Abstract
Bakgrunn
microRNAs (mirnas) er en familie av endogen, liten og ikke-kodende RNA som negativt regulerer genuttrykk ved å undertrykke oversettelse eller nedverdigende mRNA. Nylig, mange studier undersøkte sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme og kreftrisiko, som viste noe svar.
Metodikk /hovedfunnene
Vi gjennomførte en meta-analyse av 15 studier som inkludert 9,341 krefttilfeller og 10,569 case-free kontroller. Vi vurderte styrken i foreningen, ved hjelp av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Totalt sett personer med TC /CC genotyper var assosiert med høyere kreftrisiko enn de med TT genotypen (OR = 1,18, 95% CI = 1,03 til 1,34,
P
0,001 for heterogenitet test). I lagdelte analyser, observerte vi at CC genotypen kan modulere risiko for brystkreft (OR = 1,11, 95% CI = 01.01 til 01.23,
P
heterogenitet = 0,210) og lungekreft risiko (OR = 1,25, 95% CI = 1,06 til 1,46,
P
heterogenitet = 0,958), sammenlignet med den TC /TT genotype. Videre ble en betydelig økt risiko funnet blant asiatiske populasjoner i en dominerende modellen (TC /CC versus TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,07 til 1,43,
P
heterogenitet = 0,006).
Konklusjoner
Disse funnene støttes som HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan bidra til mottakelighet for kreft
Citation. Chu H, Wang M, Shi D, Ma L Zhang Z, Tong N et al. (2011) Hsa-MIR-196a2 Rs11614913 Polymorphism Bidrar til Cancer Følsomhet: Bevis fra 15 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 6 (3): e18108. doi: 10,1371 /journal.pone.0018108
Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 20 desember 2010; Godkjent: 21 februar 2011; Publisert: 31 mars 2011
Copyright: © 2011 Chu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble delvis støttet av National Natural Science Foundation of China (30872084, 30972444), Key Program for grunnforskning av Jiangsu Provincial Department of Education (08KJA330001) og Science Foundation National i Jiangsu-provinsen (BK2010080). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er en klasse av. ikke-kodende evolusjonært konservert små RNA molekyler med ~22 nukleotider i lengde som hemme genekspresjon. Moden mirnas operere via sekvensspesifikke vekselvirkninger med den 3 «ikke-translaterte region (UTR) av beslektet mRNA-mål, forårsaker undertrykkelse av translasjon og mRNA-forfall [1], [2]. Mirnas spiller viktige roller i etiologien av mange menneskelige sykdommer gjennom post-transcriptionally regulerer uttrykk for omtrent en tredjedel av alle menneskelige gener [3].
I dag mirnas har vært involvert i etiologien, progresjon og prognose av kreft [4]. I 2008 kan Hu
et al.
Rapportert HSA-MIR-196a2 være en prognostisk biomarkør for ikke-småcellet lungekreft [5]. Videre Pineau
et al.
Funnet at uttrykket nivåer av visse mirnas endres gradvis i løpet av utviklingen av leversykdom og MIR-221 er i stand til å stimulere svulstvekst mulighet [6].
Enkelt nukleotid polymorfismer (SNPs) forekommer i mirnas er nye kilder til genetisk variasjon som kan bidra til kreftrisiko [7]. Nylig, mange studier undersøker sammenhengen mellom rs11614913 SNP i HSA-MIR-196a2 og kreft mottakelighet, slik som brystkreft [8] – [10], lungekreft [11], [12], leverkreft (HCC) [13] [14], magekreft [15], [16], Esophageal Cancer (EF) [17], [18] og andre [19-2]. I tillegg Gao
mfl.
Utført en meta-analyse av HSA-MIR-196a2, noe som tyder på at HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme var forbundet med en økt risiko for brystkreft [23].
Men resultatene fra disse studiene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte. Tatt i betraktning den viktige rollen som HSA-MIR-196a2 rs11614913 i kreftfremkallende prosessen, utførte vi en meta-analyse på alle kvalifiserte case-control studier for å anslå den totale kreftrisikoen og for å kvantifisere potensialet mellom-studie heterogenitet.
Materialer og metoder
Litteratursøk og data utvinning
for å identifisere de relative papirer på HSA-MIR-196a2 rs11614913 T C polymorfisme og kreftrisiko, utførte vi en systematisk søk fra PubMed og andre studier i Public Domain oppdatert til 20. desember 2010. søket ble begrenset til engelske aviser, ved hjelp av stikkord «Mir-196a2» eller «rs11614913», «polymorfisme «og» kreft «. I tillegg ble det studier identifisert ved et manuelt søk i referanselistene av anmeldelser og hentet studier. Hvis det var detalj allel frekvensdata for HSA-MIR-196a2 polymorfisme med kreftrisiko i en case-control design, ble studiene valgt. Dataene for denne analysen var tilgjengelig fra 15 case-kontrollstudier, inkludert 9,341 tilfeller med ulike typer kreft og 10,569 kontroller.
To etterforskere uavhengig hentet ut data og nådde enighet på alle varer. Følgende informasjon ble søkt fra hver publikasjon: den første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, kilde til kontroll (population- eller sykehusbaserte kontroller), genotyping metode og antall tilfeller og kontroller. For studie fra grupper av ulike opprinnelsesland gruppe, hentet vi data separat [10]. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som europeisk, asiatisk eller blandet (sammensatt av en blanding av ulike etniske grupper). En studie uten detaljert genotyping data ble utelatt i analysene [24].
Statistisk analyse
avgang av frekvenser av HSA-MIR-196a2 polymorfisme fra forventning etter Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert ved χ
2-test kontroller. Styrken i sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 polymorfisme og kreftrisiko ble målt ved odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Den statistiske betydningen av sammendraget eller ble bestemt med Z-test. Samlede anslag over OR ble oppnådd ved å beregne et veid gjennomsnitt av OR fra hver studie. Vi først estimert risikoen for varianten genotype TC og CC, sammenlignet med villtype-TT homozygot, og deretter evaluert risikoen for TC /CC versus TT og CC i forhold til TC /TT, forutsatt dominante og recessive virkninger av varianten C-allelet hhv. Stratifiserte analyser ble også utført av krefttyper (hvis en krefttype som finnes ett enkelt studie ble det slått sammen til andre kreftformer gruppe), etnisitet og kilde til kontroller.
Statistiske heterogenitet mellom studiene ble vurdert med χ
2 basert Q test, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når
P
0,10 [25]. Den faste effekt-modell og tilfeldig effekt-modell, basert på Mantel-Haenszel metoden og DerSimonian og Laird metode, henholdsvis, ble brukt til bassenget data fra ulike studier [26], [27]. I fravær av heterogenitet, disse modellene gir tilsvarende resultater; ellers er det tilfeldig effekt modellen mer hensiktsmessig. Kilder til heterogenitet ble bestemt ved hjelp av tilfeldig effekt meta-regresjonsmodeller med begrenset maximum likelihood estimering. Den interstudy varians (τ
2) ble anvendt for å kvantifisere graden av heterogenitet mellom studier, og prosentandelen av τ
2 ble brukt for å beskrive graden av forklart heterogenitet av karakteristikkene [28].
Publisering skjevhet ble evaluert med trakten tomten og lineær regresjon asymmetri test av Egger
et al product: [29].
P
0,10 ble brukt som en indikasjon på tilstedeværelsen av potensielle publikasjonsskjevhet. Alle analyser ble gjort med Stata (versjon 8.2, StataCorp LP, College Station, TX, USA), og alle testene var tosidig
Resultater
Kjennetegn på studier
Det var 22 artikler som er relevante for søkeordene og manuelt søk (figur 1). Blant disse 15 studier som inkluderte totalt 9,341 krefttilfeller og 10,569 kontroller syntes å oppfylle inklusjonskriteriene og ble utsatt for videre undersøkelse. Vi utelukket syv studier (fire ikke var for kreftforskning, en var gjennomgang, en var tilfelle bare studere og en ikke rapportere detalj allel frekvensdata). De valgte studie egenskaper er oppsummert i tabell 1. Alle studiene ble case-kontrollstudier, inkludert fire brystkreftstudier, to lungekreft studier, to magekreft studier, to HCC studier, to kreftfaren og de andre ble kategorisert i «ther kreft «gruppe. Kreft var histologisk eller patologisk i de fleste studier. Det var ni studier av asiatisk avstamning, seks studier av europeisk avstamming og en studie av blandet etnisitet nedstigningen. En klassisk polymerasekjedereaksjon-rflp (PCR-RFLP) -analyse ble utført i åtte av de 15 studier (tabell 1). Fordelingen av genotyper i kontrollene var alle i avtalen med HWE for alle unntatt én studie (
P
= 0,002) [21].
Kvantitativ syntese
det var en variasjon i C-allelet frekvensen til HSA-MIR-196a2 rs11614913 T C-polymorfisme hos kontrollene på tvers av forskjellige etniske grupper, som strekker seg 0,42 til 0,75. For europeiske kontroller, C allelfrekvens var 0,65 (95% CI = 0,57 til 0,72), som var høyere enn i asiatiske kontroller (0,46, 95% CI = 0,44 til 0,49,
P
0,001; Figur 2).
Svart trangle ▴ representerer hver inkluderte studie.
Totalt observerte vi HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan øke risikoen for kreft i alle genetiske modeller unntatt recessiv modell, når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen. Som vist i tabell 2, TC heterozygote (OR = 1,16, 95% CI = 1,02 til 1,32,
P
heterogenitet = 0,001) og variant CC homozygot (OR = 1,22, 95% CI = 1,04 -1,44,
P
heterogenitet 0,001) var assosiert med signifikant økt risiko for alle typer kreft sammenlignet med villtype homozygot (TT). Betydelig viktigste effekten ble også observert i dominerende modellen (OR = 1,18, 95% CI = 1,03 til 1,34,
P
heterogenitet 0,001). Vi har imidlertid ikke observere lignende effekt i recessive modell (OR = 1,06, 95% CI = 0,95 til 1,18,
P
heterogenitet 0,001; tabell 2).
Vi vurderte deretter effekten av HSA-MIR-196a2 rs11614913 T C i henhold til bestemte krefttyper, ulike etnisiteter og annen kilde av kontroll. Som show i tabell 2, kan enkeltpersoner som bærer CC genotypen heve risikoen for brystkreft (CC versus TT, OR = 1,30, 95% CI = 1,01 til 1,68,
P
heterogenitet = 0,028; CC versus TC /TT, OR = 1,11, 95% CI = 01.01 til 01.23,
P
heterogenitet = 0,210) og lungekreft (CC versus TT, OR = 1,31, 95% CI = 1,09 til 1,58,
P
heterogenitet = 0,674; CC versus TC /TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,06 til 1,46,
P
heterogenitet = 0,958) sammenlignet med de med TT eller TC /TT genotyper. I tillegg fant vi at personer med TC genotype hadde en økt risiko for brystkreft, sammenligne med TT genotype (OR = 1,15, 95% CI = 01.01 til 01.31,
P
= 0,162 for heterogenitet test). I recessive genetiske modell, en betydelig redusert risiko ble funnet for andre kreftformer. (OR = 0,81, 95% KI: 0,71 til 0,93,
P
= 0,748 for heterogenitet test; tabell 2)
i stratifisert analyse av etnisitet, ble signifikant økt risiko som finnes i asiater (TC versus TT, OR = 1,20, 95% CI = 1,03 til 1,39,
P
heterogenitet = 0,015; CC versus TT, OR = 1,33, 95% CI = 1,09 til 1,62,
P
heterogenitet = 0,002; TC /CC versus TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,07 til 1,43,
P
heterogenitet = 0,006; CC versus TC /TT, OR = 1,17, 95% CI = 1,02 til 1,34,
P
heterogenitet = 0,037) i alle genetiske modeller testet. Men ingen signifikant sammenheng ble observert i europeere (tabell 2). Ifølge kilden til kontroller, ble signifikante effekter observert i både befolkningsbaserte studier (TC /CC versus TT, OR = 1,16, 95% CI = 1,02 til 1,33,
P
heterogenitet = 0,729) og sykehusbaserte studier (TC /CC versus TT, OR = 1,19, 95% CI = 1,01 til 1,40,
P
heterogenitet 0,001; tabell 2).
Test av heterogenitet
heterogenitet mellom studiene ble observert i det totale sammenligninger og subgruppeanalyser. Deretter vurderte vi kilden til heterogenitet for recessive modell (CC versus TC /TT) av krefttype, etnisitet og kilde til kontroller. Som et resultat av krefttype (χ
2 = 22,55, df = 5,
P
0,001) og etnisitet (χ
2 = 14,46, df = 2,
P
= 0,001), men ikke kilden av kontroller (χ
2 = 2,08, df = 1,
P
= 0,150) ble funnet å bidra til betydelig heterogenitet. Videre analyser meta-regresjon viste at krefttypen kan forklare 25,5% (CC versus TC /TT,
P
= 0,025) av τ
2.
publiseringsskjevheter
begger trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av inkluderte studier. Som vist i figur 3, gjorde figurer av trakt tomter ikke avsløre noen bevis for åpenbar asymmetri i alle sammenligning modeller. Deretter ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri. Resultatene fortsatt ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet (
t
= -0,19,
P
= 0,853 for CC versus TC /TT).
Hvert punkt representerer en separat studie for den angitte foreningen. Logg [eller], naturlig logaritme av OR. Horisontal linje, mener effektstørrelse
Diskusjoner
I denne studien, HSA-MIR-196a2 rs11614913 T . C polymorfisme ble funnet å være assosiert med en signifikant økt risiko for kreft i varianten TC heterozygote, CC homozygot, og TC /CC genotype i motsetning til TT villtype homozygot, inkludert 9,034 kreft tilfeller og 10,231 kontroller.
biogenese av mirnas er relatert til et komplekst protein system, slik som dicer og drosha [30]. Mirnas delta i avgjørende biologisk prosess, herunder utvikling, differensiering, apoptose og spredning [31], [32]. Genetiske variasjoner i miRNA gener kan potensielt påvirke behandlingen eller target utvalg av miRNAs [33]. Nylig, Ryan
mfl.
Foretatt en gjennomgang om genetisk variasjon i miRNA for kreftforskning, noe som tyder på at variasjonene i miRNA kan være relatert til risikoen for kreft [34]. Tian
et al
. observasjoner foreslått at HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan bidra til risikoen for lungekreft [11]. Hu
et al.
Tenkte at rs11614913 polymorfisme kan være en prognostisk biomarkør for lungekreft [5]. Interessant, i 2010, så langt det hadde vært elleve publiserte studier om sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme og kreftrisiko. Hsa-MIR-196a2 kan være en varm bekymring å forutsi kreft mottakelighet. Gitt den viktige rollen som rs11614913 polymorfisme lokalisering i HSA-MIR-196a2 tre «moden sekvens påvirker modning og effekten av target mRNA mulighet [34], er det biologisk sannsynlig at genetisk variasjon av HSA-MIR-196a2 kan modulere kreft mottakelighet .
i samsvar med Gao
et al
observasjoner, våre resultater viste at CC genotypen kan øke risikoen for brystkreft i en C-allelet dose-respons måte [23]. Hu
et al
. viste at uttrykket nivåer av modne HSA-mir-196a2 ble økt i rs11614913 CC i humane lungekreft vev og forpliktende analyser viste at rs11614913 kan påvirke binding av modne HSA-MIR-196a2 til målet mRNA [5]. Videre fant vi også at personer som frakter CC genotype kan øke lungekreft mottakelighet. Men det ligner foreningen ble ikke observert i HCC, magekreft og EC pasienter. En faktor som kan bidra til avviket mellom ulike studier er at dette polymorphism kan spille en annen rolle i ulike kreftformer. Landgraf
et al
. fant at 3p HSA-MIR-196a2 var påvises i MCF-7 bryst adenokarsinom cellelinje [35]. Hu
et al
. rapportert at HSA-MIR-196a2 rs11614913 T C ligger i HSA-mir-196a2 «3p modne miRNA regioner, var assosiert med en økt risiko for brystkreft [9]. I tillegg rs11614913 T er C vist seg å være forbundet med risiko for lungekreft, gjennom å endre ekspresjonen av modent MIR-196a og bindingsaktivitet av mål-mRNA [5]. Vi observerte at det var en betydelig redusert risiko for andre kreftformer i recessive modell. Selv om den eksakte mekanismen for dette invers assosiasjon var ikke klar, kan kreftfremkallende mekanismer variere for ulike kreft områder og HSA-MIR-196a2 genetiske varianter kan utøve ulike effekter i ulike kreftformer. I tillegg er andre kreftformer sammensatt av fire forskjellige tumorstudier. Derfor bør resultatene tolkes med forsiktighet.
I populasjonsnivå, fant vi at personer med variant C-allelet kan øke kreft mottakelighet asiater, men ikke i europeere, noe som tyder på en mulig rolle etniske forskjeller i genetisk bakgrunn og miljøet de levde i [36]. Når stratifying kilden av kontroll, ble signifikante assosiasjoner observert i sykehusbasert og befolkningsbaserte kontroller. Dette kan resultere fra de fleste av de inkluderte studiene samsvarende alder, kjønn og bostedsstrøk og utvalgsstørrelse . 500 for å kontrollere seleksjonsskjevhet
For å identifisere kilden til heterogenitet, vi stratifisert studiene i henhold til etnisitet, krefttype og kilde av kontroll. Vi fant kilder til heterogenitet var fra etnisitet og krefttype, noe som tyder befolkning og kreft spesifikk spiller viktige roller.
En av styrkene til vår meta-analysen var at antall tilfeller og kontroller ble samlet fra hver inkluderte studier , som i betydelig grad økt statistisk styrke. For det andre, ifølge våre utvalgskriteriene, og kvaliteten på studiene som inngår i vår meta-analysen var tilfredsstillende. For det tredje, dessuten, på bakgrunn av vår studie, funksjonelle varianter av HSA-MIR-196a2 kan bli utført og gjenskape disse observasjonene, slik at det kan finne en ny mekanisme for å forutsi risikoen for kreft. Noen begrensninger eksisterer i vår meta-analyse. Først samlet vi data basert på justert informasjon, mens en mer presis analyse må gjennomføres dersom enkelte data er tilgjengelige. For det andre mangler opprinnelse data fra blant annet studier begrenset den videre evaluering av mulige interaksjoner, fordi gen-miljø interaksjoner kan modulere kreft mottakelighet. Tredje, ble utgitt på engelsk studier inkludert og utvalgsskjevhet kunne ha skjedd.
I konklusjonen, foreslo vår meta-analyse som HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan bidra til genetisk mottakelighet for økt kreftrisiko. Vi har observert lignende foreningen i asiatiske populasjoner men ikke i europeere. Future større populasjon og funksjonell undersøkelse bør utføres for å validere disse resultatene og trenger å gjenskape i afrikanere.
