Abstract
Bakgrunn
Hyponatremi er rapportert med målrettet terapi hos kreftpasienter. Hensikten med studien var å utføre en up-to-date meta-analyse for å fastslå forekomsten og relativ risiko (RR) hos kreftpasienter behandlet med disse midlene.
Materialer og metoder
Den vitenskapelige litteraturen om hyponatremi ble omfattende anmeldt hjelp MEDLINE, PubMed, Embase og Cochrane-databasene. Kvalifiserte studier ble valgt i henhold til PRISMA uttalelse. Oppsummering forekomst, RR, og 95% konfidensintervall ble beregnet ved hjelp av tilfeldige effekter eller faste-effekter modeller basert på heterogenitet av utvalgte studier
Resultater
4803 potensielt relevante studier ble identifisert. Av dem, 13 randomiserte fase III studier ble inkludert i denne meta-analysen. 6670 pasienter behandlet med 8 målrettede midler ble tatt: 2574 pasienter hadde leverkreft, mens 4096 hadde andre kreftformer. De høyeste forekomst av all-grade hyponatremi ble observert med kombinasjonen av brivanib og cetuximab (63,4) og pazopanib (31,7), mens den laveste forekomsten ble rapportert av afatinib (1,7). Den høyeste forekomsten av høyverdig hyponatremi ble rapportert av cetuximab (34,8), mens de laveste forekomst ble rapportert av gefitinib (1,0). Oppsummering RR for å utvikle all-klasse og høy grad av hyponatremi med målrettede midler var 1,36 og 1,52 kroner. De høyeste RR av all-klasse og høy grad av hyponatremi var assosiert med brivanib (6.5 og 5.2, henholdsvis). Gruppering av legemiddelgruppe, RR av høy grad av hyponatremi med angiogenesehemmere ble 2,69 sammenlignet med anti-epidermal vekstfaktor reseptorer midler (1,12).
Konklusjon
Behandling med biologisk behandling av kreftpasienter er forbundet med en betydelig økt risiko for hyponatremi, bør derfor hyppigere klinisk monitorering bli vektlagt når håndtere målrettede midler
Citation. Berardi R, Santoni M, Rinaldi S, Nunzi E, Smerilli A, Caramanti M, et al . (2016) Risiko for Hyponatremi hos kreftpasienter som behandles med målrettet terapi: en systematisk oversikt og meta-analyse av kliniske forsøk. PLoS ONE 11 (5): e0152079. doi: 10,1371 /journal.pone.0152079
Redaktør: Daniele Santini, Universitetet Campus Bio-Medico, ITALIA
mottatt: 24 januar 2016; Godkjent: 08.03.2016; Publisert: 11 mai 2016
Copyright: © 2016 Berardi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:. Denne forskningen har ikke fått noen spesifikk støtte fra noen bevilgende myndighet i det offentlige, kommersielle eller ikke-for-profit sektor. Studien ble realisert med forfatternes Universitetet finansiering (Università Politecnica Marche, Ancona, Italia)
Konkurrerende interesser:. Rossana Berardi mottatt rådgivning gebyr eller honorarer fra Otsuka, Lilly, Italfarmaco; Stefano Cascinu mottatt rådgivning gebyr eller honorarer fra Lilly, Amgen, Roche og de har fått en forskningsmidler (betalt til deres institusjon) fra BMS for et forskningsprosjekt. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. De andre forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Innledning
Målrettet behandling forstyrre spesifikke molekyler som er involvert i kreftcellevekst, angiogenese og overlevelse, i motsetning til tradisjonell kjemoterapi, narkotika som i hovedsak fungerer mot alle aktivt delende celler.
en slik annen virkningsmekanisme forklarer fraværet av bivirkninger tradisjonelt observert med cytostatika og forekomsten av nye narkotikarelaterte toksisitetsprofilene.
Blant serumelektrolytter lidelser , hyponatremi er sannsynligvis den mest vanlige biokjemiske forandringer potensielt knyttet til bruken av disse nye midler.
Selv om mange tilfeller er asymptomatiske, kan hyponatremi forårsake neurologiske symptomer, særlig når serum natrium synker raskt, eller ved en betydelig utstrekning [1 ].
Videre litteratur data tyder på at hyponatremi kan betraktes som et ugunstig prognostisk faktor i denne innstillingen, og det har også blitt antatt å påvirke responsen på anticancer behandling [2,3].
videre en effektiv og tidsriktig normalisering av natrium nivåer kan føre til en positiv effekt på prognosen for kreftpasienter.
Formålet med denne studien var å grundig vurdere forekomst og relativ risiko for hyponatremi hos pasienter med solide tumorer mottar målrettet behandling gjennom en revidert meta-analyse av kliniske studier i litteratur.
Materialer og metoder
Valg av studier
Denne systematisk oversikt og meta-analyse ble oppnådd holde PRISMA retningslinjer for klinisk utprøving utvalg [4]. PubMed og MEDLINE (siden januar 1966) Embase (siden 1974) og Cochrane Central Register of Controlled Trials (siden 1967) sitater ble revidert for å individuate studier av interesse. Spesielt valgte vi flere interessante studier som genereres fra forskning funn i Pubmed
søk ble gjennomført taste kombinasjon av søkeord «kreft» eller «solid tumor» knyttet til noen av de følgende ord: «. Abiraterone», » afatinib «,» aflibercept «,» axitinib «,» bevacizumab «,» brivanib «,» cabozantinib «,» cediranib «,» cetuximab «,» crizotinib «,» dabrafenib «,» dovitinib «,» enzalutamide «,» erlotinib » «everolimus», «figitumumab», «gefitinib», «icotinib», «imatinib», «ipilimumab», «lapatinib», «linifanib», «neratinib», «nilotinib», «nivolumab», «orteronel», » panitumumab «,» panobinostat «,» pazopanib «,» pembrolizumab «,» pertuzumab «,» ramucirumab «,» regorafenib «,» sorafenib «,» sunitinib «,» T-DM1 «,» temsirolimus «,» tivozanib «,» trastuzumab «,» tremelimumab «,» vandetanib «,» vemurafenib «. Vi evaluerte utelukkende menneskelige studier i engelsk litteratur som oppfylte kravene som er oppført nedenfor: (1) prospektiv randomisert fase III studiene melde pasienter rammet av solide svulster; (2) pasienter randomisert til behandling arm (målrettede midler) eller kontroll arm (standard vare, best supportive care eller placebo) og (3) følger med poster angående behandlingsrelaterte og ikke-tumor assosiert hyponatremi.
Full artikler ble innhentet, og vi sjekket for flere aktuelle referanser. Hvor resultatene ble rapportert eller oppdatert i to eller flere publikasjon, valgte vi den nyeste eller mest grundige.
Det primære målet med studien var å vurdere om det er en sammenheng mellom hyponatremi og behandling med målrettet terapi.
Sammenlignende studier presentere målrettede midler i begge studiearmene ikke ble vurdert, samt mange meta-analyser som er utført i lignende innstillinger [5-16].
data~~POS=TRUNC Utvinning og Quality Assessment
data~~POS=TRUNC ekstraksjon ble gjennomført fra hele teksten for kvalifiserte artikler, av to uavhengige evaluatorer (MS og EN). Data som samles inkludert forfatternavn liste, årstall, antall deltakere, behandlingsarmer karakteristiske og målrettet middel som benyttes, antall og kvalitet (all-klasse og høy klasse) av hyponatremi tilfeller rapportert i hver arm.
National Cancer instituttets felles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) versjon 2 eller 3 ble brukt til å definere bivirkninger (AES). Studiekvalitet og hensiktsmessigheten av randomisering, dobbeltblindende, og uttak var fast bestemt basere på Jadads scoring system [17]
Statistical Analysis
Vi vurderte følgende sammendragsmålinger:. Forekomst, relativ risiko ( RR), og deres tilsvarende 95% konfidensintervall (cIS). Forekomsten Evalueringen ble utført trekke fra sikkerhetsdelen av utvalgte studier følgende data: (1) antall pasienter som får målrettet terapi og (2) antall hyponatremi tilfeller. RR av hyponatremi ble analysert basere på data hentet fra sammenlignende studier hvor pasienter ble randomisert til å motta målrettet terapi eller kontroller
Cochran Q test ble brukt på alle variablene for å påvise statistisk heterogenitet blant utfall av studiene.; inkonsekvens av effekter ble målt ved hjelp av I2 indeksen som en parameter av inkonsekvens på tvers av studier som kan henføres til heterogenitet og sjansen. Homogenitet av varians ble brutt for p-verdier under 0,1. Basere på Cochran Q statistikk betydning det ble besluttet om å bruke tilfeldig effekt-modell (i tilfelle av vesentlig Q test) eller fast effekt modell (i tilfelle ikke signifikant Q test).
For hver variabel, modell estimat og nullhypotese for generelle ikke-signifikant forskjell mellom studie- og kontroll-gruppe ble testet. Microsoft Excel 2010 ble brukt til å samle inn data; Det er gjennomført dataanalyse med «MATLAB og statistikk Toolbox Slipp 2012b».
Resultater
Søkeresultater
Fire tusen åtte hundre og tre kliniske studier som studerer målet behandlinger ansette i neoplastiske pasienter resulterte hypotetisk betydning for vår forskning; av disse, fikk 2914 studier ikke oppfyller inklusjonskriteriene på grunn av en av følgende årsaker: kopiere, fase I-studier, ikke fokusert på målrettede midler, anmeldelser, observasjonsstudier, metaanalyser, case rapporter, brev eller kommentarer
av de resterende studiene, 1658 var ikke-randomisert fase II-studier mens 218 manglet Narkotikarelaterte relaterte~~POS=HEADCOMP hyponatremi poster i sikkerhetsprofilen. Til slutt 13 studier [18-30] ble dømt egnet og relevant for vår studie. Utvelgelsesprosessen av studier er representert i figur 1. Baseline funksjonene inkluderte studiene er listet i tabell 1.
I grå studiene ekskluderte fra den relative risikoen (RR) analyse på grunn av tilstedeværelsen av en aktiv kontroll arm.
kvaliteten på studiene
kvaliteten på studiene som er valgt for meta-analyse ble bestemt i henhold til vurderingsskala Jadads [31]. Oppfølging tiden var riktig i hvert forsøk. Alle studiene som brukes enten felles terminologi Criteria bivirkninger (CTCAE) versjon 2.0 eller 3.0.
Jadads score av de 13 studiene som inngår er vist i tabell 1. Gjennomsnittet av Jadads score var 3,7 (range 3-5) står for en tilstrekkelig kvalitet på meta-analyse.
Studiepopulasjon
Studier befolkningen utgjorde 6670 deltakere hvorav 2574 (39% av totalen) ble rammet av leverkreft (HCC) [ ,,,0],19,20,27], og 4096 påvirket av andre kreftformer (882 pasienter hadde magekreft [23], 790 pasienter hadde melanom [29], 745 hadde tykktarmskreft [21], 617 hadde ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [18,25,30], 435 hadde nyrecellekreft (RCC) [28], 369 hadde i hode og hals svulster (HN) [22,26] og 258 hadde spiserørskreft [24]).
en Eastern Cooperative Oncology Group funksjonsstatus (ECOG-PS) ikke høyere enn 2 var nødvendig for innmelding i alle 13 studier sammen med rettferdige nyre- og leverfunksjoner, koagulasjon og hematologiske parametre. Baseline funksjonene inkluderte studiene er listet i Tabell 1. Valgt målet agenter og deres virkningsmekanisme er oppført i tabell 2.
Forekomst av all-klasse og høy grad av hyponatremi
forekomster av hyponatremi (all-grade og high-grade) utgjorde totalt 1402 tilfeller; av de 575 skjedde alt-klasse hendelser blant de 3036 pasientene som tilhører behandlingsgruppene versus 284 blant kontrollene. Vurderer bare pasientene som får målrettet behandling var insidensen av all-klasse og høy grad av hyponatremi var 25,6% (95% KI 23,8 til 27,4) og 10,0% (95% KI 9,1 til 11,0), henholdsvis.
All-grade hyponatremi nådd sin maksimale hyppighet med kombinasjonen av brivanib og cetuximab [21] (63,4%, 95% CI 58,5 til 68,3) og med pazopanib [28] (31,7%, 95% CI 26,3 til 37,1), mens afatinib [18] (1,7%, 95% CI 0,0 til 3,0) viste den laveste forekomst av hyponatremi. Men flere studier gjorde rapporten utelukkende førsteklasses hendelser [22,24-26,29].
Tre hundre og femti seks høyverdig hyponatremi forekomster ble rapportert hos pasienter som er tildelt behandlingsarmer og 187 i kontrollene . De høyeste og laveste forekomst av høyverdig hyponatremi ble observert med cetuximab [22] (44,8%, 95% KI 32,0 til 57,6), og gefitinib [26] (1,0%, 95% KI 0 til 2,3), henholdsvis. Insidensen av all-klasse og høy grad av hyponatremi er rapportert i tabell 3.
I grå studiene ekskluderte fra den relative risikoen (RR) analyse på grunn av tilstedeværelsen av en aktiv kontroll arm.
RR av all-klasse og høy grad av hyponatremi i den generelle befolkningen og ved enkeltstudie
RR analyse ble utført med tanke på 4-studier for analysene av alle klasse hendelser [19,23,27 , 29] og 9 for høyverdig hendelser [19, 22-29]. I tre studier placebo ble administrert i kontrollarmen [19, 25,28], mens pasienter i de andre studiene ble tildelt aktive kontrollarmene [20,22-24,26,29,30].
i den totale studiepopulasjonen, RR av all-klasse og høy grad av hyponatremi var 1,36 (95% KI 1,06 til 1,75) for pasienter som får målrettede behandlinger sammenlignet med 1,52 (95% CI 1.6 til 2.20) i kontrollgruppene. RRS av all-grade hyponatremi over utvalgte studier er rapportert i figur 2 og 3.
Åtte forskjellige agenter var tilgjengelig for denne analysen. Hos pasienter stratifisert etter enkeltstudier, ble den høyeste RR av all-grade hyponatremi assosiert med brivanib [19] (6,5, 95% KI 2,1 til 21,0). På den annen side, var den laveste RR forbundet med cetuximab [23] (1,1, 95% KI 0,73 til 1,70)
Høy grad av hyponatremi høyeste RR skjedde med brivanib [19] (5,2;. 95% KI 1,6 til 17,0), sorafenib [28] (2,4; 95% CI 1.1 til 5.1) og vorinostat [29] (2,1; 95% KI 0,63 til 0,81), mens den laveste RR av høy grad av hyponatremi ble observert med cetuximab [22 ] (0,93; 95% KI 0,63 til 1,42) og gefinitib [26] (0,26;. 95% KI 0,03 til 2,33] RRS av all-grade hyponatremi over utvalgte studier er rapportert i figur 2 og 3.
RR av høy grad av hyponatremi ved legemiddelgruppe
for en eksperimentell undersøkelse, 5 av de 6 målrettet terapi studert i RR analyse av høy grad av hyponatremi [19,22-28] ble gruppert i 2 kategorier :. (1) hemmere av angiogenese (brivanib, pazopanib, sorafenib), (2) anti-Epitelial vekstfaktorreseptor tyrosinkinasehemmere (EGFR-TKI) eller monoklonale antistoffer (mAbs) (gefitinib, cetuximab) Den samme analyse ble ikke utført for alle klasse hendelser på grunn av mindre antall studier tilgjengelig. Afatinib ble utelatt i grunn av en aktiv kontroll arm [18]. Vorinostat ble ekskludert på grunn av det antall pasienter i denne studien [29], som var for liten til å danne en enkelt gruppe.
Totalt 946 pasienter fikk hemmere av angiogenese [19,28,29], mens 442 fikk anti-EGFR TKI eller mAbs [22-26]. Forekomsten av høy grad av hyponatremi var 7,2 [95% CI 5.5 til 8.8] med hemmere av angiogenese og 8,8 [95% CI 6,9 11,0] med anti-EGFR TKI eller mAbs. Videre RR av høy grad av hyponatremi med hemmere av angiogenese var 2,69 (95% KI 1,62 til 4,48) sammenlignet med anti-EGFR TKI eller mAbs (1,12 95% KI 0,81 til 1,53) (figur 4).
publikasjonsskjevhet
Publikasjons skjevheter ble kvantifisert ved Egger og Begg tester for både forekomsten og RR. Egger test viste z = 1 · 62
p
= 0 · 11, mens Begg testen viste Kendall tau = 0,1111
p
= 0,7614. Trakt tomter er vist i S1 Fig.
Diskusjoner
Hyponatremi representerer et stadig viktigere tema i onkologi klinisk praksis siden det negativt korrelert med performance status og med prognose for kreftpasienter [32]. Pasienter med hyponatremi har en høyere risiko for dødelighet og presentere en lengre tid av sykehus med påfølgende kostnadsøkninger [33]. En tidlig oppdagelse og en rask behandling av denne lidelsen kan hindre alvorlige nevrologiske komplikasjoner og bedre total overlevelse (OS) [34]. Av denne grunn er det avgjørende for både leger og pasienter å være klar om faren for legemiddelindusert hyponatremi, slik som å raskt ta de nødvendige tiltak for å møte disse hendelsene.
Våre resultater viser at den høyeste RR av all-grade hyponatremi var assosiert med brivanib (RR = 6,5), mens de høyeste RR av høy klasse hyponatremi ble rapportert av brivanib (RR = 5,2), sorafenib (RR = 2,4) og vorinostat (RR = 2,1). Videre gruppere utvalgte agenter i narkotika kategorier styrker selv disse dataene. Faktisk, RR for å utvikle høy grad hyponatremi med anti-angiogene midler var 2,69 sammenlignet med anti-EGFR TKI eller mAb’er.
Nylige studier demonstrerte aktivitet av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) i renal natrium metabolisme, således å foreslå en aktivitet av anti-VEGF /VEGF-reseptor midler i homeostase av natrium. Gu
et al
. evaluert korrelasjonen mellom VEGF-inhibering og hypertensjon. De fant at rotter som fikk semaxanib (SU5416), et lite molekyl å inhibere VEGF nedstrøms signalering, viste økt gjennomsnittlig arterietrykk og natriuresis. De beskrev også en rett skift med en litt høyere skjæringspunktet av det trykk natriuresis kurve i rotter med saltinduserte hypertensjon [35]. I tillegg Grisk og kolleger rapporterte at tidlig hypertensjon indusert av anti-VEGFR-TKI sunitinib har trolig sammenheng med den direkte virkningen av dette agent på oppsamlingskanaler, noe som tyder på en rolle for VEGFR-TKI i regulering nedsatt natrium reabsorpsjon [36].
Selv om de nøyaktige mekanismene bak den økte forekomsten av hyponatremi hos pasienter eksponert for målrettede midler er fortsatt uklart, disse bevisene tyder på en viktig rolle VEGF /VEGFR sti i natrium homeostase. De fleste av studiene som inngår i denne analysen gjelder leverkreft. I denne tilstanden, er risikoen for å utvikle hyponatremi økt på grunn også samtidig skrumplever som stimulerer arginin vasopressin (AVP) sekresjon [37].
Denne studien har flere begrensninger. Først av alt er det en meta-analyse oppnådd fra kliniske studier og ikke fra pasientens individuelle data. Dette innebærer også mulig tilstedeværelse av konfunderende faktorer som ikke ble vurdert, for eksempel pasient komorbiditet, tidligere behandling med cytostatika og samtidige behandlinger. Spesielt i noen av ovennevnte forsøk ble target midler administrert sammen med cisplatin. I denne forbindelse, litteraturdata rapportert bevis om hyponatremi grunnet cisplatin-basert kjemoterapi, noe som tyder på to mulige mekanismer: stimulering av hypothalamus AVP produksjon og skade av nyretubuli med utvikling av salt sløse syndrom [1,38]. Tilgjengelige data er utilstrekkelige for å utelukke en synergistisk effekt mellom kjemoterapi og målrette midler.
Videre bør det være mener at pasienter med behov for kliniske studier viser stort sett organfunksjoner rettferdig, på grunn av forekomst og alvorlighetsgrad av hyponatremi kan vises undervurdert i vår meta-analyse som sammenligner til klinisk praksis. En annen begrensning er mangelen på data om forsinkelser, avbrudd og avslutning på grunn av hyponatremi, å korrelere til våre resultater.
I møte med de begrensninger som er beskrevet, denne meta-analysen, for første gang i litteraturen, påpekte en sammenheng mellom målrettede midler, spesielt anti-angiogenetic seg, og hyponatremi av alt og høyverdig hos pasienter med solide tumorer. Videre denne studien var den første til å analysere RR av hyponatremi i ulike grupper av målrettede midler, viser at maksimal forekomst av hyponatremi ble observert hos pasienter behandlet med anti-VEGFR midler. Tatt i betraktning den negative prognostiske og prediktive rolle hyponatremi hos kreftpasienter, er en forsiktig og rask anerkjennelse av denne hendelsen foretrukket for å begrense negative konsekvenser på pasientenes prognose og for å forebygge mulige behandlings forsinkelser eller avbrudd.
Leger og pasienter bør informeres om slike risikoer og en passende laboratorie overvåking bør foreslått å tidlig oppdage hyponatremi og optimalisere forvaltningen av disse midlene.
Konklusjon
hyponatremi representerer en negativ prognostisk faktor for kreftpasienter. Økende bevis viste en betydelig økt risiko for å utvikle hyponatremi hos pasienter behandlet med biologisk behandling. Derfor en nøyaktig og hyppig monitorering av serum natrium bør vurderes hos pasienter som behandles med nye målrettede midler, særlig med antiangiogenetic narkotika, både i klinisk praksis og i prospektive studier, for en rask diagnose og korrigering av elektrolyttforstyrrelser.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fig.
Trakt grafer for vurdering av potensielle publikasjonsskjevhet blant utvalgte studier for all-klasse (A) og høyverdig (B) hyponatremi
doi:. 10,1371 /journal.pone.0152079.s001 plakater (TIF )
S2 fig. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0152079.s002 plakater (DOC)
Takk
Denne forskningen har ikke fått noen spesifikk støtte fra noen bevilgende myndighet i offentlige, kommersielle eller ikke-for-profit sektor. Studien ble realisert med Forfatter Universitetet Finansiering (Università Politecnica Marche, Ancona, Italia).
