Abstract
Bakgrunn
Det er et presserende behov for en robust, klinisk nyttig prediktiv modell for å overleve i en heterogen gruppe av pasienter med metastatisk kreft referert til stråling.
Metode
fra mai 2012 til august 2013, 143 påfølgende pasienter med stadium IV kreft ble prospektivt vurdert av en enkelt stråling onkolog. Vi retrospektivt analysert effekten av 29 pasienter, laboratorium og kreftrelaterte prognostiske faktorer på total overlevelse ved hjelp av univariat analyse. Variabler som var statistisk signifikant på univariat analyse ble inngått en multivariabel Cox regresjon til å identifisere uavhengige prediktorer for total overlevelse.
Resultater
Median total overlevelse var 5,5 måneder. Fire prognostiske faktorer betydelig spådd overlevelse på multivariabel analyse inkludert ECOG funksjonsstatus (0-1 vs 2 vs 3-4), antall aktive svulster (1 til 5 vs ≥6), albuminnivå (≥3.4 vs. 2,4 til 3,3 vs.. . 2.4 og primær tumorlokalisering (bryst, nyre eller prostata vs. Annet) risiko~~POS=TRUNC stratifisering ble utført ved å tildele poeng for ugunstige prognostiske faktorer som resulterer i meget lav, lav, middels og høy risikogrupper median overlevelse var 31,4 måneder for pasienter meget lav risiko sammenlignet med 14,5 måneder for lav risiko, 4,1 måneder for middels risiko og 1,2 måneder for høy risiko (p 0,001).
Konklusjoner
Disse dataene antyder at en modell som vurderer ytelsen status, grad av sykdom, primær tumorlokalisering og serum albumin representerer en enkel modell for å forutsi overlevelse for pasienter med stadium IV kreft som er potensielle kandidater for strålebehandling
Citation. Kao J , Gold KD, Zarrili G, Copel E, Silverman AJ, Ramsaran SS, et al. (2015) Kliniske Prediktorer for overlevelse for pasienter med Stage IV kreft Referert til Radiation Oncology. PLoS ONE 10 (4): e0124329. doi: 10,1371 /journal.pone.0124329
Academic Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
mottatt: 20 januar 2015; Godkjent: 02.03.2015; Publisert: 20 april 2015
Copyright: © 2015 Kao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, fordeling, produksjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data tilgjengelighet: For å sikre samsvar med den eksisterende IRB godkjenning brev og HIPAA compliance for pasienter, kan hele deidentified datasettet ikke gjøres tilgjengelig uten skriftlig godkjenning fra Good samaritan Hospital Institutional Review styret. Forespørsler om deidentified data kan gjøres til Dr. William Engellener, leder av Good Samaritan Hospital Medical Center Institutional Review Board
Finansiering:. Forfatteren (e) fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
om lag halvparten av kreftpasienter henvist for strålebehandling evaluering ha stadium IV kreft [1]. En nøyaktig beregning av forventet levealder for pasienter med metastatisk kreft er fortsatt en vanskelig utfordring for klinikere [2]. Ved bruk av intuisjon og erfaring alene, klinikere systematisk overvurderer overlevelse hos pasienter med uhelbredelig kreft [3,4]. En mer nøyaktig estimat av overlevelse kan redusere administrasjonen av unødvendig langvarige kurer med palliativ strålebehandling [5,6]. Motsatt er det viktig for klinikere å identifisere en undergruppe av pasienter med metastatisk kreft som kan ha nytte av bedre lokal styring og sykdomsfri overlevelse med aggressiv lokal og systemisk terapi [7,8]. Derfor er det et klart behov for robuste modeller av spådd å overleve i stadium IV kreft.
Pasienter med metastatisk kreft er heterogen og med unntak av funksjonstilstand, det har ikke vært ensartet avtale om prediktor for overlevelse [9. ]. Funksjonsstatus står alene bare for mindre enn halvparten av variasjonen i overlevelse observert hos terminalt syke kreftpasienter [10]. En fersk gjennomgang av European Association for Palliative Care av publiserte studier forsøkt å identifisere gunstige og ugunstige undergrupper og viste at prognostiske faktorer vurderes var svært variabel [11]. Generelt, funksjonsnivå og klinisk tegn og symptomer på organsvikt, inkludert dyspné, dysfagi, vekttap, anoreksi og endret mental status, var de sterkeste prediktor for overlevelse [11]. Selv om det ikke ennå er mye brukt i stråling, den Palliativ Resultater Scale Score forsterker allmenntilstand med tiltak av omfanget av sykdom, egenomsorg, inntak og bevissthetsnivå [12,13]. I nyere studier som undersøker pasienter som fortsatt var kandidater for kreftbehandling, var det ekstra verdi i å innlemme tumor type, grad av metastatisk sykdom og velg laboratorieverdier for å begrense den prognostiske modell [14,15].
Med målet om bedre estimater av overlevelse blant pasienter med stadium IV kreft nevnt stråling onkologi, utførte vi en omfattende analyse som systematisk evaluerer mulig klinisk, bildebehandling, laboratorium og patologiske prediktorer for overlevelse.
Materialer og Metoder
inklusjonskriterier
Denne studien inkluderte påfølgende pasienter over 18 år med metastatisk stadium IV solid svulst som ble henvist til en enkelt lege i et stort fellesskap sykehus-baserte stråling avdeling. Dette minimal risiko Studien ble godkjent av Good Samaritan Hospital Institutional Review Board med fraskrivelse av informert samtykke.
Datainnsamling
historie, fysisk undersøkelse, radiologiske undersøkelser, patologi og laboratorieforsøk ble dokumentert av vurdering av elektronisk pasientjournal (EPIC). Bekreftelse på overlevelse ble utført ved gjennomgang av de nyeste kontor besøk eller bekreftet aktivitet på sykehuset elektronisk pasientjournal. Bekreftelse på overlevelse status og dødsdato ble utført med gjennomgang av Social Security Death Index. Pasienter som ble tapt for oppfølging ble sensurert på den siste lege
Følgende pasientrelaterte faktorer ble samlet inn.: Alder, kjønn, rase, ECOG funksjons score, vekttap, sivilstand, Charlson komorbiditet poengsum og symptomer (dyspné, smerter, endret mental status, symptomer på anoreksi /kakeksi syndrom) [1,9,16,17]. Endret mental status defineres som endring i hjernens funksjon fra baseline inkludert forvirring, tretthet, delirium, demens eller koma. Laboratorieundersøkelse inkludert leukocytter, prosentandel av lymfocytter, serum albumin og total bilirubin [18,19,20]. Laktatdehydrogenase og C reaktivt protein ble ikke rutinemessig utført ved vår institusjon. Følgende svulst relaterte faktorer ble analysert: primær tumorlokalisering, histologi, metastase (r), antall aktive svulster, antall involverte organer, sykdomstilstand (nylig diagnostisert med stadium IV vs før diagnosen stadium IV kreft) og sykdoms- fritt intervall 12 månedene [1,9]. Antall aktive svulster ble kvantifisert ved å identifisere svulster måle 1 cm i korte aksen på CT eller MR eller økt radiotracer aktivitet på PET eller bein skanning. Oligometastases ble definert som 1 til 5 aktive svulster på hele kroppen bildebehandling [21]. Bryst, prostata og nyrekreft har tidligere vært forbundet med en mer gunstig prognose hos pasienter med metastatisk sykdom mottar strålebehandling [15,22]. Det var ingen mangler data med unntak av ekteskapelig status og laboratorieverdier i ≤20% av pasientpopulasjonen.
Statistiske Methodology
Statistisk analyse ble utført med Stata 8.0. Det primære resultatet var total overlevelse, definert som tid fra første stråling konsultasjon til dødsdato. Overlevelsesdata ble analysert ved anvendelse av Kaplan-Meier-metoden og oppsummert ved median og 6-måneders overlevelse. Den log-rank metoden ble brukt til å sammenligne effekten av pasienten og kreftrelaterte variablene på total overlevelse. Kontinuerlige variabler ble kategorisert i to eller tre klasser ved hjelp av klippepunkter foreslått av litteraturgjennomgang.
For å justere for effekten av multiple sammenligninger, variabler som var signifikant på ap verdi på 0,02 etter univariat analyse ble inngått en Cox multivariabel analyse. Den proporsjonale farer antagelsen ble grafisk sjekket ved å undersøke loggen [-log (sannsynlighet)] plottet over tid. For å bestemme den prognostiske verdi for hver kovariat i den endelige modell, ble en lineær regresjon utføres på seks måneders overlevelse. Andelen av variasjon i observert overlevelse som ble forklart av predikativ modellen ble målt ved multippel korrelasjonskoeffisient R
2.
Resultater
Pasientspesifikke prognostiske faktorer
Mellom mai 2012 til september 2013, 143 pasienter med fjernmetastaser ble henvist for stråling evaluering med 57% innleggelse konsultasjoner og 43% polikliniske konsultasjoner. Median overlevelse var 5,5 måneder. Median oppfølging av overlevende pasienter var 19,1 måneder (variasjon 0,5 til 32,1 måneder). Gjennomsnittsalderen var 67 år +/- 13 årene (33-97 range). Kvinner utgjorde 59% av pasientpopulasjonen og de fleste pasientene var hvite (80%). Med hensyn til funksjonstilstand, 29% var ECOG 0-1, 32% var ECOG 2 og 40% var ECOG 3-4. Forekomsten av moderat til alvorlig dyspné var 15%, og forekomsten av moderate til sterke smerter var 48%. Endret mental status ble observert hos 14%, omfattende komorbiditet ble registrert hos 8% og betydelig vekttap, anoreksi eller dysfagi ble registrert i 34% (tabell 1).
Vi utført univariat analyse på effekten av pasient faktorer på overlevelse. Kjønn, rase, dyspné, smerter og serum bilirubin ikke forutsi overlevelse. Ni faktorer sterkt spådd kort overlevelse inkludert alder ≥80, ECOG 3-4, ikke gift status, endret mental status, Charlson komorbiditet poengsum ≥4, vekttap, anoreksi eller dysfagi, hvite blodlegemer 11 prosent lymfocyttene og lt; tolv %, for å serum albumin 2,4 3,3 og serum albumin. 2,4
tumorspesifikt prognostiske faktorer
De vanligste primære svulst områder var lungene (45%), bryst (13%), colorectal (10%), prostata (6%), endometrial (5%), nyre (4%) og gastroøsofageal (4%). Flertallet av tumorene var adenokarsinom (57%) etterfulgt av småcellet carcinom (11%) og squamous cell carcinoma (8%). En fjerdedel av pasienter (%) 25 hadde en til fem aktive tumorer, og 29% hadde bare ett involvert organ. Cerebral metastaser var til stede i 40% av pasientene, 50% hadde benmetastaser, 20% hadde levermetastaser, 47% hadde lunge eller pleurale metastaser, 39% hadde fjernt lymfeknuter, 10% hadde adrenal metastaser, 8% av pasientene hadde ryggmarg komprimering eller engasjement, 5% hadde hud eller muskelmetastaser og 9% hadde mage carcinomitosis eller serøse hinnen /omentfaktorene metastaser.
resultatene av univariat analyse av tumorfaktorer er oppført i tabell 2. Nylig diagnostisert kreft og tid fra innledende diagnostisering av kreft har ikke forutsi for overlevelse mens tumorstørrelse var en relativt svak prediktor for overlevelse (p = 0,02). Bryst, prostata og nyre primærtumor, adenokarsinom, 1 til 5 aktive tumorer, singel involvert organ og fravær av leveren eller ryggmargen var forbundet med lengre overlevelse. Bone bare metastaser svakt spådd overlevelse (p = 0,03).
multivariabel analyse
Blant 16 variabler som var betydelig på univariat analyse, fire forble signifikant på Cox multivariat analyse (tabell 3) . De sterkeste prediktor for lengre overlevelse var ECOG funksjonsstatus 0-1 (HR 1,95), færre enn 6 aktive svulster (HR 2,70), gunstig primærtumor språk (HR 3,33) og normal serum albumin (HR 2,09). Det var en trend mot økt overlevelse med normal mental status og adenokarsinom histologi, selv om disse kovariatene ikke nådde statistisk signifikans.
Utvikling av en prognosemodell
For å få en sammensatt score, vi innlemmet variabler som var statistisk signifikant på Cox multivariabel analyse inn i en logistisk regresjon til å forutsi seks måneders overlevelse (tabell 4). Evaluering av regresjonskoeffisienten hver kovariat informert vekting av den endelige modellen. Den relative størrelsen av regresjonskoeffisienter foreslo at de to kovariater med 2 undergrupper (antall aktive svulster og gunstig primære svulsten nettstedet) skal veies like tildele 1 poeng for en ugunstig risikofaktor. For de to kovariater med 3 undergrupper (ECOG funksjonsstatus og serum albumin), ECOG funksjonsstatus hadde to ganger vekten av albumin. Derfor, 1 poeng ble tildelt for ECOG 2, ble 2 poeng tildelt for ECOG 3 til 4, 0,5 poeng for serum-albumin 2,4 til 3,3 og 1 poeng for serum-albumin 2,4. Gunstige kovariater ble tildelt 0 poeng.
Utførelse av prognosemodell
Composite score varierte fra 0 til 5. Composite score ble brukt til å klassifisere pasientene på 4 grupper med klart atskilte median overlevelse (tabell 5). Det var en svært lav risiko kohort med en sammensatt score på 0-1 hadde en median overlevelse på 31,4 måneder (konfidensintervall på 95% 15,5 måneder for å ikke nådd). Den lave risikoen kohorten med en sammensatt score på 1,5 til 2 hadde en median overlevelse på 14,5 måneder (95% konfidensintervall 8,0 til 21,4 måneder). Det mellomliggende risikogruppe hadde en sammensatt score på 2,5 til 3,5 hadde en median overlevelse på 4,1 måneder (95% konfidensintervall 2,6 til 5,7 måneder). Høyrisikogruppen hadde et sammensatt score på 4-5 og hadde en median overlevelse på 1,2 måneder (95% konfidensintervall 0,7 til 1,5 måneder). Risikogruppe sterkt spådd total overlevelse med ap verdi. 0,001 (fig 1)
pasientene svært lav risiko har en risiko poengsum fra 0 til 1. pasienter med lav risiko har en risiko score på 1,5 til 2. Intermediate pasientene risiko har en risiko score på 2,5 til 3,5. Høyrisiko patinets har en risiko score på ≥4. Pasientene får 1 poeng for serum albumin 2,4, ECOG performance status 2, ≥6 aktive svulster eller primær området enn bryst, nyre eller prostata. Pasientene får 2 poeng for ECOG performance status 3 til 4 og 0,5 poeng for serum albumin 02.04 til 03.03.
Sammenligning av faktiske overlevelse med spådd overlevelse ga en R
2 verdi på 0,50 sammenlignet med 0,34 for ECOG funksjonsstatus alene, 0,15 serumalbumin, 0,11 for antall aktive svulster og primærtumor nettstedet.
Diskusjoner
etter en omfattende gjennomgang av moderne pasienter evaluert i en sykehusbasert stråling sentrum, identifiserte vi flere prediktor for overlevelse på univariat og multivariat analyse. Viktigere, identifiserte vi ganske vanlige nøkkel undergrupper av pasienter med en median overlevelse på mindre enn 2 måneder inkludert age≥80, ECOG 3-4, lymfopeni og symptomer på anoreksi /kakeksi syndrom. Videre identifiserte vi mindre vanlige subgrupper av pasienter med median overlevelse på mindre enn 2 måneder inkludert endret mental status, Charlson komorbiditet poengsum ≥4, serum albumin 2,4, forhøyet bilirubin, spiserør /mage /bukspyttkjertelen eller ukjent primærtumor, dårlig differensiert karsinom og ryggmargskompresjon. For eksempel kan en pasient med ECOG 3-4 og ≥6 aktive tumorer har en grav prognose med en median overlevelse på 1,2 måneder, og overlevelse etter 6 måneder er svært lite sannsynlig. pasienter ugunstige risiko kan best klassifiseres som langt avansert metastatisk sykdom.
Motsatt disse dataene bekrefter at oligometastases er ikke uvanlig, som representerer 25% av scenen IV pasienter som henvises til stråling [23]. Pasienter med ECOG 0-1, bryst eller nyrekreft, en til fem aktive svulster og enkelt organ engasjement var assosiert med median overlevelse mer enn 12 måneder. Sammen med nylig publiserte biologiske og genetiske studier støtter disse dataene forestillingen om at pasienter med oligometastases er et tydelig undergruppe av stadium IV kreft som kan ha forlenget sykdomsfri overlevelse [24]. Nyere forskning tyder på at stereo kroppen strålebehandling med eller uten samtidig systemisk behandling holder løftet for ytterligere forbedring av progresjonsfri overlevelse med en akseptabel toksisitet profil for utvalgte pasienter med oligometastases [21,25,26].
I vår studie, vi identifisert 4 robust prediktor for overlevelse på multivariat analyse. I samsvar med tidligere studier, ECOG funksjonsstatus var en sterk prediktor for overlevelse, men utgjør bare en brøkdel av observert overlevelse. Antall aktive svulster var også en sterk prediktor for overlevelse som også er inkludert i de smertestillende middel Ytelses skala poengtall [12]. Anorexia /kakeksi syndrom er en sterk prediktor for uhelbredelig kreft. I denne studien lavt serum albumin sterkt forutsett for kort overlevelse. Noe overraskende var at hjernemetastaser ikke sterkt påvirke overlevelse. I vår serie, 27% av pasienter med hjernemetastaser levd over 12 måneder. Det har vært økende interesse for å redusere sent giftigheten av hele hjernen strålebehandling i langsiktige overlevende av hjernemetastaser [27]. Men siden bare 41% av hjernemetastaser overleve 6 måneder, nøye utvalg med kriterier som ECOG 0-2, begrenset ekstrakraniell sykdom, ikke vekttap og ingen endret mental status for kirurgi og /eller stereo radiosurgery.
gruppen fra Toronto-Sunnybrook Regional Cancer Centre har publisert landemerke studier på prognostiske faktorer for en stor populasjon av pasienter med stadium IV kreft nevnt en palliativ strålebehandling tjeneste [15]. Med mål om enkelhet, viste de at brystkreft, bein bare metastaser og KPS≥70 var assosiert med økt overlevelse. Men forfatterne erkjent at deres statistisk signifikant modell forklares mindre enn 30% av den observerte variasjon. En annen studie fra University of Minnesota identifisert ytelse status som den sterkeste prediktor for overlevelse med noen bidrag fra hovednettstedet og ensom metastase for lengre overlevende ≥8 måned [28]. I vår analyse pasienter med primær bryst, prostata eller nyre primære svulster hadde bedre overlevelse enn andre primære svulster. Den nylig publiserte TEACHH modell fra Harvard Medical School supplert primære område og ytelse status med tidligere kjemoterapi, sykehusinnleggelse og levermetastaser, men inkluderte ikke laboratorieverdier, vekttap eller kliniske symptomer [29].
Sannsynlige forklaringer for variansen i prognostiske faktorer identifisert i studier av stadium IV sykdom inkluderer de ulike pasientpopulasjoner og signifikante forskjeller i parametrene samles. Noen studier fokusert kun på langt fremme hospice eller palliative pasienter som deemphasized bidraget av tumoregenskaper [30,31]. Prognostiske faktorer identifisert blant innlagte kreftpasienter stadium IV er kanskje ikke generaliseres til polikliniske pasienter som har en tendens til å ha bedre funksjon og økt aktivitet [14,29,30]. En unik styrke ved studien er at pasientene i denne studien var jevnt evaluert av en enkelt lege, heller enn aggregert data fra flere leverandører. Derfor vår database vurdert mer klinisk relevante parametere enn tidligere arbeidet innen overlevelse prognostication i stråling. Vår prediktiv modell hadde en robust R
2 koeffisient på 0,50, som i betydelig grad var høyere enn allmenntilstand alene eller publisert tre variable Toronto modell på 0,23 [15]. Potensielle svakheter ved denne studien er retrospektiv studie design, heterogen pasientpopulasjon og den relativt lave andelen hendelser til variabler analysert. Multi-institusjonelle potensiell validering av denne modellen forhold til konkurrerende modeller, slik som Toronto og Harvard-modeller er pågående. Videre bør resultatene av ulike prediktive modeller testes i bestemte primærtumortyper, spesielle metastaser og bør inkludere flere biomarkører, inkludert genomikk. Videre bruk og utvikling av prediktive modeller kan tillate klinikere å bedre skreddersy støttende omsorg og behandling for pasienter med stadium IV kreft.
