Abstract
Bakgrunn
Denne studien søkt å undersøke den relative effekt og sikkerhet av ikke-vitamin K orale antikoagulantia (NOACs) for behandling av venøs tromboembolisme (VTE) hos kreftpasienter.
Metoder
en systematisk søk på PubMed, EMBASE, og ClinicalTrials.gov databaser identifiserte alle multisenter, randomisert fase III-studier som undersøker den første bruk av NOAC mot en vitamin K-antagonist (VKA) sammen med subkutan heparin eller lavmolekylært heparin (oppkomling) for behandling av VTE. Utfall av interesse var tilbakevendende VTE (dyp venetrombose eller lungeemboli), og klinisk relevant blødnings.
Resultater
Fire randomiserte kontrollerte fase III studier ble inkludert, med til sammen 19,060 pasienter randomisert til enten NOAC eller VKA. For pasienter med aktiv kreft (N = 759), analysen på effekt resultatene viste en trend i favør av NOAC (OR 0,56, 95% KI 0,28 til 1,13). Lignende analyser på sikkerhets utfall sammenligne NOAC til VKA og enoxaparin viste en trend i favør av NOAC (OR 0,88, 95% KI 0,57 til 1,35).
Konklusjon
Point beregninger av effekten størrelse foreslå en viktig anslått gunstig effekt av NOAC i behandling av VTE i kreft, i form av effekt og sikkerhet, men gitt lite antall pasienter med kreft i randomiserte studier, ble statistisk signifikans ikke nådd.
Citation: Larsen TB, Nielsen PB, Skjøth F, Rasmussen LH, Lip GYH (2014) ikke-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia og behandling av venøs tromboembolisk sykdom hos kreftpasienter: En Semi Systematisk gjennomgang og meta-analyse av sikkerhet og effekt utfall. PLoS ONE 9 (12): e114445. doi: 10,1371 /journal.pone.0114445
Redaktør: Yoshihiro Fukumoto, Kurume University School of Medicine, Japan
mottatt: 08.07.2014; Godkjent: 08.11.2014; Publisert: 05.12.2014
Copyright: © 2014 Larsen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Den Obel Family Foundation støttet denne studien. Sponsoren hadde ingen rolle i studien design; i innsamling, analyse og tolkning av data; i skrivingen av denne rapporten; eller i beslutningen om å sende inn papir for publisering. De tilsvarende Forfatterne hadde full tilgang til alle data i studien og hadde det endelige ansvar for beslutningen om å sende inn for publisering
Konkurrerende interesser:. GYHL har fungert som konsulent for Bayer, Astellas, Merck, Astrazeneca, Sanofi , BMS /Pfizer, og Boehringer Ingelheim, og har vært på høyttaleren byråer for Bayer, BMS /Pfizer, Boehringer Ingelheim, og Sanofi. TBL har fungert som en etterforsker for Janssen Scientific Affairs, LLC og Boehringer Ingelheim. TBL og LHR har vært på høyttaleren byråer for Bayer, BMS /Pfizer, Roche Diagnostics, Boehringer Ingelheim, og Takeda Pharma. De andre forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Venøs tromboembolisme (VTE), inkludert dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) , er en større helsemessig bekymring som resulterer i vesentlig langsiktig sykelighet og dødelighet og påvirker mer enn 1,6 millioner mennesker hvert år over hele USA og EU [1] -. Pasienter med symptomatisk VTE har en høy og vedvarende risiko for gjentatte hendelser, inkludert ikke-fatale og fatale PE [4]. Anslag tyder på en kumulativ forekomst av tilbakevendende VTE fra 17,5 prosent etter 2 år med oppfølging øker til mer enn 30 prosent etter 8 år [5], [6].
Foreningen for VTE med kreft er godt kjent og har blitt beskrevet i store kohortstudiene [7], [8]. Kreft kombinert med VTE er assosiert med et dårlig resultat i form av tilbakevendende blodpropp og overlevelse [9] – [11]. Til tross for vitamin K-antagonist (VKA) terapi, kreftpasienter har dobbelt så mange tilbakefall og 3 ganger så mange blødninger tilfeller som ikke-kreftpasienter til tross for forsiktig behandling kontroll med hyppige INR-målinger [12]. Andre utfordringer er økt komorbiditet, multi farmakologisk behandling med potensielle interaksjoner og den resulterende problemer med å kontrollere INR, noe som resulterer i dårlig kvalitet antikoagulasjon kontroll, noe som reflekteres av redusert tid i terapeutisk område, som har betydning for effekt og sikkerhet av VKAs [13 ], [14]. Hos kreftpasienter, kan INRS også bli påvirket av kvalme, for eksempel i forbindelse med kjemoterapi. Videre invasive prosedyrer som en del av undersøkelse eller behandling av kreft, slik som kjemoterapi, øker risikoen for komplikasjoner og vil sannsynligvis føre til trombocytopeni og andre alvorlige bivirkninger. Dette kan føre til behovet for forsinket eller redusert dosering i VKA behandling med innblanding av effekt av den antitrombotisk behandling.
Standard behandling for VTE har vært administrering av heparin eller lavmolekylært heparin (LMWH), overlappet og etterfulgt av en vitamin K-antagonist [15]. Denne standard diett er effektive, men komplisert, særlig hos pasienter med kreft som er utfordret av intensiv kirurgisk og medisinsk behandling, og ved å ha perioder av deres sykdom som kjennetegnes ved å endre appetitt og matinntak. For å overvinne noen av disse utfordringene, den første store multisenter, randomisert, ble åpen klinisk studie utført for å undersøke om LMWH (dalteparin) var mer effektiv og sikrere enn oral antikoagulasjonsbehandling i å forebygge tilbakevendende VTE hos pasienter med kreft som har akutt VTE [ ,,,0],16]. Denne studien viste at dalteparin var mer effektiv enn en oral antikoagulant i å redusere risikoen for tilbakevendende tromboembolisme uten å øke risikoen for blødning. Non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOACs, tidligere omtalt som nye eller nye orale antikoagulanter [17]) rettet mot faktor Xa eller trombin vinne noen begrensninger av standard behandling, inkludert behovet for injeksjon og for vanlige dosejustering på grunnlag av laboratorium overvåking [18] – [22]. De kliniske studier som undersøker effekten av NOAC tallet var ikke rettet mot pasienter med VTE og kreft, selv om disse pasientene ikke ble ekskludert i de fleste av studiene.
Behandling med en NOAC ville være et attraktivt alternativ til enten standard VKA behandling eller injeksjonsbehandling, men det er ikke kjent om denne terapi er effektiv og sikker. Hensikten med denne meta-analysen er å undersøke NOAC som et alternativ til standard behandling med VKA og LMWH hos pasienter med VTE og kreft.
Metoder
De metodene som brukes i denne studien er konsistente med de foreslått i den foretrukne Reporting Varer til Systemiske anmeldelser og Meta-analyser (PRISMA) Vern [23].
Study utvalg
Vi søkte Medline og EMBASE fra 1 januar 2009 til 2 april 2014 og gjennomførte en semi-systematisk gjennomgang. MeSH termer som «venøs tromboemboli» og «warfarin» og ( «dabigatrans» eller «rivaroksabandosen» eller «apixaban» eller «edoxaban» eller «oral faktor Xa-inhibitor» eller «oral trombin inhibitor») ble anvendt. Vi gjorde også et søk på ClinicalTrials.gov å identifisere relevante pågående kliniske studier. Befolkningen, intervensjon, sammenlikning, utfall, og studiedesign (PICOS) [24] av kvalifiserte forsøk for meta-analyse ble spesifisert som følger: pasienter med akutt symptomatisk VTE som indikasjon for behandling var kvalifisert for inkludering. Intervensjon av interesse var primær antikoagulerende behandling av pasienter med NOAC og sammenlignet med behandling med VKA. Videre bør studiene rapporterer både effekt og sikkerhet utfall mot kreft historie status. Vi bare inkludert fase III, randomiserte kontrollerte forsøk i denne studien. Utfall av interesse inkludert tilbakevendende VTE og klinisk relevant blødnings, se online støtte informaion for detaljer. Til tross for risikoen for bias, ble åpen og blinde studier lov siden VKA krever overvåking for dosejustering, noe som gjør blend en utfordring. Søkestrenger og PICOS er gitt i tabell S1 i File S1.
Vurdering av studie valgbarhet og inkludering
Alle titler og sammendrag identifisert gjennom det første søket i digital litteratur ble gjennomgått uavhengig av to korrekturlesere (TBL, PBN), og eventuelle uenigheter ble løst ved diskusjon og /eller henvisning til en tredje anmelder (GYL) etter behov. Artikler åpenbart irrelevante på grunnlag av tittel og abstrakte ble ekskludert. Kvalifikasjon av de resterende artiklene ble vurdert på grunnlag av inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Når det var mer enn en unik artikkel for en gitt studie, artiklene ble gruppert sammen for gjennomgang formål. Systematiske oversikter og metaanalyser som oppfyller inklusjonskriteriene ble ikke anmeldt, men ble brukt til å identifisere eventuelle andre potensielt relevante artikler.
Den metodiske kvaliteten på de inkluderte studiene ble vurdert i henhold til Cochrane samarbeidet risiko for skjevhet verktøy [25] på grunnlag av randomisering prosess, skjuling av allokering (tilstrekkelig, uklart, utilstrekkelig, eller ikke brukes), grad av blendende, spesielt av utfallet sakkyndige og pasient slitasje rate.
data~~POS=TRUNC utvinning
Informasjon om studiedesign (inkludert intervensjons /komparatorer) og karakteristikker av deltagerne ble hentet: studiedesign, utvalgsstørrelse, pasient inklusjons- og eksklusjonskriterier, pasientkarakteristika (f.eks bety /median alder, kjønn, oppfølgingstid, seponering priser, og komorbiditet); primære og sekundære utfallsmål, lengde på oppfølging, statistiske metoder som benyttes, effektstørrelser og usikkerhet, og tid i terapeutisk område (TTR) for de som fikk VKA behandling. Den viktigste effekten resultatet var et sammensatt endepunkt av tilbakevendende VTE og hovedsikkerhets utfall ble klinisk relevant blødnings definert som både små og store klinisk relevante blødninger.
Vi har søkt å bare inkludere data fra intention-to-treat analyse av hver studie for effekten utfallet for å bevare den skjevhet reduksjon fra RCT studien design; mens den per-protokoll-analysen ble foretrukket for sikkerhets utfallet analysen. Ved dobbeltrapportering av de samme pasientgrupper, ble data fra hoved publikasjonen hentet. Hvis subgruppeanalyser ble rapportert i flere artikler, ble denne informasjonen inkludert, og supplert med informasjon fra andre publikasjoner dersom det er hensiktsmessig.
Statistisk analyse og syntese
Vårt hovedfokus var å undersøke om pasienter kan ha nytte av NOAC forhold til VKA behandling, i form av effekt og sikkerhet utfallet.
Poolede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) i strata basert på baseline status for kreft ble estimert ved hjelp av DerSimonian og Laird tilfeldig -effects modeller for å ta høyde for innen-og mellom studie variasjoner [26]. Utfall av studiene var basert på rapportert antall hendelser og bestandsstørrelse. Antall hendelser ble vektet med den inverse oppfølging tid til å redegjøre for mulig varierende tidspunkt for oppfølging mellom studier forutsatt konstant fare hastighet. Sensitivitetsanalyse uten vekting ble utført. Studier heterogenitet ble vurdert av jeg
2 statistikk. En P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Stata versjon 12.1 (Stata Corporation, College Station, TX) ble brukt for statistiske analyser og grafiske framstillinger.
Resultater
Studier utvalg og egenskaper
Det elektroniske søk identifiserte 203 poster uten duplikater (se figur 1). Basert på screening av tittel og abstrakt 179 av 203 (88%) poster ble fjernet, og 24 fulltekst papirer ble hentet og evaluert for valgbarhet. Av disse 9 papirene oppfylt Picos inklusjonskriteriene. Av de fem [18] – [22] RCT vi identifisert 4 studier som hadde tilstrekkelige data for å utføre subgruppeanalyser basert på kreft status (ingen sub-gruppe data tilgjengelig fra forsterke studien undersøker apixaban [22]). De inkluderte studiene undersøkte effekt og sikkerhet av NOACs i enten DVT eller PE. For sikkerhets skyld, alle fire studiene fulgt definisjonen av større blødninger i kliniske undersøkelser av anti-hemostatiske legemidler i ikke-kirurgiske pasienter [27]. En oversikt over utvalgte studie egenskaper er gitt i tabell 1.
RCT: Randomiserte kontrollerte studien. VTE: Venøs tromboembolisme. PE:. Lungeemboli
Forsøkene inkluderte totalt 19,060 pasienter, av disse 4% (N = 759, 405 og 354 i NOAC og VKA gruppe, henholdsvis) hadde aktiv kreft på inkludering. Hendelser og priser på 12 måneders oppfølging for hvert forsøk med kreft status er rapportert i tabell 2. RE-COVER studie [18] rapporterte ikke alvorlig blødning og tilbakevendende VTE ble rapportert ved 6 måneders oppfølging.
Resultater fra meta-analyse
randomisering til NOACs viste en ikke-signifikant trend mot høyere effekt for pasienter som hadde aktiv kreft ved inkludering i forhold til VKA (OR 0,56, 95% KI 0,28, 1,13) se Figur 2. analysen viste lignende ikke-signifikant resultat favoriserer NOACs for VKA om de overordnede sikkerhets utfall (OR 0,88, 95% (0,57, 1,35). Indikasjon på mellom-studie heterogenitet ble bare sett på effekten i nei-kreft undergruppe (i
2 statistikk = 25,7%). Test for samhandling mellom kreft vs ikke-kreft gruppen var ikke ikke-signifikant (p = 0,65), til tross for at de to populasjonene (til tross for både inkludert i studiene) var klinisk forskjellige i både baseline og svare mønstre til antitrombotisk behandling Trakt plott og tester for lite utvalg skjevhet er gitt i figur S1 i File S1
CI:.. konfidensintervall. NOAC. Non-vitamin K oral antikoagulasjon
Kvalitetsvurdering
Kvalitetsvurdering ble gjennomført med Cochrane-verktøyet som en guide for risiko skjevhet vurdering [25] (i tabell S2 i File S1). Noen aspekter av studiedesign og analyser kan bidra til skjevhet.
Einstein-DVT [19] og Einstein-PE [20] (rivaroksaban) som brukes per protokoll analyse for endepunkter, men intensjonen-til- behandle analyse ble levert på det primære endepunktet.
RE-COVER studie [18] brukt en modifisert intention-to-treat analysen hvor pasienter i intervensjons-arm som ikke fikk dabigatran ble ekskludert fra alle analyse; sikkerhet ble analysert i per protokoll kohort. Videre, som spesifisert i protokollen, alle pasienter som tidlig sluttet (bivirkning eller ikke-tilhenger) som fikk behandling med dabigatran var ment å bli fulgt i 6 måneder, men dette ble ikke alltid oppfylt.
I Edoxaban Hokusai-VTE Study [21] den primære effekt ble analysert ved en modifisert intention to treat metoden, som inkluderte pasienter som gjennomgikk randomisering og fikk minst én dose av edoxaban. Den perioden som brukes for denne analysen var den tiden pasientene ble mottatt studiemedisin eller innen 3 dager etter siste dose av edoxaban ble stoppet eller avbrutt.
Diskusjoner
Denne meta-analyse er den første studien som systematisk inkludere resultater fra tre NOACs studert i de sentrale fase III kliniske studier for behandling av pasienter med akutt VTE og kreft. Våre resultater, basert på 759 pasienter med kreft og akutt VTE, viste at tilbakevendende VTE og blødninger ble redusert hos pasienter som fikk NOACs som akutt behandling for VTE. Men gitt de små antall pasienter med kreft i randomiserte studier, ble statistisk signifikans ikke nådd til tross for punkt anslag tyder på en viktig anslått gunstig effekt av NOACs i behandling av VTE i kreft, for både effekt og sikkerhet.
Flere open-label, randomiserte kontrollerte studier har gitt holdepunkter for økt effekt og sikkerhet av LMWH vs. VKA i forebygging av tilbakevendende VTE hos pasienter med kreft-assosiert VTE [28] – [31]. Den største av disse studiene, blodpropp studien (Randomized Sammenligning av lav molekylvekt heparin versus orale antikoagulantia for forebygging av tilbakevendende venøs tromboembolisme hos pasienter med kreft), inkludert 672 pasienter med 6-måneders oppfølging [28]. En etterfølgende meta-analyse har bekreftet de observasjoner på effekt og sikkerhet, rapportering en relativ risikoreduksjon på tilbakevendende VTE på mer enn femti prosent, men med ingen signifikant reduksjon i død [32].
Behandling av pasienter med VTE og kreft er en utfordring på grunn av de mange forhold som påvirker både pasient og de forskjellige behandlingsmetoder som ofte følger av sykdommen, slik som kirurgi og farmakologisk behandling. Dette krever legemidler med kort halveringstid og enkel administrasjon som i stor grad møtt av NOACs. Men selv om NOACs vil bli testet i kreftpasienter, vil dette trolig ikke løse alle utfordringer i disse pasientene. Interaksjoner mellom kjemoterapeutiske midler og immunsuppressiv er med NOACs er fortsatt mulig, basert på kjente metabolismeveien aktiviteter. Legemidler som hemmer P-glykoprotein transport eller CYP3A4 vei (for eksempel cyklosporin og tamoxifen) kan øke NOAC nivåer, og medikamenter som induserer P-glykoprotein transport eller CYP3A4 svei kan senke NOAC nivåer (for eksempel deksametason, doxorubicin og vinblastin). Kreftpasienter som behandles for systemisk sopp infeksjon kan være en annen utfordring, som soppdrepende azoles kan øke effekten av enkelte NOACs (azolene er sterke P-glykoprotein transport hemmere).
Begrensninger
Den nåværende meta-analysen forutsetter at alle NOACs er det samme (som de ikke) og arbeider på grunnlag av en klasseeffekt eller er stort sett tilsvarende; og at randomiserte studier er homogene, som igjen er de ikke. Videre design av studiene var ikke like, med ulike oppfølgingstider, og annen tid i terapeutisk område. Men de inkluderte studiene, var tilsvarende, ikke bare på baseline (tabell 1), men også på resultatene som er rapportert, og alle ble testet mot warfarin. I ingen av studiene ble det spesifikke definisjoner av kreft gitt. Det er fortsatt ukjent om typen eller plasseringen av kreft vil endre effekten fra NOACs, og det er ikke klart om skjevhet identifisert i studiene kan påvirke resultatene. Faktisk, den relative effekt og sikkerhet av NOACs var generelt konsekvent, selv om Einstein-PE favoriserte standardbehandling sammenlignet med en NOAC (rivaroksaban) hos pasienter med aktiv kreft. Vi understreker at forsiktighet utvises når man tolker resultatene fra subgruppeanalyser hentet fra studier ikke utformet (eller drevet) til utført subgruppeanalyser.
I konklusjonen, punktestimater av effekten størrelse foreslå en antatt gunstig effekt av NOACs i behandling av VTE i kreft, i form av effekt og sikkerhet – men gitt lite antall pasienter med kreft i randomiserte studier, ble statistisk signifikans ikke nådd. Den relative effekten og sikkerheten av NOACs var konsistent på tvers av de fleste studier. Våre funn krever større studier på NOACs som et behandlingsalternativ for pasienter med VTE og kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Støtte tabeller og figurer. Tabell S1. Søkestrategi. Tabell S2. Risiko for skjevhet. Figur S1. Trakt tomter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0114445.s001 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0114445.s002 plakater (DOC)
