gruppen (fig 3, p = 0,0155).
A) Overlevelseskurven ifølge kontrollerende ernæringsstatus (CONUT) score. Kreftspesifikk overlevelse var signifikant dårligere i høy CONUT gruppen sammenlignet med den lave CONUT gruppen (p = 0,0016). B) Overlevelseskurven ifølge den prognostiske ernæringsindeksen (PNI). Kreftspesifikk overlevelse var betydelig verre i lav PNI gruppen sammenlignet med den høye PNI gruppen (p = 0,0155).
prognostiske faktorer som påvirker RFS og CSS
korrelasjoner mellom RFS og clinicopathological faktorer er vist i tabell 4. pasientens kjønn, alder, lymfekar invasjon, kar invasjon, lymfeknutemetastase, preoperative karbohydrat antigen 19-9 (CA19-9 nivå), ble CONUT stillingen og PNI signifikant assosiert med RFS. Når ble utført en multivariat analyse, T4 tumor, preoperativ carcinoembryonic antigen (CEA) nivå og adjuvant kjemoterapi, som er kjent som prognostiske faktorer vel [3, 9], ble tilsatt som kovarianter. En multivariat analyse viste at kjønns (Odds ratio (OR) = 2,135, 95% konfidensintervall (CI), 1,177 til 4,036, p = 0,0121), alder (OR = 1,864, 95% KI; 1,009 til 3,482, p = 0,0469) , venøs invasjon (OR = 2,069, 95% KI; 1,051 til 3,955, p = 0,0359) og preoperativ CA19-9 nivå (OR = 2,816, 95% KI; 1,252 til 5,997, p = 0,0134) var uavhengig assosiert med RFS (tabell 4).
korrelasjonene mellom CSS og clinicopathological faktorene er vist i tabell 5. En univariat analyse indikerte at lymfeknutemetastase, preoperativ CA19-9 nivå, CONUT poengsum og PNI var signifikant assosiert med CSS. Når ble utført en multivariat analyse ble T4 tumor, preoperativ carcinoembryonic antigen (CEA) nivå og adjuvant kjemoterapi lagt til som kovariater. En multivariat analyse viste at bare lymfeknutemetastase (OR = 3,680, 95% KI; 1,106 til 14,914, p = 0,0330) og CONUT score (OR = 4,212, 95% KI; 1,215 til 13,350, p = 0,0251) var uavhengig assosiert med CSS (tabell 5).
sammenligningen mellom CONUT score og faktorer som utgjør CONUT scorer
påvirkningen av de faktorene som utgjør CONUT score (albumin nivå, det totale kolesterolnivået og den totale perifere lymfocytter) på overlevelse ble undersøkt.
cut-off verdier for hver av faktorene ble bestemt av deres respektive ROC kurver på kreftspesifikk overlevelse. Cut-off verdien for albumin nivå var 3,5 g /dl, som for det totale kolesterolnivået var 168 mg /dL, og at for de totale perifere lymfocytter var 1170 /mm
3. I univariate analyse for RFS, ble det albumin-nivå (p = 0,025), og det totale kolesterolnivået (p = 0,032) funnet å være prediktive faktorer (tabell 6). I univariate analyse for CSS, ble det albumin-nivå og den totale perifere lymfocytter nivå funnet å være prediktive faktorer.
multivariasjonsanalyse for RFS indikerte CONUT score for å være et mer nyttig faktor enn den totale kolesterolnivå og totale perifere lymfocytter (tabell 7, 8 og 9). Den multivariate analysen viste CONUT ballen for å være overlegne i forhold til serumalbumin nivå og total kolesterol poengsum for å forutsi CSS. Denne studien antydet at CONUT score er en mer nyttig faktor for å forutsi overlevelse enn de enkelte faktorene som utgjør CONUT poengsum (tabell 7, 8 og 9).
Diskusjoner
Forskjellige metoder for å vurdere immunernæringsstatus har blitt anbefalt, og nylig PNI har blitt rapportert å være assosiert med postoperative overlevelse i CRC pasienter [3-7, 14, 15]. Foruten den indikerende ernæringsstatus hos en pasient [16], ble det subjektive global vurdering (SGA) også rapportert å være assosiert med overlevelse for pasientene CRC [4]. Men SGA inneholder mange subjektive faktorer som krever fagkunnskap for å måle dem [4], og dermed begrense sin klinisk anvendelse.
CONUT poengsum, som ble rapportert å korrelere med SGA, ble utviklet for å evaluere ernæringsstatus lettere og mer objektivt [12]. Imidlertid har det ikke vært noen tidligere rapporter om forholdet mellom preoperativ immunernæringsstatus og overlevelse etter kurativ kirurgi for CRC bruker CONUT poengsum. Dette er derfor den første rapporten til å vurdere den prognostiske betydningen av CONUT poengsum hos pasienter med CRC.
serum albumin konsentrasjonen er påvirket av ikke bare ernæringsstatus [11], men også av mange andre faktorer, som for som skader hepatocytter, infeksjon, betennelse, dehydrering eller væskeretensjon status, etc. [10, 17]. Den nedre albumin nivå hos noen pasienter kan skyldes produksjonen av cytokiner og CRP, som modulerer produksjonen av albumin [11, 18]. Det ble vist at en systemisk og kroniske inflammatoriske respons på CRC var assosiert med en reduksjon i overlevelsen av CRC pasienter [19, 20]. Det ble også rapportert at som betennelse på grunn av kreft økt, serum albumin konsentrasjonen av pasientene redusert. Den dårligere prognose av CRC pasienter med lavere albuminkonsentrasjon var assosiert med tilstedeværelse av kronisk og systemisk inflammasjon [9].
den totale perifere lymfocytter er en av indikatorene på den immunologiske status [21]. T-lymfocytter spiller en viktig rolle i immunresponsen mot kreft [22, 23]. Menges et al. viste at lymfopeni forårsaket av systemisk inflammatorisk respons er karakterisert ved betydelig depresjon av det medfødte cellulær immunitet, angitt med en markert reduksjon i T-4 hjelper lymfocytter og naturlige dreperceller [24]. En reduksjon i T-lymfocytter ble rapportert å korrelere med en dårlig prognose på grunn av utilstrekkelig immunresponsen mot kreft [22, 23]. Som ovenfor, en reduksjon i den perifere lymfocytter er en dårlig prognostisk faktor i CRC-pasienter [25].
lav serumkolesterolnivåer ble rapportert å være assosiert med en dårligere prognose hos pasienter med forskjellige cancere [11, 26 , 27]. Selv om det er fortsatt uklart hvorfor et lavt serumkolesterolnivå er assosiert med en dårlig prognose, er hypocholesterolemia ikke betraktet å være en årsak til kreft, men å bli indusert av kreft [11]. Det er økt ekspresjon av LDL-reseptor mRNA i svulstvev enn i normalt vev. Ekspresjonen av LDL-reseptorer på tumorceller gjør dem ta opp mange ldls [28], som reduserer serumkolesterolnivå [28]. I tillegg er den LDL-kolesterol tatt opp i tumorcellene øker tumorvekst [29-31]. Denne hypotetiske mekanisme understøttes av rapporter om at serumkolesterolnivå og økte etter tumor-reseksjon [28]. En reduksjon i serumkolesterolnivå betyr ikke bare en mangel på kaloriinntak, men også et tap av kolesterol fra cellemembranen [10]. Hypocholesterolemia påvirker cellemembranen fluiditet, som påvirker mobiliteten til celleoverflatereseptorer og deres evne til å overføre transmembran-signaler [32]. Derfor, selv om det finnes et tilstrekkelig antall av immunkompetente celler tilstede, er de ute av stand til å utøve sin immunologiske funksjon mot kreftceller på grunn av endringer i deres membraner [32, 33]. Det er blitt antatt at dette er grunnen til at hypocholesterolemia er assosiert med en dårlig prognose.
PNI, som er immun-ernærings indeks beregnes ved hjelp av serumalbumin nivå og det perifere lymfocytter, har tidligere blitt rapportert å være assosiert med overlevelse i CRC pasienter [3, 9].
i den foreliggende rapporten, CONUT score mer nøyaktig spådde overlevelse i CRC pasienter enn PNI. Selv om CONUT poengsum og PNI har felles faktorer, de ledet til forskjellige resultater. Derfor undersøkte vi årsakene til at CONUT stillingen var overlegen til PNI forutsi prognosen. Vi har funnet at alle de pasienter med en lav PNI ble inkludert i høy CONUT gruppe (tabell 3). Fordi CONUT poengsum kan oppdage pasienter som var forventet å ha en dårlig prognose, inkludert noen som ikke ble oppdaget av PNI, den CONUT minutter ble en mer nøyaktig prognostisk indikator enn PNI. Pasientene med en høy CONUT poengsum som ikke var inkludert i lav-PNI gruppen hadde en lav perifer lymfocytter og /eller hypocholesterolemia. Dette skyldes det faktum at det er en høyere vekt på den perifere lymfocytter i CONUT stillingen. I tillegg er totalkolesterol-konsentrasjon som ikke er inkludert i den PNI er en ytterligere faktor evaluert i CONUT stillingen. Dette er grunnen til at CONUT stillingen er ansett for å være i stand til å gjenkjenne de pasienter som vil ha en dårlig prognose mer følsomt enn de PNI.
Basert på resultatene av denne undersøkelsen, er det tenkt at anvendelse av preoperative CONUT poengsum kan aktivere stratifisering av risiko for dårlig overlevelse og bidra til å individualisere behandlinger. I klinisk praksis, kan pasienter med en høyere risiko for å dø av tykktarmskreft velges basert på preoperative immun-ernæringsstatus. Administreringen av mer effektiv adjuvant kjemoterapi for å redusere risikoen for tilbakefall og forkorte oppfølging intervallet for å diagnostisere tidlig gjentakelse kan bedre prognose.
Denne studien er forbundet med noen begrensninger. Først denne studien var en retrospektiv, single-center design med et relativt lite antall pasienter. Videre studier, inkludert prospektive studier med et større antall pasienter, bør utføres for å bekrefte våre funn. For det andre, ROC-kurve for kritisk cut-off benyttes en verdi på 3, som var assosiert med en lav AUC, en ikke-signifikant p-verdi og dårlig følsomhet; imidlertid CONUT resultatet ble signifikant korrelert med resultatet i denne studien. For det tredje, selv om CONUT ble avslørt å være overlegne i forhold til PNI i denne studien, er dette resultatet basert på en analyse av bare 27 pasienter med høy CONUT /høy PNI. Derfor kan det være vanskelig å trekke noen endelige konklusjoner basert på en så liten utvalgsstørrelse. Fjerde, det er mange land der det er store hull i inntekt blant enkeltpersoner. Inntekter knyttet til ernæringsstatus og medisinsk behandling. Under den japanske Social Security system, er hele befolkningen sikres rett til et minimum levestandard og rimelig medisinsk behandling. Derfor er det færre problemer med underernæring og dårlig medisinsk behandling på grunn av fattigdom i Japan. Likeledes, er kjemoterapi allment tilgjengelig, og er velegnet for bruk til behandling av pasienter. Det er ingen store hull i inntekt mellom rike og fattige i Japan. På den annen side, kan det være nødvendig å vurdere denne situasjonen i andre land.
Konklusjon
Resultatene fra denne studien tyder på at CONUT score er en sterk selvstendig prediktor for overlevelse blant CRC pasienter . Videre kan det CONUT poengsum være en mer følsom prognostisk faktor enn PNI.
Takk
Vi takker Brian Quinn som ga medisinske skriver tjenester på vegne av JMC, Ltd
