Abstract
Bakgrunn
Xeroderma pigmento-sum gruppe D-genet (
XPD
) spiller en nøkkelrolle i nucleotide excision reparasjon. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) ligger i funksjonell region kan endre DNA-reparasjon kapasitet fenotype og kreftrisiko. Mange studier har vist at
XPD
polymorfismer er signifikant assosiert med fordøyelseskanalen kreft risiko, men resultatene er inkonsekvent. Vi gjennomførte en omfattende meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom
XPD
Lys751Gln polymorfisme og fordøyelsessystemet kreft risiko. Fordøyelseskanalen kreft som vår studie nevnt, inkluderer kreft i munnhulen, spiserøret kreft, magekreft og endetarmskreft.
Metoder
Vi søkte PubMed og Embase frem til 31. desember, 2012 for å identifisere kvalifisert studier. I alt 37 case-control studier inkludert 9027 tilfeller og 16072 kontroller ble involvert i denne meta-analysen. Statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 11.0, USA). Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen.
Resultater
Resultatene viste at
XPD
Lys751Gln polymorfisme var assosiert med økt risiko for fordøyelseskanalen kreft (homozygot sammenligning (GlnGln
vs
LysLys). OR = 1,12, 95% CI = 01.01 til 01.24,
P
= 0,029,
P
heterogenitet = 0,133). Vi fant ingen statistisk bevis for en betydelig økt fordøyelseskanalen kreft risiko i andre genetiske modeller. I subgruppeanalyse, fant vi også homozygot sammenligning økt mottakelighet av asiatiske befolkningen (OR = 1,28, 95% CI = 1,01 til 1,63,
P
= 0,045,
P
heterogenitet = 0,287). Stratifisert etter krefttype og kilde av kontroll, ble ingen signifikant økt risiko for kreft finnes i disse undergruppene. I tillegg risikoestimater fra sykehusbaserte studier og esophageal studiene var heterogene.
Konklusjoner
Vår meta-analyse antydet at
XPD
751Gln /Gin genotype var en lav- trenge risikofaktor for å utvikle fordøyelseskanalen kreft, spesielt i asiatiske populasjoner
Citation. Du H, Guo N, Shi B, Zhang Q, Chen Z, Lu K, et al. (2014) Effekten av
XPD
Polymorfisme på fordøyelseskanalen kreft Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (5): e96301. doi: 10,1371 /journal.pone.0096301
Editor: Robert W. Sobol, University of Pittsburgh, USA
mottatt: 14 november 2013; Godkjent: 06.04.2014; Publisert: 02.05.2014
Copyright: © 2014 Du et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble delvis støttet av Science Foundation Postdoktor i Jiangsu-provinsen (528), helse Institutt veiledning prosjekt i Jiangsu-provinsen (Z201201), Program for utvikling av innovative Research team i First Affiliated Hospital of NJMU og prosjekt finansiert av Priority Academic Programutvikling av Jiangsu høgskolerådet (JX10231801), de Jiangsu-provinsen klinisk vitenskap og teknologi prosjekter (Clinical Research Center, BL2012008) og Summit of the Six beste talentene program i Jiangsu-provinsen (2013-WSN-034). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
fordøyelseskanalen kreft, spesielt mage, esophageal og kolorektal kreft, er en stor global helseproblem. Globocan data i 2008 viste [1] at den standardiserte forekomsten av tykktarmskreft, magekreft og spiserørskreft ble plassert i fjerde, sjette og niende i alle svulster, henholdsvis. Den standardiserte dødelighet av magekreft, kommer etter lungekreft og brystkreft, rangert som den tredje plass. Videre tykktarmskreft og spiserørskreft også rangert de ti beste i kreftdødelighet rangeringer. Forekomsten av ulike kreft varierer mye mellom ulike raser og etniske grupper som kan være delvis tilskrives livsstil og genetisk bakgrunn [2]. Eksponering for miljøkreftfremkallende kan føre til ulike typer DNA-skader som senere fører til kreftutvikling av ulike vev, hvis venstre ureparert [3].
DNA reparasjonsmekanismer, som nucleotide excision reparasjon (NER), basen excision reparasjon pathway (BER) og dobbel tråd pause veien, er avgjørende for å opprettholde genom integritet og hindre kreftutvikling. NER, den mest allsidige, godt studert DNA-reparasjon mekanisme hos mennesker, er ansvarlig for å reparere klumpete DNA skader, for eksempel DNA-addukter forårsaket av UV-stråling, mutagene kjemikalier, eller cellegifter [4]. Den viktigste komponenten i NER, xeroderma pigmentosum gruppe D (
XPD
eller
ERCC2
), kartlagt i kromosom 19q13.3, spenner over 20 kb, inneholder 23exons og koder 761-aminosyre protein . Den har to funksjoner: nucleotide excision repair og basal transkripsjon som en del av transkripsjonsfaktor kompleks (TFIIH) [5]. Mutasjoner på ulike steder i
XPD
genet kan gi opphav til reparere og transkripsjonsfeil, og endret DNA reparasjonskapasitet kan gjengi en høyere risiko for å utvikle ulike typer kreft [5] – [11]. Flere polymorfismer av
XPD
ble identifisert, som Asp312Asn, Lys751Gln, Arg194Trp og Arg399Gln. Den XPD polymorfe loci som har vært av spesiell interesse i molekylær epidemiologiske studier er Lys751Gln polymorfisme (rs13181) i ekson 23 [12]. Den lysin til glutamin overgang i posisjon 751 i ekson 23 kan påvirke ulike protein interaksjoner, redusere aktiviteten til TFIIH komplekser, og endre den genetiske faren for kreft [13].
genetisk variant i
XPD
Lys751Gln hadde blitt vist å være forbundet med visse typer kreft risiko i forskjellige meta-analyse, slik som spiserørskreft, magekreft, tykktarmskreft, brystkreft, prostatakreft, lungekreft og blærekreft [14] – [23]. Men på grunn av en utilstrekkelig antall publikasjoner, de gjorde ikke beregne samlede odds ratio (ORS) av fordøyelsessystemet kreft grundig. I betraktning av den omfattende rolle
XPD
i fordøyelseskanalen kreft, utførte vi en meta-analyse av alle 37 kvalifiserte case-kontrollstudier: munnhulekreft, spiserørskreft, magekreft http: //www.sciencedirect. com /vitenskap /artikkel /PII /S0188440911000853 – bib10and tykktarmskreft, for å utlede en mer presis sammenslutning av
XPD
Lys751Gln polymorfisme og ulike typer av fordøyelseskanalen kreft risiko
Materialer og metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
Ved hjelp av PubMed, vi identifisert alle publiserte kasus-kontrollstudier som undersøkte sammenhengen mellom
XPD
Lys751Gln polymorfisme og fordøyelseskanalen kreft risikere å bruke et opphentingsspørring formulering «(
XPD
eller ERCC2) polymorfismer AND (kolorektal kreft eller magekreft eller spiserørskreft eller kreft i munnhulen)». fordøyelseskanalen kreft i denne artikkelen refererer til kreft i munnhulen, spiserøret kreft, magekreft og endetarmskreft. Vi har også søkt referanser i publiserte artikler og anmeldelser om dette emnet i PubMed. Kvalifiserte studier måtte oppfylle følgende kriterier: (a) bare case-control design ble vurdert, (b) Studien undersøkte sammenhengen mellom ulike typer av fordøyelseskanalen kreft og
XPD
Lys751Gln polymorfisme. Store eksklusjonskriteriene var (a) ingen kontroll befolkningen, (b) ikke er tilgjengelig genotype frekvens. (C) Genotypisk fordeling av kontrollene var ikke enig i Hardy-Weinberg likevekt (HWE). (D) duplisering av de tidligere publikasjoner, ble den største eller nyeste utgivelse valgt.
Data Extraction
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to forfattere i henhold til inklusjonskriteriene oppført over. Hvis to stykker av data skrevet var annerledes, ville en tredje etterforsker bli bedt om å kontrollere og å sørge for at alle data hadde rett. Følgende informasjon ble hentet fra hver studie. Første forfatter, utgivelsesår, studielandet befolkning, etnisitet, kilden til kontroller, antall saker og kontroller med ulike genotyper og HWE (tabell 1)
Statistisk analyse
Vi har vurdert avgang fra Hardy-Weinberg likevekt for kontrollgruppen i hver studie ved hjelp av Pearsons godhet-of-fit χ
2test med en grad av frihet. Heterogenitet blant studier ble kontrollert av tilfeldig effekt-modellen (Der Simonian og Laird metoden) Hvis det var betydelig heterogenitet [24]. Et
P
verdi på mer enn det nominelle nivå på 0,05 til Q-statistikken indikerte mangel på heterogenitet på tvers av studier, slik at for bruk av den faste -effects modellen (Mantel-Haenszel metode) [25]. Hvis
P
verdi mindre enn 0,05 ble ansett som å ha heterogenitet, kan resultatene ikke bli slått sammen og diskutert. Risikoen Ors av fordøyelseskanalen kreft forbundet med
XPD
Lys751Gln polymorfisme ble estimert for hver studie. De sammenslåtte Ors ble evaluert på co-dominerende modellen (Lys /Gin
vs
.Lys /Lys, Gin /Gin
vs
. Lys /Lys), dominerende modellen (Gin /Gin + Lys /Gin
vs
. Lys /Lys), recessiv modell (Gin /Gin
vs
. Lys /GLN + Lys /Lys), henholdsvis. Subgruppeanalyser ble utført av krefttyper, etnisitet og kilde til kontroller. Publikasjonen skjevhet ble diagnostisert ved trakten plottet, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). Trakt tomten asymmetri ble vurdert av Egger lineære regresjon test. Betydningen av skjærings ble bestemt ved t-test foreslått av Egger (
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet) [26]. Alle de statistiske testene ble utført med STATA version11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Studier karakteristiske
Det er totalt 107 potensielle relevant studiene ble hentet gjennom PubMed (figur 1). Etter nøye vurdering, 40 kvalifiserte case-kontrollstudier (3 studier som ikke er forenlige med HWE ble også vist) om forholdet mellom
XPD
Lys715Gln polymorfi og fordøyelseskreftrisikoen var involvert i denne meta-analyse, inkludert fire oral cancer studier [62] – [65], 13 esophageal kreft studier [27] – [39], 12 mage kreft studier [36], [40] – [50] og 11 kolorektal kreft studier [51] – [61]. Som vist i tabell 1, ble 17 studier gjennomført i asiater, 20 studier i europeere. I tillegg var det 18 sykehus-baserte studier, 19 populasjonsbaserte studier. Diverse genotyping metoder ble brukt, inkludert PCR-RFLP, PCR-SSCP, Taqman, Real-time PCR og SEB PCR. Alle studier indikerer at det genotypisk fordeling av kontrollene var i samsvar med HWE.
Meta-analyse
Table2 viser de viktigste resultatene av meta-analyse for
XPD
Lys751Gln: ha Gin /Gin genotype er en risikofaktor for fordøyelseskanalen kreft: GlnGln
vs
. LysLys: OR = 1,12, 95% CI = 01.01 til 01.24,
P
= 0,029,
P
heterogenitet = 0,133.
Jeg
2 = 20,9% (figur 2). Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom de andre genetiske modeller og fordøyelsessystemet kreft. Resultatene av stratifisert analyse av krefttype, kilde til kontroller og etnisitet ble vist i tabell 2. Gin /Gin vs. Lys /Lys genotype hadde en forhøyet risiko i asiatiske befolkningen (OR = 1,28, 95% CI = 1,01 til 1,63,
P
= 0,045,
P
heterogenitet = 0,287,
jeg
2 = 14,2%, figur 3). Høy heterogenitet ble funnet i kreftfaren og sykehusbaserte studier, slik at resultatene ikke kan samles sammen. I tillegg gjorde ikke resultatene tyder på noen sammenheng mellom
XPD
Lys751Gln polymorfisme og fordøyelses kreft mottakelighet for alle genetiske modeller i europeiske enkeltpersoner eller i populasjonsbaserte studier ordnede.
homozygot sammenligning.
Et fast effekt-modell ble brukt. Rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
Følsomhetsanalyse
I sensitivitetsanalysen, da hvert enkelt studie hadde blitt fjernet meta-analyser ble utført gjentatte ganger. De tilsvarende samlede ORS ble ikke kvalitativt endret med eller uten denne studien. Som vist i figur 4, er den mest påvirkning enkelt studie på den totale oppsamlede OR anslag så ut til å være den som ble utført av Mariana et al, som hadde en forholdsvis stor prøve størrelse. Imidlertid, etter fjerning av studien, resultatet av den meta-analyse har ikke blitt påvirket i betydelig grad: Gln /Gln vs. Lys /Lys: OR = 1,17, 95% CI: 1,05 til 1,30, noe som indikerer høy stabilitet på resultatene.
Resultatene ble beregnet ved å utelate hver studie (venstre kolonne) i sving. Barer, 95% CI.
Heterogenitet analyse
Det var moderat heterogenitet blant disse studiene i GlnGln + GlnLys
vs
.LysLys sammenligninger og Gin /Gin
vs
. Lys /Lys sammenligninger, men ikke i de andre genetiske modeller. Vi utforsket kilden til heterogenitet for dominerende modellen av krefttype, etnisitet, kilde av kontroll, og fant at kreftfaren og sykehusbaserte studier har bidratt til betydelig heterogenitet (Table3). En årsak kan være at sykehusbaserte studier hadde forholdsvis små utvalg og var mer utsatt for tilfeldige feil og falske positive eller negative resultater. Videre er det svært sannsynlig at heterogenitet i esophageal studier og sykehusbaserte studier er knyttet siden sykehusbaserte studier dominerer blant de esophageal studiene.
publikasjonsskjevhet
Begg rang korrelasjon metode og Egger veide regresjon metode ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. Det var ingen tegn på publikasjonsskjevhet i
XPD
Lys751Gln (Begg test
P
= 0,284, Egger test
P
= 0,324, t = 1,00, 95% CI = 0,41 -1,21). Vi presenterer trakt tomt for ORS av Gin /Gin versus Lys /Lys (Figur 5).
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen.
Diskusjoner
XPD spiller en avgjørende rolle i NER, som er viktig i eliminering av visse DNA kryssbindinger, ultrafiolett (UV) foto-lesjoner, og store kjemiske addukter.
XPD
protein besitter både single-strand DNA-avhengig ATP ase og 5′-3 «DNA helicase aktiviteter, som er avgjørende for NER sti og transkripsjon [66]. Genetisk variasjon i
XPD
kan bidra til nedsatt DNA-reparasjon kapasitet og økt kreftrisiko. Den Lys å Gin forandring i posisjon 751 av
XPD
medfører fullstendige skift om ladningen konfigurasjon av aminosyren, noe som påvirker interaksjonen mellom
XPD
protein og dets helikase aktivator [67]. Hittil har en rekke epidemiologiske studier er utført for å evaluere rollen Lys751Gln polymorfisme på flere kreftrisiko, men resultatene er fortsatt kontroversielt. Så vidt vi vet, flere tidligere meta-analyser på
XPD
Lys751Gln polymorfisme og kreft risiko er utført, for eksempel magekreft, tykktarmskreft, spiserørskreft, brystkreft og blærekreft [14] – [23 ]. Men til dags dato, er det ingen meta-analyse på sammenhengen mellom fordøyelseskanalen kreft risiko og
XPD
Lys751Gln polymorfisme. For å utlede en mer presis estimering av forholdet, utførte vi denne meta-analyse av 37 studier, inkludert 9027 tilfeller og 16072 kontroller.
Gjennom å analysere genotyper fra de 37 utvalgte studier, fant vi Gin /Gin genotype bærer kan være potensielle risikoen for fordøyelseskanalen kreft. Den Lys å Gln variasjon av posisjon 751 av
XPD
medført fullstendige skift om det elektroniske konfigurasjon av aminosyren, som påvirkes interaksjonene
XPD
protein og dets helikase aktivator [68]. Fordøyelseskanalen kreft representerer en homogen gruppe av maligniteter hos noen måter. Ulike primære områder av fordøyelseskanalen kreftformer har noen felles risikofaktorer. For eksempel, med unntak for røyking og alkoholforbruk, spise grovt, krydret, varm og ikke-fordøyelig mat er sannsynlig å skade fordøyelseskanalen vev. I tillegg
H.pylori
infeksjon er en vesentlig årsak til magekreft, mens nitritter avledet fra rødt kjøtt og bearbeidet kjøtt er en viktig risikofaktor for esophageal kreft og kolorektal kreft. Slike risikofaktorer og vev spesifisitet deres øke muligheten for at
XPD
polymorfi kan være forbundet med fordøyelseskanalen kreft risiko. Den funksjonelle
XPD
Lys751Gln polymorfisme som resulterer i redusert aktivitet av
XPD
protein kan øke risikoen for fordøyelseskanalen kreft på grunnlag av vevsskade.
I stratifisert analyse av krefttype fant vi at alle genetiske modeller ikke synes å ha en effekt på risikoen for esophageal, mage, tykktarms og oral cancer. Dette var forskjellig fra Ling Yuan og Wu XB studier [69], [70]. Imidlertid Bo Chen et al. [71] har oppdaget at Gin /GLN genotype bærere kan ha en økt risiko for magekreft i Helico-bakterielle pylori (H.pylori) -positivt befolkningen, men ikke i Helico-bakterielle pylori (H. pylori) -negative befolkningen. En mulig forklaring er at modulering av fordøyelseskanalen kreft risiko kan avhenge ikke bare på et enkelt gen /enkeltnukleotidpolymorfi, men også om en felles effekten av flere polymorfismer innen ulike gener eller veier, eller på et tett samspill mellom polymorfismer og miljøfaktor. Den andre er at Helicobacter pylori infeksjon er en av de klare årsaker til magekreft, og kanskje det er noen sammenheng mellom Helicobacter pylori og det polymorfe loci. I undergruppen av etnisitet, vi fant signifikant sammenheng mellom
XPD
Gin /Gin polymorfisme og økt risiko for fordøyelseskanalen kreft i asiater, men ikke i Europa. Vi tror etniske forskjeller og diverse levende miljø kan delvis forklare fenomenet. Videre mente vi forskjeller i kostholdet, som mat struktur og matlaging måte, var den viktigste årsaken til dette resultatet. I tillegg var det også sannsynlig at de observerte etniske forskjeller kan skyldes tilfeldigheter, fordi studier med liten utvalgsstørrelse kan ha utilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en svak effekt eller kan ha generert en svingt risikoestimat [72].
Oppsummert denne meta-analysen viste at
XPD
Lys751Gln polymorfisme, enkeltpersoner bærer varianten homozygot Gin /GLN kan øke sannsynligheten for fordøyelseskanalen kreft. Og signifikante sammenhenger ble påvist blant asiater befolkningen. Det bør bemerkes eksplisitt: for det første er den effektive prøvestørrelsen mye mindre for den Gln /Gln vs. Lys /Lys-analyser enn de andre genetiske modeller, og derfor er det mer utsatt for tilfeldige feil og falske positive resultater; andre, resultatene for GlnGln vs GlyLys + LysLys, mens ikke statistisk signifikant (OR 1,09, 95% CI = 0,99 til 1,20,
P
= 0,072,
P
heterogenitet = 0,385), styrke vår konklusjon om hvilke genetiske modellen er mest hensiktsmessig. Storskala case-control og populasjonsbaserte assosiasjonsstudier er garantert å validere risiko identifisert i den aktuelle meta-analyse og undersøke mulige gen-gen og gen-miljø interaksjoner på fordøyelseskanalen kreft risiko.
Hjelpemiddel informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0096301.s001 plakater (DOC)
