Abstract
Formål
Tidligere studier har vist en toveis relasjon mellom diabetes og bukspyttkjertel kreft (PC). Spesielt kan nyoppstått diabetes bli indusert av PC, og personer med langvarige diabetes kan ha økt risiko for utvikling av PC. Hensikten med vår studie var å undersøke om langsiktig diabetes representerte en selvstendig risikofaktor for PC utvikling.
Metodikk
Et litteratursøk ble utført ved å søke elektroniske databaser for studier publisert før 1. juli 2014, og relativ risiko (RR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (cIS) ble beregnet. Data knyttet til diabetes ble registrert på både individuelle og studienivå, med RR beregnet separat for å analysere forholdet mellom varigheten av diabetes og utvikling av PC-en.
Resultater
Førti-fire studiene var inkludert i denne meta-analysen, som inkluderte 18 studier med en case-control design, fem med en nestet case-control design og 21 med en kohort design. Den totale sammendraget anslaget for forholdet mellom befolkningen med en varighet på diabetes ≥2 år og PC var 1,64 (1,52 til 1,78). Den sammenslåtte RR (95% KI) av PC for befolkningen med en varighet på diabetes ≥ 5 år var 1,58 (1,42 til 1,75). For befolkningen med en varighet på diabetes ≥10 år, RR (95% KI) for PC var 1,50 (1,28 til 1,75).
Konklusjoner
Vår studie tyder på at langvarig diabetes mellitus er forbundet med en økt risiko for PC. Imidlertid er det risikonivået negativt korrelert med økende diabetes mellitus varighet
Citation. Song S, Wang B, Zhang X, Hao L, Hu X, Li Z, et al. (2015) Long-Term Diabetes mellitus er assosiert med økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (7): e0134321. doi: 10,1371 /journal.pone.0134321
Redaktør: Olaf M. Dekkers, Leiden University Medical Centre, NEDERLAND
mottatt: 24 august 2014; Godkjent: 08.07.2015; Publisert: 29.07.2015
Copyright: © 2015 Song et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av et stipend fra Science and Technology Department of Liaoning-provinsen (2013225021). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Diabetes og kreft er vanlige sykdommer, forekomsten av disse øker raskt over hele verden. Den internasjonale diabetesføderasjonen (IDF) estimerte forekomsten av diabetes hos voksne (20-79 år) til å være 9,6% i 2013, og dette tallet er anslått å vokse fra 8,0% til 9,9% i 2035 i Nord-Amerika og Karibia [ ,,,0],1]. Videre forventer IDF utbredelsen av denne sykdommen for å nå 9,8% i 2035 i Sør- og Mellom-Amerika [2]. I den europeiske regionen, ble den samlede forekomsten estimert til å være 8,5% i 2013 [3]. I tillegg har WHO anslått at den globale forekomsten av kreft vil øke fra 14 millioner i 2012 for å 22 millioner 2032 [4].
Diabetes og kreft har vært nært knyttet epidemiologisk og biologisk. Overbevisende bevis har vist at diabetes (hovedsakelig type 2) er assosiert med økt risiko for flere kreftformer (kolorektal, bryst, endometrium, lever, bukspyttkjertel og blære) [5] og at diabetes kan fremme kreft stadium og økt dødelighet [6 -7]. Risikoen for kreft i bukspyttkjertelen (PC) blir øket hos individer med glukoseintoleranse, inkludert de med overvekt, diabetes mellitus (DM), og høye serumglukose. Mekanismene for disse assosiasjonene er den tumorgene effekten av hyperglykemi, den mitogene effekten av fedme-assosiert hyperinsulinemia og den kroniske, subkliniske betennelse forårsaket av fettinfiltrasjon i bukspyttkjertelen. Imidlertid har det vært lite direkte bevis som støtter disse mekanismene.
PC er en svært aggressiv kreft, med en 5-års overlevelse rate på mindre enn 1,0%, og er en av de hyppigste årsakene til kreft dødsfall verdensomspennende [8]. Kirurgisk reseksjon regnes som den beste potensielt kurativ behandling for PC, og store fremskritt innen dette feltet har blitt senket dødeligheten av denne sykdommen. Det gjenstår imidlertid effekten av kirurgisk reseksjon på total overlevelse minimal, og den lokale strykprosent kan være så høyt som 50% til 80% hos pasienter som klarer å gjennomgår kirurgisk reseksjon, noe som resulterer i dårlig livskvalitet [9].
Flere risikofaktorer som høy alder, genetisk disposisjon, og røyking har blitt identifisert som bidragsytere til byrden av PC. Diabetes er også ansett å være assosiert med PC, selv om diabetes er en årsak eller en konsekvens av PC er fortsatt kontroversielt. Nye tilfeller av diabetes kan være et symptom forårsaket av PC utvikling, og mennesker med langvarig diabetes kan ha økt risiko for PC.
Flere tidligere publiserte artikler har fokusert på forekomst og dødelighet av PC i forbindelse med diabetes ; imidlertid, er det få studier klart demonstrert et forhold mellom varigheten av diabetes og PC. Tre meta-analyser viste en sammenheng mellom PC og diabetes [10-12]. Først Batabyal et al. utført en analyse med fokus på individuelle kategorier av sykdomsvarighet, inkludert 1, 1-4, 5-9 og ≥10 år. Denne gruppen funnet at risikoen for PC var størst tidlig etter diagnostisering av DM, men at den forble forhøyet lenge etter diagnose; den enkelte relativ risiko (RR) varierte fra 6,69 til 1 år til 1,36 på 10 år [12]. De andre to meta-analyser ikke studerte sammenhengen mellom PC og varigheten av diabetes.
Målet for analysen var å undersøke påvirkning av langsiktig diabetes på PC forekomst. Hvis en langsiktig historie av diabetes er en uavhengig risikofaktor for PC, bør helsepersonell og kliniske leger vurdere pasienter med denne sykdommen å ha høy risiko og bør sterkt oppfordre PC screening og gi hensiktsmessige retningslinjer for forebygging.
metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
Vi søkte på PubMed, EMBASE og Web of Science databaser med begrepene «diabetes mellitus», «bukspyttkjertel» og «kreft», samt den tilsvarende individuelle frie vilkår, for å skaffe artikler som ble publisert før 1. juli 2014. Videre har vi anmeldt studier i referansene av de uttatte artikler for å søke etter flere potensielt kvalifiserte studier.
inklusjonskriteriene i meta-analyse var som følger: (1) studien ble definert som en case-control studie, en nestet case-kontrollstudie eller en kohortstudie og ble utgitt før juni 2014; (2) eksponering av interesse var diabetes, og utfallet av interesse var forekomsten av PC; (3) de odds ratio (ORS), RR, insidensraten forhold (IRRs), hazard ratio (HRS) eller standardiserte forekomst (SIRs), med sine 95% konfidensintervall (CIS), ble rapportert; og (4) i case-kontrollstudier, deltakerne ble diagnostisert med diabetes mellitus minst 2 år før du deltar i studiene, mens i nestet case-control og kohortstudier, deltakerne med en historie med diabetes ble fulgt opp i minst 2 år før diagnosen PC. Eksklusjonskriteriene var som følger: (1) publikasjoner med ufullstendige data; (2) studier som kun fokusert på dødelighet eller overlevelse forhold, med døden som utfall i stedet for PC forekomsten; og (3) studiepopulasjonen rekruttering overlappet (da vi bare tatt med den nyeste studien eller studiet med flest deltakere).
Data utvinning
To etterforskere uavhengig utførte data ekstraksjon ved hjelp av en standardisert protokoll og en data-opptak form, og ekstraksjonene ble deretter sjekket ved de andre forfattere. Dataene ble uavhengig undersøkt og bedømt etter å ha blitt trukket ut og vurderes
De ekstraherte data inkludert følgende informasjon:. Forfatter, utgivelsesår, region, året da undersøkelsen ble gjennomført, alder, kilde og antall fag , kjønn, mener antall oppfølgings år, saker /kontroller med eller uten DM, valgt diabetes varighet, prøvetaking ordningen, justert faktorer og justert ORS /RR /herrer /timer med 95% CIS.
Kvalitetsvurdering
kvaliteten på hver studie ble uavhengig evaluert av to etterforskere i henhold til Newcastle-Ottawa Scale (NOS), som består av tre parametere for kvalitetsvurdering: utvalg, sammenlignbarhet og eksponering for case-kontrollstudier; og utvalg, sammenlignbarhet og utfall for kohortstudier [13]. NOS målinger bruke fire stjerner for valg:. To stjerner for sammenlignbarhet og tre stjerner for eksponering eller utfallet
Standarder for kvalitetsvurdering med NOS i kasus-kontroll og nestet case-kontrollstudier er som følger, med hvert element i stand til å motta én stjerne: 1. definisjonen tilstrekkelig: PC tilfeller med selvstendig diagnose validering; 2. Representativitet av tilfellene: rad eller åpenbart representant rekke PC tilfeller; 3. Valg av kontroller: kontrollene var fra samfunnet; 4. Definisjon av kontroller: kontrollene hadde ingen PC historie; 5. Sammenligning av saker og kontroller på grunnlag av design eller analyse med en viktig faktor: Studien kontrollerer for alder; 6. Sammenliknbarhet med en ekstra faktor: studie kontroller for tilleggsfaktor, for eksempel sex; 7. Konstatering av eksponering: DM diagnose med plasmaglukosekonsentrasjons kriterier og sikre poster; 8. Samme metode for konstatering for saker og kontroller: eksponering av saker og kontroller med samme konstatering metoden; og 9. Ikke-Svarprosent:. samme hastighet for begge grupper
Standarder for kvalitetsvurdering med NOS i kohortstudier er som følger, med hvert element i stand til å motta en stjerne: 1. Representativitet av den eksponerte kohort: representativ for den gjennomsnittlige DM forekomst i samfunnet som gruppen ble valgt; 2. Utvalg av de ikke-eksponerte kohort: trekkes fra det samme samfunnet som den eksponerte kohort. 3. Konstatering av eksponering: DM diagnose med plasmaglukosekonsentrasjons kriterier og sikre poster. 4. Utfall ikke tilstede ved start: demonstrasjon av at PC var ikke til stede ved starten av studien. 5. Sammenligning av saker og kontroller på grunnlag av design eller analyse med en viktig faktor: Studien kontrollerer for alder. 6. Sammenligning med en tilleggsfaktor: studie kontroller for eventuelle ytterligere faktor, for eksempel, sex. 7. Vurdering av resultatet: med PC diagnose sertifisering eller posten. 8. Oppfølging lengde: oppfølging lengde ≥2 år ble ansett som tilstrekkelig. 9. Adekvat oppfølging. Komplett oppfølging som sto for alle fag, eller som mistet bare et lite antall individer
Vi definerte studier med NOS score til 1-3 som lav kvalitet, de med score til 4 -6 som middels kvalitet, og de med score til 7-9 like høy kvalitet. Studier med avvik ble samtidig revurderes av de to etterforskerne.
Statistiske analyser
Vi inkluderte ulike målinger i denne meta-analysen, ORS ble inkludert for de case-kontrollstudier, mens RR, IRRs ble SIRs og HRS inkludert for de nestede case-control studier og kohortstudier. På grunn av den lave forekomst av verdensomspennende PC, i praksis, er disse effektmål antas å være tilnærmet lik RR. Derfor brukte vi samlet RR og dens 95% KI for å beregne risikoen for PC i langsiktige DM pasientene i denne studien.
heterogenitet på tvers av studiene ble sjekket med
Q
test, som ble ansett som signifikant når P 0,1. Det jeg
2 statistikken presenteres andelen av totale variasjonen på tvers av studier som følge av heterogenitet. Hvis jeg
2
50%, ble åpenbart heterogenitet demonstrert, og en tilfeldig effekt modellen ble brukt. Ellers ble en fast effekt modell brukes til basseng dataene [14].
Oppsummering estimater av befolkningen diagnostisert med DM og fulgt opp i minst 2, 5 og 10 år før du deltar i studiene var alle beregnet ved hjelp av et tilfeldig effekt modellen.
Vi har utført sensitivitetsanalyse for å undersøke påvirkning av en enkelt studie på den totale meta-analyse anslag. I tillegg analyserer undergruppe som stratifisert data separat etter kjønn, ble studiedesign og regionen med forskjellige DM varig utført for å undersøke hvordan de sterke sider av foreningen variert.
publiseringsskjevheter ble evaluert med Begg test [15], og skjevhet ble ansett å foreligge når P 0,05. Deretter ble Begg trakten tomten opprettet. Alle de statistiske analysene ble utført ved hjelp av Stata programvare, versjon 11.0.
Resultater
Studie egenskaper og vurderingsresultatene kvalitet
Vi identifiserte 2,614 relevante titler gjennom elektroniske søk og vist dem basert på søkekriterier, noe som resulterer i 630 potensielt relevante fulltekstartikler. Av disse artiklene, ble 44 studier fra 36 artikler analysert (figur 1). Av de 44 studiene som inngår i denne meta-analysen, 18 brukes en case-control design (tabell 1), 5 brukes en nestet case-control design (tabell 2), og 21 var kohortstudier (Tabell 3).
detaljene for kvalitetsevaluering for hver studie er vist i tabell 4-6. De inkluderte studiene hadde NOS score på 4-8.
Meta-analyseresultater
Poolede RR for befolkningen med diabetes varighet ≥2 år ble beregnet ved hjelp av en random-effekt-modellen, og resultatene er vist i figur 2. for PC pasienter med langtids diabetes sammenlignet med kontroller uten diabetes, erholdt vi et statistisk signifikant RR 1,64 (95% CI, 1,52 til 1,78). Vi oppdaget heterogenitet blant de 44 studiene (P 0,001, jeg
2 = 52,1%).
For befolkningen med diabetes varighet ≥ 5 år, en signifikant sammenheng mellom studiene ble vist med et gjennomsnitt RR på 1,58 (95% KI, 1,42 til 1,75), som ble beregnet ved hjelp av et tilfeldig effekt modell (fig 3). Vi har også oppdaget heterogenitet blant de 26 studiene (P 0,001, jeg
2 = 57,8%).
I tillegg til befolkningen med diabetes varighet ≥ 10 år, gjennomsnittlig RR (95 % CI) var 1,50 (1,28 til 1,75), som ble beregnet ved bruk av en tilfeldig-effekt-modellen (figur 4). Betydelig heterogenitet ble oppdaget blant de 14 studiene (P = 0,015, jeg
2 = 50,9%).
Resultatene fra de sammenslåtte studiene viste at langvarig DM var assosiert med en 1,5 til 1,7 ganger økt risiko for PC. Men sammenlignet med DM varighet kategorien ≥2 år, ble RR av kategorien ≥ 5 år redusert; med en DM varighet på ≥ 10 år, ble RR ytterligere redusert.
Følsomhetsanalyse og undergruppen
På grunn av betydelig heterogenitet identifisert blant de studier av hver DM varighet gruppe, ble sensitivitetsanalyse utført. Heterogenitet og effektstørrelse ble beregnet ved å utelate en studie i hver runde. Resultatene antydet at ingen enkelt studie påvirket de samlede sammenslåtte anslag i hver gruppe. Resultatene fra sensitivitetsanalysen er presentert i figurene 5-7.
Deretter gjennomførte vi undergruppe meta-analyser av kjønn, studiedesign og omegn (Tabell 7). I totalt 7 undergrupper blant de 3 DM varigheter, ble konsistente resultater i alle subgrupper med de samlede effektestimatene av den samlede analyse; men ble inkonsekvent, betydnigsløst utfall fant da analysen ble begrenset til 3 nestet case-control studier av DM varighet ≥ 10 år. Fordi I
2 ble ikke drevet å oppdage heterogenitet med så få inkludert tilfeller ble bare P verdien som brukes til å beregne heterogenitet i denne typen studier. Ifølge jeg
2 statistikk og P-verdi, betydelige hetrogeniteter hadde en mindre tydelig tendens til variasjon.
publiseringsskjevheter
Til slutt, for å vurdere publikasjonsskjevhet av de inkluderte studiene skapte vi Begg trakten plot. I Begg test. Z var 0,13 (P = 0,895) for en DM varighet på ≥ 2 år, 0,40 (p = 0,692) for en DM varighet ≥ 5 år og 0,33 (p = 0,743) for en DM varighet på ≥10 år. Vi fant en lav sannsynlighet for publikasjonsskjevhet og små studie effekter, angitt med P-verdiene . 0.05 (figur 8-10)
Diskusjoner
forskning inkluderte 44 studier som ble utført i ulike deler av verden, og med ulike populasjoner. Denne meta-analyse viste en signifikant økt risiko for PC i diabetespasienter som hadde blitt diagnostisert og fulgt opp i mer enn 2 år. Ved hjelp av sammenslåtte data fra de inkluderte studiene, fant vi at langsiktig DM var assosiert med en 1,5 til 1,7 ganger økt risiko for PC. Resultatene fra de sammenslåtte kohortstudier og nestet case-control studier var i samsvar med de fra de sammenslåtte case-kontrollstudier. I subgruppeanalyse kjønn, risikoestimering endret litt, og kjønnsforskjellene hadde mindre innflytelse på styrken av den positive sammenhengen mellom diabetes og risiko for PC.
Våre funn viste ikke økt risiko for PC med økende varighet av diabetes; i kontrast, ble RR redusert på varighet på ≥ 5 og ≥10 år. PC risiko ble negativt korrelert med økende sykdomsvarighet på lang sikt DM kategorien.
Epidemiologiske studier har rapportert en toveis relasjon mellom diabetes og PC. I tidligere publiserte systema [10-12], studier der befolkningen ble enten diagnostisert med nyoppstått eller langsiktige diabetes ble direkte samlet. Disse resultatene indikerte en samlet 1,5 ganger økt risiko for PC hos diabetespasienter, med en litt sterkere assosiasjon mellom diabetes og PC enn det som ble observert i vår analyse. Dette funnet kan tyde på at styrken på sammenhengen mellom langsiktig diabetes og PC utvikling er lik eller litt svakere enn mellom nyoppstått diabetes og PC utvikling.
Den mekanismen som diabetes øker risikoen for PC utvikling er fortsatt kontroversielt. Imidlertid er denne mekanismen sannsynligvis relatert til øket insulin-lignende vekstfaktor 1 (IGF-1) nivåene, hyperglykemi, insulinresistens og hyperinsulinemi kompenserende.
Under fysiologiske betingelser, IGF-1-peptider syntetiseres hovedsakelig i leveren og fungere som hoved stimulatorer for vev og cellevekst gjennom induksjon av proliferasjon og inhibering av apoptose i målvev [52]. IGF-1 andeler 50% aminosyresekvenshomologi med insulin, og som et resultat av det utløser nesten den samme hypoglykemisk respons [53]. Den observerte effekten av hypofyse veksthormon (GH) har vært å motvirke virkningen av insulin, som fører til insulinresistens hos insulin målvev [54]. IGF-1-GH-aksen antas å spille en viktig rolle i glukosetoleranse og type 2-DM.
I særdeleshet, har studier vist at IGF-reseptorer er ofte overuttrykt i kreft [55], med tilsvarende endringer i sirkulerende nivåer av IGF peptider [56-57]. IGF-systemet og insulinsignalveien spille samtidig viktige roller i hyperinsulinemi, insulinresistens og tumor patogenesen, som er mer sannsynlig å være potensielle mekanismer i en rekke humane kreftformer.
I en koreansk studie som evaluerte en 10 årig oppfølgingsperiode, lineære trender i dødelighet med økende fastende serumglukosenivåer ble observert for PC. Deltakere med fastende serum glukose nivåer av 110-125 mg /dl hadde en betydelig forhøyet risiko for PC dødelighet sammenlignet med de med i referanse kategori (serumglukosenivåer på 90 mg /dl) [40]. Hyperinsulinemi har vært nevnt som en mulig risikofaktor for PC med fremveksten av hyperglykemi. I sin forskning, Li et al. rapporterte at hyperglykemi kan føre til oksidativt stress, som er forårsaket av en ubalanse i reaktive oksygenarter (ROS) antioksidanter. De fleste pasienter med PC lider av diabetes eller hyperglykemi, og høy glukose kan føre til ROS produksjon, som igjen kan øke invasivitet av kreftceller [58]
En hyperglycemic staten har ulike indikatorer.; av disse indikatorene, hemoglobinA1c (HbA1c) reflekterer langsiktig glykemisk kontroll, og er en mer stabil måling enn fastende plasma glukosenivåer. Cheon et al. foretok undersøkelser som at et høyt HbA1c-nivå kan være assosiert med dårligere overlevelse hos pasienter med avansert PC under antidiabetisk behandling [59]
Adiponectin er et hormon som hovedsakelig utskilles av fettvev.; Det er inverst korrelert med plasma insulin og redusert hos personer med insulinresistente tilstander som fedme og type 2 DM [60]. har vist mange case-control og prospektive studier som serum adiponectin konsentrasjoner er redusert i brystkreft, leverkreft (HCC) og tykktarmskreft [61-63]. Bao et al. målt total adiponectin og fant at effekten av total plasma adiponectin på PC utvikling kan avvike fra de av høy eller lav molekylvekt adiponektin. Tolkning av Bao et al. Data kunne rettferdiggjøre betraktning at høy /lav molekylvekt adiponectin nivåer kan være tettere knyttet til PC risiko enn total adiponectin [64].
Dessuten, et stort antall diabetespasienter krever livslang medikamentell behandling, noe som kan påvirke utviklingen av kreft. Insulin, metformin og tiazolidindioner (TZDs) er blant de viktigste diabetiske behandlinger vist seg å forbedre kontroll av hyperglykemi gjennom virkninger på molekylære mål slik som insulinreseptoren og insulin-lignende vekstfaktor trasé, adenosin-monofosfat-aktivert kinase og peroksisom proliferator-aktivert reseptor γ (PPARy) [65]. Ifølge nyere observasjonsstudier, ble bruken av metformin assosiert med en redusert risiko for PC hos pasienter med diabetes [66]. I tillegg TZD demonstrert potent hemmende effekt på veksten av PC cellene via PPARy-avhengig induksjon av ductal differensiering [67], og bruk av insulin glargin ble ikke forbundet med økt risiko for alle kreftformer eller stedsspesifikke kreft i Skottland over en 4-års periode [68]. Ingen overbevisende bevis støtter et kreftfremkallende rolle insulin derivat i dag brukes i terapi. Men potensialet bidrag insulinbehandling til de hypotetiske mitogene effekter av endogen insulin kan ikke helt utelukkes [69]
Likevel videre etterforskning i påvirkning av DM medikamentell behandling på kreftutvikling er berettiget. Terapeutiske strategier bør generelt revurderes, og fremtidig forskning bør ta disse viktige spørsmålene.
Denne studien hadde flere begrensninger som bør anerkjennes. Først potensialet for informasjon og utvalgsskjevheter kan ikke helt utelukkes fordi alle de inkluderte studiene var observasjons. For det andre, noen av de inkluderte studiene ikke skille mellom type 1 og type 2-diabetes (selv om de fleste av studiene inkluderte eldre befolkninger og ekskludert type 1 diabetes); Derfor kunne vi ikke skille forholdet mellom ulike typer diabetes, insulinresistens og PC utvikling. For det tredje er det sammenheng mellom langsiktig DM og risikoen for PC ikke utelukkende skyldes DM direkte; en teori som DM og PC generasjon og utvikling dele felles risikofaktorer er foreslått. Mer forskning med fokus på disse to synspunktene er påkrevd. For det fjerde, ingen av de inkluderte studiene betraktes rollen til anti-diabetiske medikamenter i PC-utvikling. Til slutt, i noen av de inkluderte studiene, tilstedeværelse av diabetes var selvrapportert snarere enn identifisert fra sikre poster, noe som kan ha påvirket konstatering av eksponering og forvrengt relasjoner.
I konklusjonen, vår analyse viste som diabetes som varer mer enn 2 år var assosiert med økt risiko for PC, etter eksklusive forholdet mellom PC og nyoppstått diabetes. Derfor kunne regelmessige undersøkelser av pasienter med langvarige diabetes være meningsfylt for prediksjon, tidlig diagnose og behandling av PC. Imidlertid er ytterligere undersøkelser i mekanismen som langsiktig diabetes fremmer PC.
