Abstract
Bakgrunn
Adjuvant kjemoterapi (AC) i Stage II tykktarmskreft (CC) er fortsatt under debatt. Valget bør baseres på pasienter og sykdomskarakteristika. Ifølge retningslinjene AC bør vurderes i høyrisiko T3N0 pasienter. Ingen data er tilgjengelig for bedre alternativ i lav-risiko pasienter. Målet med studien er å retrospektivt evaluere tilbakefall overlevelse (RFS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) i henhold til behandling mottatt i T3N0 CC.
Metoder
RFS og DFS er evaluert med Kaplan-Meier metoden. Multivariat Cox proporsjonal risikomodell ble utviklet ved hjelp av trinnvis regresjon, angir grense og fjerne grensen var p = 0,10 og p = 0,15, henholdsvis.
Resultater
834 pasienter med T3N0 CC ble rekruttert. Median alder var 69 (29-93), M /F 463/371, 335 lav-risiko pasienter (40,2%), 387 høy risiko (46,4%), 112 ukjent (13,4%); 127 (15,2%) av pasientene viste symptomer på diagnosen. Median samplet lymfeknuter var 15 (1-76); 353 (42,3%) pasienter ble behandlet med AC. Median oppfølgingstid var 5 år (fra 3-24). Den 5-års RFS var 78,4% og 5-års DFS var 76,7%. Ved multivariat analyse symptomer, lymfeknuter, og adjuvant kjemoterapi var prognostiske faktorer for RFS. AC er prognostisk faktor for alle endepunkter
I lav-risikogruppe 5 år RFS var 87,3% hos behandlede pasienter og 74,7% i ikke-behandlede pasienter (p 0,03).; i høyrisikogruppen var henholdsvis 82,7% og 71,4% (p 0,005).
Konklusjoner
Data bekreftet rollen som kjente prognostiske faktorer og foreslå relevansen av adjuvant kjemoterapi også i lav-risiko stadium II T3N0 CC pasienter. Imidlertid bør den høyeste risikoen i lav-risiko undergruppe bli identifisert som skal sendes til AC
Citation. Grande R, Corsi D, Mancini R, Gemma D, Ciancola F, Sperduti jeg, et al. (2013) Evaluering av Relapse-overlevelse i T3N0 Colon Cancer: The Role of Kjemoterapi, en multisentrisk retrospektiv analyse. PLoS ONE 8 (12): e80188. doi: 10,1371 /journal.pone.0080188
Redaktør: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Italia
mottatt: 10. juli, 2013, Godkjent: 28 september 2013; Publisert: 05.12.2013
Copyright: © 2013 Grande et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prognose for radikalt resected tykktarmskreft bestemmes av. patologisk stadium av sykdommen ved diagnose og den viktigste faktor for overlevelse er nærværet av metastaser til regionale lymfeknuter. I fase II sykdom er det ingen involvering av regionale lymfeknuter eller fjerne områder, og etter kirurgisk reseksjon av total overlevelse er ca 70-80% på 5 år [1] – [5]
Målet med adjuvans. kjemoterapi etter kurativ reseksjon av tidlig stadium tykktarmskreft er å fjerne mikroskopiske lokal eller metastatisk sykdom for å redusere risikoen for svulst tilbakefall og for å bedre overlevelse.
rolle adjuvant kjemoterapi i stadium II tykktarmskreft er fortsatt under debatt [6] – [15], [19] – [23]. Ifølge publiserte retningslinjer adjuvant kjemoterapi anbefales i høy-risiko stadium II pasienter identifisert ved tilstedeværelse av dårlige prognostiske funksjoner, inkludert T4 svulster, dårlig histologisk grad (grad 3 eller 4 lesjoner), vaskulær (venøs /lymfekar) eller perinevral invasjon, obstruksjon eller tarmperforasjon ved førstegangsdiagnose og mindre enn 12 analyserte (hentet) lymfeknuter) [1]; [5] – [12], [24], [28]. Imidlertid har disse anbefalingene aldri blitt validert i innstillingen av en prospektiv klinisk studie
Det er ikke et utvetydig akseptert alternativ for pasienter med stadium II uten disse stakkars prognostiske faktorer.; beslutning om adjuvant behandling må være basert på grundig diskusjon med pasienten på individuell basis å ta hensyn til kreft funksjoner og pasientkarakteristika. en behandling med fluoropyrimidiner eller bare observasjonen kunne bli foreslått og innmelding i kliniske studier bør vurderes
det er derfor viktig å identifisere pasienter med stadium II sykdommen uten dårlige prognostiske faktorer som kan ha nytte av adjuvant kjemoterapi.
i denne multisenterstudie vi retrospektivt evaluert tilbakefall overlevelse (RFS) og sykdoms- overlevelse (DFS) relatert til behandling hos pasienter med stadium II T3N0 tykktarmskreft.
pasienter og metoder
Fra februar 1990 til august 2011, 834 pasienter med stadium II T3N0 tykktarmskreft behandles med fluorpyrimidin basert adjuvant kjemoterapi eller kirurgi alene med minst en 3-års oppfølging ble rekruttert fra seks italienske sentre. Pasientene fikk ikke preoperativ strålebehandling eller cellegift. Den følger opp eksamensperioden overskrides 5 år på alle sentre; Pasientene ble overvåket hver tredje måned for de første 3 årene, hvert halvår for de neste to årene, og deretter årlig. Data om behandlinger, regelmessighet og prognose ble retrospektivt samlet. Ifølge tilstedeværelsen av de nevnte prognostiske funksjoner Pasientene ble delt inn i to grupper: høy risiko [dårlig histologisk grad (grad 3 eller 4 lesjoner), vaskulær (venøs /lymfatisk) eller perinevral invasjon, tarmobstruksjon ved førstegangsdiagnose og mindre enn 12 analyserte (hentet) lymfeknuter] og lav risiko stadium II tykktarmskreft. Vi har innhentet godkjenning fra vår etisk komité (Ethics Committee, ASL Frosinone) og mottatt en formell skriftlig samtykke. Pasienter gitt skriftlig informert samtykke.
Statistisk analyse
Beskrivende statistikk ble brukt for å beskrive pasientkarakteristika. De mottaker operasjonelle egenskaper (ROC) analyse og Maksimalt Utvalgte rang statistikk ble utført for å finne mulige optimale cut-offs av lymfeknutene i stand til å splitte pasienter i grupper med ulike utfall sannsynligheter. Den Hazard risiko og sannsynlighetsgrensene ble estimert for hver variabel ved hjelp av Cox univariate modell. Signifikans ble definert på p≤0.05 nivå. En multivariat Cox proporsjonal hazard modellen ble også utviklet ved hjelp av trinnvis regresjon (forover utvalg) ved å velge de prediktive variabler som var signifikant ved univariat analyse. Skriv grense og fjerne grensen var henholdsvis p = 0,10 og p = 0,15. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å estimere overlevelseskurver og forskjeller mellom undergrupper dem ble vurdert av log-rank test. All signifikans ble definert ved p 0,05 nivå. Signifikans ble definert på p≤0.05 nivå. SPSS (versjon 18.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), R-programvare (versjon 2.6.1) og MedCalc® (10.0.1) ble brukt for alle statistiske vurderinger.
Resultater
Pasient egenskaper er listet i tabell 1. Vi identifiserte 335 pasienter med lav risiko og 387 med høy risiko; for 112 pasienter var det ikke mulig å definere gruppen av risiko på grunn av mangel på enkelte histologiske funksjoner.
Median oppfølgingstid var 5 år (fra 3-20). Tilbakefall av sykdommen ble verdsatt med 138 pasienter: 44 pasienter med lav og 68 med høy risiko henholdsvis; 21 (2,5%) av pasientene utviklet en ny primær kreft. Ble utført
Survival analyse bare for pasienter yngre enn 80 og med minst en 3-års oppfølging fra kirurgi (85%).
den 5-årige tilbakefall overlevelse (RFS) var 78,4% og 5-års sykdomsfri overlevelse (DFS) var 76,7%.
den 5-årige RFS i lav risikogruppen var 81,1% og 77,4% i høyrisikogruppen (p 0,06), henholdsvis.
analysen av tilbakefall overlevelse relatert til de valgte prognostiske faktorer dokumentert at 5-års RFS var 65,4% for pasienter som er presentert tarmobstruksjon . ved diagnose og 79,2% for de uten symptomer eller med mindre symptomer (p 0,002)
tilbakefall overlevelse relatert til samplede lymfeknuter var 84,8% for et antall noder 16 og 74,7% for en nummer. 16 (p 0,04)
å analysere pasientens data i forhold til behandling mottatt, fant vi at pasienter som gjennomgikk kirurgi og adjuvant kjemoterapi hadde en fordel i form av RFS og DFS (p 0,0001 og p 0,0008, henholdsvis; Fig. 1)
Analysen for undergruppe dokumentert at i lav risikogruppe 5 år RFS var 87,3% hos behandlede pasienter og 74,7% i ikke-behandlede pasienter (p 0,03;. Fig. 2a), mens i høyrisikogruppen var henholdsvis 82,7% og 71,4%. (p 0,005 fig. 2c)
i lav risikogruppe i sykdomsfri overlevelse var 86,4% hos behandlede pasienter og 72,4% hos pasienter som gjennomgikk til kirurgi alene (p 0,04; 2b fig.). I høyrisikogruppen DFS var henholdsvis 80,5% og 70,3% (p 0,01 Fig. 2d).
5-års overlevelse av alle pasienter med T3N0 stadium II tykktarmskreft var 89,1%. I lav risikogruppe den totale overlevelsen var 98,7% for pasienter behandlet med adjuvant kjemoterapi og 89,7% for pasienter behandlet med kirurgi alene (p = 0,003, Fig. 3). I høyrisikogruppen den totale overlevelsen var 92,7% og 88,8% for pasienter behandlet med kjemoterapi og kirurgi alene, henholdsvis (p = 0,04).
I univariat analyse kjønn, alder, språk, symptomer, samplede lymfeknuter og behandling var statistisk signifikant (tabell 2).
i multivariat analyse de eneste statistisk signifikante variabler er vist i tabell 3.
Diskusjoner
Selv om adjuvant kjemoterapi er standard vare i fase III tykktarmskreft, er det rutinemessig bruk i pasienter med stadium II tykktarmskreft fortsatt kontroversiell [1]; [3] -. [8]
Nylig CALGB 9581 studien utviklet en observasjonsdata sett jevnt iscenesatt og behandlede pasienter beskriver prognose av ubehandlet stadium II sykdom og viser et 5-årig alle årsaker OS fra 0,86, med en 5-års sykdomsspesifikke OS på 0,93. [31]. Denne bemerkelsesverdige OS og den lave sannsynligheten for sykdomsrelatert død kan føre til at demonstrasjonen av en ytelse fra en adjuvant behandling i fase II tykktarmskreft uten at det påløper tusenvis av pasienter.
Ifølge de viktigste retningslinjene, noen klinisk og patologiske prognostiske faktorer (dvs. intestinal perforasjon /obstruksjon, patologisk stadium T4, tilstedeværelse av lymfatisk /vaskulær /perinevral invasjon, høy svulst klasse, mindre enn 12 noder undersøkt) kan identifisere et fåtall pasienter med stadium II sykdom som har høyere tilbakefall risiko og som kan ha nytte av adjuvant kjemoterapi i dagens kliniske praksis.
en rask og enkel og pålitelig (Quasar) studie pris på at adjuvant kjemoterapi med fluorouracil (FU) pluss leucovorin (LV) produserer en absolutt forbedring i overlevelse på 3,6% i stadium II tykktarmskreft, som imidlertid bør balanseres med sin giftighet, inkludert giftige dødsfall (ca 0,5%) [9] .Denne smal terapeutisk indeks gjør det ekstremt viktig å velge de pasientene som reservere adjuvant behandling.
Noen nyere studier tyder på at pasienter med stadium II sykdom en mangel i DNA mismatch reparasjon (dMMR) protein uttrykk og høy mikro ustabilitet (MSI-H) er markører for en mer gunstig utfall. Den inaktivering av en DNA-mismatch reparasjon (MMR) genet ved kimlinje-mutasjon, som i Lynch syndrom, eller oftere, etter sporadiske transkripsjonen Silencing resulterer i mangelfull funksjon av MMR-systemet og en akkumulering av feil i DNA i mikrosatellitter som er betegnet MSI.
dMMR ble hovedsakelig sett hos kvinner, særlig eldre kvinner, sammenlignet med menn, og i deler av tykktarmen proksimale til milten flexure, inkludert tverrgående tykktarmen [29] – [30]. Dens deteksjon kan identifisere en delmengde av scene II tykktarmskreftpasienter (10% -15%) i hvem fordelene ved kjemoterapi ikke er tilstrekkelig høye til å berettige ytterligere behandling på grunn av en meget lav sannsynlighet for tilbakefall og et absolutt utbytte av kjemoterapi på 1% -2%. [17] – [18], [25] -. [27], [32]
Likevel, i motsetning til tidligere observasjoner, tilgjengeligheten av flere kumulative data fra retrospektive analyser avslørte at MMR status kan ikke bli benyttes til å forutsi respons på fluorpyrimidin behandling i trinn II tykktarmskreft [33].
Selv om genomiske signaturer er en raskt voksende felt og har et potensielt høy prognostisk verdi, ingen av disse signaturene er klar for klinisk anvendelse og er for tiden prediktiv for guiding beslutning om adjuvant behandling i fase II tykktarmskreft [34] – [35]
i vår studie analyserte vi pasienter med T3N0 tykktarmskreft dele dem inn i to grupper av risiko basert på tilstedeværelse av minst. en av de tidligere nevnte dårlige prognostiske faktorer (med esclusion av patologiske T4 og perforerte tumorer, for som kjent fordel av adjuvant kjemoterapi) for å vurdere om adjuvant kjemoterapi etter kirurgi kan forbedre deres prognose.
som tidligere rapportert vi bekreftet forbedring i RFS og i DFS med bruk av adjuvant kjemoterapi i høy risiko stadium II pasienter og viste en statistisk signifikant fordel også i lav risikogruppe der de 5-års RFS var 87,3% hos behandlede pasienter og 74,7% i ikke behandlede pasienter (p 0,03) og DFS var 86,4% hos behandlede pasienter og 72,4% hos pasienter som gjennomgikk kirurgi alene (p 0,04).
i multivariat analyse tilstedeværelse av symptomer ved første diagnose, kjønn, behandling og området ble bekreftet som prognostiske faktorer for RFS, mens adjuvant kjemoterapi var prognostiske faktorer for alle endepunkter. Pasientens alder hadde prognostisk verdi for total overlevelse.
I flere studier både tarm okklusjon og tumor perforasjon har blitt identifisert som prognostiske dårlige faktorer for speading av tumorceller i blodstrømmen og såing av tumorceller i peritoneal hulrom henholdsvis [28].
A overlevelse fordel for pasienter med en omfattende undersøkelse av lymfeknuter for scene II coloncancere ble også demonstrert og en tilstrekkelig reseksjon av lymfeknuter bør utføres for å regulere lokalt tilbakefall i tillegg [16], [36]. Den viktigste etterspørsel amerikanske og europeiske retningslinjer minst 12 lymfeknuter skal tas prøver og undersøkt for å nøyaktig bestemme stadium av kreft i tykktarmen [1], [6], [16]. Forholdet mellom lymfeknute hentet og overlevelse er imidlertid ikke helt forstått fordi ingen bevis på at fjernmetastaser kan utlede fra lymfeknutemetastaser har så langt gitt [37].
I en fersk prospektiv studie Santos og coll. bekreftet pT4 og lymfatisk, venøs eller perinevral invasjon som viktige dårlige prognostiske faktorer for RFS i 432 pasienter med stadium II tykktarmskreft. Til forskjell fra våre funn forfatterne viste også en positiv rolle kvinnelige kjønn i sin serie [38].
I retrospektiv studie vi ekskludert fra analysen pT4 og mangel på noen patologisk informasjon kan ikke tillate å gjenkjenne vaskulær og /eller perinevral invasjon som prognostiske negative faktorer
Selv om toksikologiske data ikke ble analysert i denne rapporten, våre data tyder på en effektiv rolle adjuvant kjemoterapi også i lav risiko stadium II tykktarmskreft. nye molekylære prognostiske faktorer som dMMR og MSI-jeg kan identifisere de pasientene som virkelig kan dra nytte av adjuvant behandling; gen signatur representerer en potensiell prognostisk biomarkør for pasienter med stadium II tykktarmskreft og dens effektiv rolle blir i øyeblikket testet i pågående prospektive kliniske studier.
Takk
Forfatterne ønsker å takke støtte fra IRIS PCR -. OG ONLUS, Sora-Frosinone
