Abstract
Formål
epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) er godkjent for behandling av metastatisk kolorektalcancer (CRC);
KRAS
mutasjon testing anbefales før behandling. Vi gjennomførte en non-inferiority analyse for å undersøke om
KRAS
testing har påvirket overlevelse i CRC-pasienter.
Pasienter og metoder
Vi inkluderte 1186 pasienter med metastatisk CRC saker fra sju helseplaner . Et skjæringspunkt i juli 2008, ble brukt til å definere to
KRAS
testing tidsperiode grupper: «pre-testing» (n = 760 tilfeller) og «post-testing» (n = 426 tilfeller). Total overlevelse (OS) ble beregnet, og forskjellen i median OS mellom gruppene ble beregnet. Den nedre grense for ensidig 95% konfidensintervall (KI) for forskjellen i overlevelse ble brukt til å teste nullhypotesen om post-testing underlegenhet. Multivariable Cox regresjonsmodeller ble konstruert for å justere for kovariatene
Resultater
Median ujusterte OS var 15,4 måneder (95% KI: 14,0 til 17,5). Og 12,8 måneder (95% KI: 10.0- 15,2) i pre- og posttesting grupper, henholdsvis. OS forskjellen var -2.6 måneder med ensidig 95% lavere tillit bundet av -5.13 måneder, som var mindre enn non-inferiority margin (-5.0 måneder, ujustert p = 0,06), som fører til en unnlatelse av å avvise underlegenhet av OS i post-testperioden. I motsetning til i den justerte analysen, ble OS non-inferiority identifisert i post-testperioden (p = 0,001). Sensitivitetsanalyser ved hjelp cutpoints før og etter juli 2008, også møtte kriteriene for non-inferiority.
Konklusjon
Implementering av
KRAS
testing påvirket ikke CRC OS. Våre data støtter bruk av
KRAS
testing for å lede forvaltningen av EGFR-hemmere for behandling av metastatisk CRC uten redusert OS
Citation. Feigelson HS, Zeng C, Pawloski PA, Onitilo AA, Richards CS, Johnson MA, et al. (2014) gjør
KRAS
Testing i metastatisk kolorektalcancer Impact Total overlevelse? En komparativ Effektivitet Study in en populasjonsbasert Sample. PLoS ONE 9 (5): e94977. doi: 10,1371 /journal.pone.0094977
Redaktør: Anthony W.I. Lo, det kinesiske universitetet i Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 9 januar 2014; Godkjent: 20 mars 2014; Publisert: 01.05.2014
Copyright: © 2014 Feigelson et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av ressurser utviklet gjennom et stipend fra National Cancer Institute (5UC2CA148471) og ble gjennomført på flere steder av HMO Cancer Research Network (CRN). Den CRN er støttet gjennom tilskudd fra National Cancer Institute (U24 CA171524 og U19 CA079689). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Mens overlevelse i personer med kolorektal kreft (CRC) har økt betydelig de siste årene, overlevelse hos pasienter med metastatisk CRC er fortsatt dårlig, med fem års overlevelse på bare 12% [1]. Cetuximab og panitumumabs er monoklonale antistoffer som er godkjent for behandling av ildfaste CRC som blokkerer den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR) signaleringsreaksjonsveien i tumorceller og kan således redusere tumorprogresjon [2]. Men retrospektiv re-analyse av kliniske data viser at disse stoffene ikke nytte pasienter med tumorer havn en
KRAS
mutasjon [3], [4]. I april 2009 American Society of Clinical Oncology (ASCO) anbefaler at pasienter med metastatisk CRC som er kandidater for EGFR-hemmere har sin svulst testet for
KRAS
mutasjoner, og at de med en
KRAS
mutasjon i kodon 12 eller 13 ikke mottar anti-EGFR-behandling [3]. Kort tid etterpå, anbefales FDA re-merking av EGFR-hemmere å referere til
KRAS
testing [5]. Virkningen av dette er ikke ubetydelig, som opp til 40% av CRC svulster havn en
KRAS
mutasjon [6] – [8]. For pasienter med disse mutasjonene, en alternativ målrettet terapi for tiden ikke eksisterer.
Vi har tidligere dokumentert den raske spredningen av denne teknologien i klinisk praksis ved å identifisere en markant økning i
KRAS
testing bare begynnelsen en måned etter at kliniske studier ble presentert på ASCO nasjonal konferanse i juni 2008 [9]. Til tross for klare anbefalinger for, og hurtig opptak av,
KRAS
testing, kompleksiteten i
KRAS
testing og påfølgende behandling beslutninger gjenstår. For eksempel har nyere data vist at pasienter med CRC svulster husing
KRAS
p.G13D mutasjon kan utlede noen nytte av cetuximab behandling; selv, ikke så mye som de med
KRAS
villtype svulster [10]. I tillegg
KRAS
mutasjoner er ikke begrenset til kodoner 12 og 13. Mutasjoner i
KRAS
exon 4 ble funnet å forekomme ofte, og har blitt assosiert med mer gunstige kliniske resultater enn andre mutasjoner [11] . Likevel, effektiviteten av EGFR-hemmere hos pasienter med mindre vanlig
KRAS
mutasjoner fortsatt ukjent.
Med usikkerheten rundt betydningen av spesifikke
KRAS
mutasjoner, og uten påvist alternativ behandling for de som har svulster med
KRAS
mutasjoner, forsøkte vi å finne ut om
KRAS
testing har påvirket overlevelse med metastatisk CRC pasienter.
Materialer og metoder
studie~~POS=TRUNC
Vi gjennomførte en non-inferiority studie med pasienter fra syv steder i Cancer Research Network (CRN), et konsortium av non-profit forskningssentre basert på integrerte helsetjenester levering organisasjoner [12]. Denne studien inkluderte nesten alle ( 90%) metastatisk CRC tilfeller diagnostisert på seks CRN medlemsinstitusjoner: Kaiser Permanente regionene Northwest, Hawaii, og Colorado, Henry Ford Health System, Marshfield Clinic og HealthPartners. På grunn av sin store befolkning, vi inkludert en 28% tilfeldig utvalg av kvalifiserte tilfeller diagnostisert ved Kaiser Permanente Northern California.
Denne studien ble godkjent av Institutional Review Boards (IRB) ved Kaiser Permanente Northwest, Kaiser Permanente Hawaii, Kaiser Permanente Colorado, Marshfield Clinic Research Foundation, og Henry Ford Health System. De IRBs for de gjenværende områdene avstått myndighet til Kaiser Permanente Nordvest IRB. De IRBs fravikes behovet for skriftlig informert samtykke fra deltakerne. Kriterier for frafall av skriftlig informert samtykke inkludert minimal risiko studie og retrospektiv gjennomgang av data som allerede eksisterer. Et lite antall ( 1%) av helseplan medlemmer har valgt å ikke delta i unconsented forskningsprotokoller og ble ekskludert
Vi identifiserte tilfeller i alderen 18 år og eldre med International Classification of Diseases for Oncology koder C18.0. , C18.2-C20.9 og histologi koder 8000 – 8500. Vi inkluderte alle tilfeller av stadium IV CRC diagnostisert mellom 1 januar 2006 og 31. desember, 2009, og tilfeller med en innledende diagnose av stadium III CRC diagnostisert mellom 1 januar 2004, og 31. desember, 2008, som utviklet seg til fjernt metastatisk CRC ( bestemmes ved hjelp av diagrammet anmeldelse). Distant metastatisk CRC ble definert som metastaser til fjerne lymfeknuter, hjerne, lunge, lever, bukhinne, eller andre fjerntliggende organer. Saker med metastaser kun til regionale lymfeknuter ble ekskludert.
Vi har også søkt innmelding eller støter-baserte kriterier for å sikre tilstrekkelig informasjon var tilgjengelig på oppfølging og behandling. Kvalifiserte tilfeller ble registrert i minst ett år etter diagnose (noe som åpner for inntil tre måneders hull i innmelding), avdøde innen ett år etter diagnose, men registrert på tidspunktet for dødsfallet, eller med minst en medisinsk møte (uansett type) mellom 7 og 12 måneder etter første diagnosen.
datainnsamling
Vi har innhentet data fra hver side Virtual data Warehouse (VDW), som har blitt beskrevet andre steder [13]. Hver CRN området opprettholder en svulst register hvor kliniske data er abstrahert fra den medisinske journalen til en elektronisk database og fra hvor VDW svulst registerfilen er befolket. Vi brukte VDW å identifisere kvalifiserte tilfeller og få data om pasientkarakteristika (kjønn, alder ved diagnose, rase, etnisitet, body mass index, røykestatus, alkoholbruk, vital status, Medicare status og komorbide tilstander), tumor egenskaper (kreft området, scene, histologi), og behandlingshistorikk (kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, kirurgi). Som et mål på generell helse, ble Quan lidelser resultatet beregnes. Denne poengsummen er en uvektet versjon av Charlson Comorbidity Index inneholder 17 komorbiditet fanget innen ett år CRC [14]. Utdannede abstractors på hvert område manuelt hentet ytterligere informasjon om hvert enkelt tilfelle ved bruk av standard datainnsamlings former. Abstrahert informasjon inkludert familiehistorie med kreft, detaljert behandlingshistorie, palliativ omsorg, genetisk testing (inkludert
KRAS
), og bildebehandling for å vurdere sykdomsprogresjon. Abstractors også bekreftet valgbarhet, rase, etnisitet, røyking og alkoholbruk.
KRAS
Genetic Testing
Vi inkluderte analyse av
KRAS
kodon 12 og 13 bare. Når tilgjengelig, vi abstrahert
KRAS
resultater fra testing bestilles som del av klinisk omsorg (n = 428) fra kommersielle eller akademiske baserte laboratorier. For pasienter som ikke fikk klinisk
KRAS
testing, arkiv patologi prøver (formalin fast, parafin innebygde lysbilder) ble oppnådd, når det er mulig, og
KRAS
genotyping ble utført som en del av forskningsstudien i en klinisk diagnostisk laboratorium ved Oregon Health Sciences University (OHSU). På OHSU, var manuell mikrodisseksjon av svulstvev utføres og etter DNA-ekstraksjon, ble de regioner av interesse forsterket. Mutasjon deteksjon ble utført ved bruk av standard toveis sekvensering på en ABI 3100. En
KRAS
mutasjon, hvis de finnes, måtte være tydelig i både forover og bakover reaksjoner. Alle prøvene ble testet i duplikat (to forover og to i revers reaksjoner). Som vi planlagt å kombinere
KRAS
resultater fra flere laboratorier som benytter ulike mutasjonsdeteksjonsmetoder, gjennomførte vi en valideringsstudie for å avgjøre
KRAS
test reproduserbarhet og fant 90% samstemmighet i testresultater på tvers av laboratorier [ ,,,0],15].
Statistical Analysis
Vi definerte «pre-testing gruppen» som tilfeller diagnostisert før 1. juli 2008, og «post-testing gruppen» som tilfeller diagnostisert på eller etter juli 1, 2008. Vi valgte 1. juli 2008, som vår skjæringspunkt for testing perioder fordi vi dokumentert en markant økning i
KRAS
testing begynnelsen bare en måned etter at kliniske studier ble presentert på ASCO nasjonal konferanse i juni, 2008 [9]. Utfallet av interesse var total overlevelse (OS), definert som tiden fra dato for metastatisk CRC diagnose til dødsdato eller dato for siste oppfølging (12/31/2011). For saker som presenteres med stadium IV sykdom, dato for metastatisk CRC var lik deres diagnosedato. For trinn III tilfeller, ble datoen for metastatisk CRC diagnosen bestemmes fra diagrammet gjennomgang. Alle analysene ble utført ved hjelp av SAS statistikkpakke versjon 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Studiet er designet for å vurdere non-inferiority av OS i post-testing gruppe versus pre-testing gruppe . En non-inferiority testen var riktig test for vår studie spørsmål, som skulle avgjøre om retningslinjene om
KRAS
testing i CRC pasienter har påvirket overlevelse. Fordi testing anbefalingene sier at EGFR-hemmere ikke bør brukes i behandling av CRC svulster huse
KRAS
mutasjoner i kodon 12 eller 13, var det viktig å vise at overlevelse var ikke verre (dvs. «ikke dårligere» ) i den post-testing perioden enn i den pre-testing æra. OS ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Forskjellen i median OS mellom de to gruppene ble beregnet, og den nedre grensen av det ensidige 95% konfidensintervall (KI) av denne forskjellen ble brukt til å teste nullhypotesen av underlegenhet av post-testing gruppe mot den alternative hypotesen av non-inferiority [16]. Test statistikk ble beregnet som: Var
T
mpost
= median OS i post-testing,
T
mpre
= median OS i pre-testing gruppe og Δ = forhåndsdefinert inferiority margin (-5 måneder). Denne testen statistikken er antatt å ha en standard normalfordeling, som brukes til å beregne p-verdi
Basert på tidligere studier [4], [17] -. [19], antok vi en median operativsystemet 20 måneder blant sakene i den pre-testing gruppe, og sette non-inferiority margin på -5.0 måneder. Tre studier som hadde undersøkt overlevelse av
KRAS
mutasjonsstatus og EGFR-hemmer bruk fant at blant pasienter som fikk EGFR-hemmere, overlevelse forskjell sammenlikne de
KRAS
vill type tumorer versus
KRAS
muterte svulster var 7,4 måneder [19], 3,2 måneder [17], og 5,0 måneder [18]. Vi valgte 5,0 måneder siden det representerte medianen av disse resultatene. Dermed vil nullhypotesen forkastes dersom lavere tillit bundet var større enn -5.0 måneder, noe som indikerer overlevelse var ikke verre i post-testing gruppen enn i pre-testing gruppe. Med en 1-sidig alpha nivå på 5% og en effekt på 90%, minimum 400 tilfeller per gruppe ville være nødvendig å demonstrere non-inferiority.
Pasient egenskaper, tumor egenskaper og behandlingshistorie ble sammenlignet mellom tilfeller i pre-testing og post-testing grupper ved hjelp av chi-kvadrat test for kategoriske variabler og to sample t-test eller Wilcoxon Rank sum test på kontinuerlige variabler.
etter å ha gjennomført vår un justert non-inferiority tester, vi brukte en multivariabel Cox modell å gjøre rede for kovariater som også kan påvirke total overlevelse. Den proporsjonale farer forutsetning for effekten av post-testing versus pre-testing gruppene ble undersøkt ved hjelp av Schoenfeld rester. En Cox regresjonsmodell ble konstruert, justert for pasientkarakteristika (kjønn, alder, rase, etnisitet, røykestatus, tilstedeværelse av komorbiditet og studiested), stadium ved diagnose og behandlingshistorie (mottak av kirurgi, stråling og /eller kjemoterapi) . Vi har opprettet tre innbyrdes eksklusive kategorier for å definere kjemoterapi anvendelse for behandling av metastatisk sykdom: EGFR-inhibitor bruk (med eller uten andre kjemoterapi), kjemoterapi uten tilsetning av EGFR-inhibitor, eller ingen kjemoterapi. Under den proporsjonale farer forutsetningen, ville non-inferiority margin på -5.0 måneders overlevelse tilsvarer en hazard ratio (HR) på 1,33. Dermed, hvis den ensidige 95% øvre konfidensgrense av den beregnede HR fra Cox-modellen var mindre enn 1,33, kan vi konkludere med at overlevelsestiden i ettertestperioden var ikke dårligere enn overlevelsestiden i pre-test perioden.
Fordi 1. juli 2008, skjæringspunkt er bare et estimat av når
KRAS
testing ble gjennomført, vi også undersøkt non-inferiority resultater ved hjelp av cutpoints april 1, 1 juni, 1 august , og 1. oktober 2008 for å vurdere om våre resultater var følsomme for vårt valg av skjæringspunkt dato.
resultater
Det er totalt 1186 metastatisk CRC tilfeller ble inkludert, 760 (64%) i pre-testing gruppen og 426 (36%) i den post-testing gruppe. Vi inkluderte 922 (78%) tilfeller diagnostisert i stadium IV CRC og 264 (22%) tilfeller diagnostisert i stadium III CRC som utviklet fjernt metastatisk sykdom. Median oppfølgingstid var 13,9 måneder (range 0-71 måneder). Tabell 1 viser pasientkarakteristika for for- og ettertestgrupper. Den post-testing gruppe var litt, men ikke statistisk signifikant, yngre (gjennomsnittsalder 65,5 versus 66,9, p = 0,10), inkludert flere ikke-spanske hvite (66,9% versus 62,6%), færre afroamerikanere (8,7% versus 11,8%) og flere røykere (48,6% versus 41,8%). Den post-testing gruppe hadde færre prøver som var utilstrekkelig for
KRAS
testing (4,0% versus 8,2%), mer utilgjengelig prøver (25,8% versus 20,8%) og flere pasienter med
KRAS
testing bestilles som en del av deres kliniske omsorg (40,1% versus 33,8%).
Tabell 2 viser behandlings mønstre i pre- og posttestgrupper for stadium III CRC. Flertallet av tilfellene hadde kirurgi (92,9%) og kjemoterapi (80,5%) ved førstegangsdiagnose. Etter fjernmetastaser ble diagnostisert, færre tilfeller hadde kjemoterapi i post-testing gruppen (66,3% versus 72,9%, p = 0,26), men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. Spesielt ble antall linjer med behandling for metastatisk sykdom reduseres i post-testing gruppen (1,31 versus 2,04, p = 0,01), som var bruken av EGFR-hemmere (17,0% versus 30,6%).
i motsetning stadium III tilfeller kun halvparten (52,9%) av stadium IV pasienter fikk kirurgi (tabell 3), og færre i den post-testing gruppen enn i pre-testing gruppen (45,0% versus 57,3%, p 0,001 ). Nesten 70% fikk noen kjemoterapi. Den post-testing gruppe hadde færre behandlingslinjer (1,48 versus 1,93, p = 0,004) og en 50% reduksjon i EGFR-hemmer bruk (12,0% versus 24,6%).
Kaplan-Meier-kurver av OS for de før og etter testing gruppene vise lik overlevelse for de to gruppene (figur 1). Median OS var 15,4 måneder (95% KI: 14,0 til 17,5) i pre-testing gruppen og 12,8 måneder (95% KI: 10.0-15.2) i post-testing gruppe. Forskjellen i OS mellom post-testing gruppe og pre-testing var -2.6 måneder med ensidig 95% lavere tillit bundet av -5.13 måneder. Fordi lavere tillit bundet er mindre enn -5.0 måneder, kan vi ikke forkaste nullhypotesen av mindreverdighet (p = 0,06).
I multivariat Cox regresjonsmodell (tabell 4), alder ved diagnose ( p = 0,02), rase /etnisitet (p = 0,01), scene (p = 0,0001), komorbiditet score (p = 0,002) og behandling (kirurgi og kjemoterapi, p = 0,0001) var alle signifikant prediktor for overlevelse. Men den øvre konfidensgrense for HR sammenligning av post- versus pre- testgruppene var 1,19, som er mindre enn HR-margin på 1.33. Dermed er overlevelse ikke dårligere i den post-testperioden når andre prediktorer har blitt tatt hensyn til.
Fordi skjæringspunkt fra 1. juli 2008, er bare en tilnærming av når
KRAS
testing ble viden implementert, beregnet vi OS og sammenlignet median overlevelse for de før og etter testing grupper med fire andre cutpoints: april 1, 1 juni, 1 august, 1. oktober 2008 (tabell 5). Alle disse datoene oppfylle kriteriene for non-inferiority (dvs. den nedre grensen av sikkerhetsgrense var større enn -5,0, og p-verdien testing OS var 0,05).
også undersøkt overlevelse separat for pasienter med
KRAS
vill type svulster,
KRAS
muterte tumorer, og manglende eller utilstrekkelig svulstvev å vurdere om overlevelse skilte mellom testperioder for en sub-gruppe. Kaplan-Meier-kurver av OS ved å teste gruppe og
KRAS
mutasjonsstatus er vist i figur 2. Median OS tiden var kortere mellom
KRAS
villtype pasienter i post-testing gruppen (15,3 måneder ) sammenlignet med pasienter i pre-testing gruppen (20,1 måneder), og også i forhold til pasienter med
KRAS
mutasjoner i enten før eller etter testgrupper (21,4 og 21,5 måneder, henholdsvis). Denne forskjell i overlevelse er drevet av data fra en av de deltakende steder. Vi undersøkte pasientfaktorer som alder og stadium ved diagnose, og behandling type (mottak av kirurgi, cellegift og stråling) og ikke oppdage forskjeller som kan forklare denne observasjonen (data ikke vist). Pasienter med manglende eller utilstrekkelig tumorprøver var eldre, hadde flere tilleggssykdommer, og var mindre sannsynlig å få kirurgisk behandling eller kjemoterapi (data ikke vist), noe som gjenspeiles i sin korte overlevelsestid (5,9 og 4,8 måneder) (figur 2C) .
A. Total overlevelse i pre-testing og post-testing grupper blant de med
KRAS
villtype svulster. B. Total overlevelse i pre-testing og post-testing grupper blant de med
KRAS
mutasjoner. C. Total overlevelse i pre-testing og post-testgrupper blant dem uten
KRAS
testresultater (som følge av utilstrekkelig eller ingen vev tilgjengelig for testing).
diskusjon
KRAS
testing med metastatisk CRC pasienter før administrasjon av EGFR-hemmere har vært raskt integrert i praksis innen onkologi [9]. Våre resultater viser at overlevelse for metastatisk CRC pasienter diagnostisert etter
KRAS
testing hadde blitt anbefalt var ikke dårligere i forhold til overlevelse blant pasienter diagnostisert før KRAS testing ble anbefalt. Dette er spesielt bemerkelsesverdig fordi det er for øyeblikket ikke noe alternativ målrettet behandling for pasienter med
KRAS
mutasjoner som gjør EGFR-hemmere ineffektiv. Vår multivariabel analyse indikerte at faktorer som stadium, behandling, tilstedeværelse av komorbiditet, og alder forutsigbart påvirker overlevelse, men blir diagnostisert i den siste tiden med
KRAS
testing ikke.
KRAS
testing anbefalinger ble etablert basert på bevis samlet retrospektivt fra randomiserte kliniske studier [3], [4]. Våre data, hentet fra sju store integrerte helseplaner på tvers av USA, har noen viktige fordeler fremfor data fra kliniske studier. Først er vår studie mer representativt for hele spekteret av metastatisk CRC pasienter; vår befolkning er etnisk mangfoldig og har en bred aldersgruppe (19-97 år). Sekund, vi gjorde ingen unntakene for helsetilstanden som ville bli gjort for en klinisk studie. Tredje,
KRAS
testing ble utført prospektivt og ble brukt til å veilede behandling beslutninger.
En annen viktig forskjell mellom vår befolkning, og at kliniske studier er at
KRAS
testing var ikke utføres på alle pasienter.
KRAS
testing ble bestilt for 33,8% av pasientene i pre-testing gruppe, og 40,1% av pasientene i post-testing gruppe. Selv om en høyere andel av pasientene klinisk testing i post-testperioden som ville være forventet, kan det være flere grunner til å forklare hvorfor denne andelen ikke er høyere. Noen leverandører for
KRAS
testing ved diagnosetidspunktet, mens andre venter til de vurderer bruk av EGFR-hemmere. Vår studie kan ikke ha tatt tester som skjedde senere i omsorg. Enda viktigere, pasienter diagnostisert med utbredt metastatisk sykdom, eller som ikke var kandidater for kirurgisk fjerning, ofte ikke har vev tilgjengelig for
KRAS
testing. Disse pasientene ville ikke være representert i kliniske studier, men utgjør 30% av vår pasientpopulasjon.
Det er betryggende at våre resultater, på tross av disse viktige forskjeller, støtter tidligere funn om at kilde EGFR-hemmere fra pasienter med svulster som havn
KRAS
mutasjoner ikke negativt påvirke OS. Faktisk er vår median OS gunstig sammenlignet med data fra kliniske studier. Data fra en systematisk gjennomgang av
KRAS
testing og respons på behandling med EGFR-hemmere hos pasienter med avansert kolorektal kreft [4] rapporterte at median OS var mellom 6,6 og 24,9 måneder for pasienter med villtype
KRAS
, og 4,4 og 17,5 måneder for pasienter med mutert
KRAS
. Vår median OS var mellom 15,3 og 21,5 måneder, avhengig av
KRAS
mutasjonsstatus og pre versus posttestperioden.
Våre populasjonsbaserte data også utfordringer. Først, fordi denne studien ble utført i en «vanlig behandling» innstilling, snarere enn å være avledet fra et klinisk forsøk, ble det observert en lang rekke behandlingsprotokoller. Selv om behandlinger var meget lik den forhåndstesting og post-testing grupper, er det vanskelig å fullt rede for behandling variasjon i analysen. Også pasient mix og behandlingsprotokoller varierer på tvers av studiestedene. Kontrollere for nettstedet i våre multivariat analyse kan ikke helt gjøre rede for disse forskjellene. For det andre, vi valgte skjæringspunkt i juli 2008, for å reflektere presentasjon av data som støtter
KRAS
testing på ASCO møte i stedet for et tidspunkt å følge formelle anbefalinger eller FDA merking endringer, fordi de sistnevnte dato lagged bak selve praksis endres. Det er sannsynlig at saker på hver side av dette skjæringspunkt ble feilklassifisert; for eksempel
KRAS
testing kan ha blitt brukt til å veilede behandling for noen pasienter i vår «pre-testing» gruppe. Videre er det sannsynlig at
KRAS
testing rundt dette skjæringspunkt ble ulikt anvendt av den kliniske samfunnet til pasienter på ulike stadier av behandling, sykdomsutvikling, og helsestatus. Resultatene fra vår non-inferiority test gi bevis for å støtte dette. Non-inferiority testene er vanligvis brukt til data fra kliniske studier [20], [21], der prosessen med randomisering reduserer påvirkning av skjevhet, og hvor startdatoer og behandling er helt oppgitt. Ved anvendelsen av en non-inferiority test til observasjonsdata, kan skjevhet påvirke testobservatoren. Våre non-inferiority testresultatene varierte med datoen vi valgte som et skjæringspunkt. Spesielt for 1. juli 2008, skjæringspunkt, vi kunne ikke konkludere med at den post-testperioden overlevelse var ikke dårligere enn den pre-testperioden overlevelse. Ved hjelp av noen av de andre cutpoints vi testet, kan vi konkludere med non-inferiority for å overleve i den post-testperioden (dvs. overlevelse var ikke verre i post-testing gruppe). Videre resultatene av våre multivariat modell, justert for scenen, behandling, komorbiditet status, etc., støttet non-inferiority.
I sammendraget, våre data støtter bruk av
KRAS
testing for å veilede administrasjon av EGFR-hemmere for behandling av metastatisk CRC. Så vidt vi vet, er dette den første studien å undersøke dette spørsmålet i en prospektiv, populasjonsbasert studie.
KRAS
testing anbefalinger ble etablert basert på retrospektive analyser av kliniske studier data, men pasienten mix på vanlig omsorg innstillingen er annerledes enn i den kliniske studien innstillingen, og resultatene er kanskje ikke så gunstig. Dermed er det betryggende at vi finner ingen negativ innvirkning på overlevelse etter gjennomføring av
KRAS
testing i samfunnet praksis.
KRAS
testing har blitt raskt integrert i onkologi omsorg [9], og er bare en av mange molekylære markører for tiden blir brukt til å veilede behandling beslutninger. Det er viktig at vi fortsetter å vurdere nytten av disse molekylære verktøy både i kliniske studier og vanlige helsetjenesten for å sikre optimal pasient overlevelse og livskvalitet.
Takk
Denne forskningen ble utført ved flere områder av HMO Cancer Research Network (CRN). Den CRN består av forskningsprogrammer, enrolleen populasjoner, og databaser over 14 HMO medlemmer av HMO Research Network. Det overordnede målet med CRN er å drive forskningssamarbeid for å fastslå effekten av forebyggende, kurative og støttende tiltak for store kreftformer som spenner over naturhistorie av disse kreftformer blant ulike befolkningsgrupper og helsevesen. De 14 helseplaner, med nesten 11 millioner enrollees utmerker seg ved sin mangeårige satsing på forebygging og forskning, og samarbeid seg imellom og med tilknyttede akademiske institusjoner.
Comparative Effectiveness Research in Genomics av tykktarmskreft (CERGEN) Study teamet inkluderer: Gwen Alexander, Henry Ford Health System (HFHS); Chris Anderson, Helse Partners Institutt for utdanning og forskning (HPIER); Ajay Behl, HPIER; Kris Bennett, Kaiser Permanente Northwest (KPNW); Kathleen Bow, Kaiser Permanente Hawai’i (KPHI); Jennifer Carney, KPHI; Ned Colange, Denver Public Health of Colorado; Christopher Cold, Marshfield Clinic Research Foundation (MCRF); Deanna Cross, MCRF; YeeHwa Daida, KPHI; Padmavati Dandamudi, KPNW; Robert Davis, KPG; Teri DEFOR, HPIER; Thomas delate, Kaiser Permanente Colorado (KPCO); Jessica Engel, MCRF; Rene Faryniarz, HFHS; Heather Spencer Feigelson, KPCO (hovedforfatter); Thomas Flottemesch, HPIER; Mamie Ford, KPNC; Jared Freml, KPCO; Kellyan Funk, KPCO; Joan Garhy, HFHS; Katrina Goddard, KPNW; Julie Harris, Kaiser Permanente Northern California (KPNC); Mia Hemmes, Kaiser Permanente Georgia (KPG); Paul Hitz, MCRF; Rebecca Holmes, KPNW; Stacey Honda, KPHI; Stephen Houston, KPNW; Karl Huang, KPNC; Clara Hwang, HFHS; Sheng-fang Jiang, KPNC; Monique Johnson, Oregon Health and Sciences University (OHSU); Tia Kauffman, KPNW; Terrie Kitchner, MCRF; Richard Krajenta HFHS; Tatjana Kolevska, KPNC; Lawrence Kushi, KPNC; Smyth Lai, KPNW; Anh Q Le, KPCO; Loic LEMARCHAND, University of Hawaii; Petra Liljestrand, KPNC, Jennifer Lin KPNW; Celeste Machen, KPNW; Michael Maciosek, HPIER; Catherine McCarty, MCRF; Jennifer McCance, KPCO; Richard Meenan, KPNW; Alex MTast, KPCO; Jill Mesa, KPNW; Paul Meier, HFHS; Anousheh Mirabedi, KPNC; Judith Morse, KPNC; Kristin Muessig, KPNW; Andrew Nelson, HPIER; Carsie Nyirenda, KPCO; Maureen O’Keeffe Rosetti, KPNW; Kim Olson, KPNW; Suzanne O’Neill, Georgetown University, Adedayo Onitilo, MCRF; Brian Owens, HPIER; Pamala Pawloski, HPIER; Alanna Rahm, KPCO; C. Sue Richards, OHSU; Denise Schwarzkopf, KPNW; Caitlin Senger, KPNW; Carol Somkin KPNC; Amy Stone-Murai, KPHI; Nagendra Tirumali, KPNW; Laurie VanArman, HPIER; David Veenstra, University of Washington; Aleli Vinoya, KPHI; Carmel Wax, KPNW; Elizabeth Webber, KPNW; Jennifer Webster, KPNW; Evelyn Whitlock KPNW; Andrew Williams, KPHI; Carmen Wong, KPHI; Chan Zeng, KPCO; Sarah Zuber, KPNW
Disclaimer:.. Denne originale artikkelen er ikke publisert i noen del eller form i en annen publikasjon av noe slag, det er heller ikke til vurdering hos en annen journal
