Abstract
Bakgrunn
Gjeldende staging system for småcellet lungekreft (SCLC) kategoriserer pasienter inn i begrenset-eller omfattende-scenen sykdomsgrupper i henhold til anatomiske lokalisasjoner. Likevel har et bredt spekter av overlevelses ganger blitt observert blant pasienter i samme iscenesettelse system. Denne studien forsøkte å finne ut om endobronchial slimhinne invasjonen er en uavhengig prediktor for dårlig overlevelse hos pasienter med SCLC, og å sammenligne overlevelse mellom pasienter med og uten endobronchial slimhinnen invasjon.
Metoder
studerte 432 påfølgende pasienter med SCLC basert på histologisk undersøkelse av biopsier eller på finnålsaspirasjon cytologi, og fikk computertomografi og bein skanning for iscenesettelse. Alle de inkluderte pasientene ble vurdert for endobronchial slimhinnen invasjon av bronkoskopi og histologisk undersøkelse. Overlevelses dager ble sammenlignet mellom pasienter med og uten endobronchial slimhinne invasjon og prediktorer for redusert overlevelse dager ble undersøkt.
Resultater
84% (364/432) av SCLC pasienter hadde endobronchial mucosal invasjon av kreftceller ved første diagnosen. Endobronchial slimhinnen (Hazard ratio [HR], 2,01; 95% konfidensintervall [CI], 01.30 til 03.10), alder (HR, 1,04; 95% CI, 01.03 til 01.06), og omfattende scene (HR, 1,39; 95% CI, 1,06 til 1,84) var uavhengige medvirkende faktorer for kortere overlevelse, mens mottatt kjemoterapi (HR 0,32, 95% KI, 0,25 til 0,42) var en uavhengig medvirkende faktor bedre resultat. Overlevelses dager SCLC pasienter med endobronchial engasjement ble markert redusert sammenlignet med pasienter uten (median 145 vs 290, p 0,0001). Blant SCLC pasienter med enten begrenset (median 180 vs 460, p 0,0001) eller omfattende (median 125 vs 207, p 0,0001) etapper, median overlevelse varighet for pasienter med endobronchial slimhinne invasjonen var kortere enn de med intakt endobronchial slimhinner ., henholdsvis
Konklusjon
Endobronchial slimhinnen er en uavhengig prognostisk faktor for SCLC pasienter og assosiert med redusert overlevelse dager
Citation. Chou PC, Lin SM, Lo CY Chen HC, Wang CW, Chou CL, et al. (2012) Endobronchial Slimhinner Invasion Spår overlevelse hos pasienter med småcellet lungekreft. PLoS ONE 7 (10): e47613. doi: 10,1371 /journal.pone.0047613
Redaktør: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan
mottatt: May 1, 2012; Godkjent: 19 september 2012; Publisert: 04.10.2012
Copyright: © Chou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Småcellet lungekreft (SCLC), sto for 20% av lungesvulster, er relativt følsom for cytostatika og strålebehandling [1]. SCLC som oppstår fra eller er relatert til lunge nevroendokrine cellen besitter særegne cellulære og molekylære biologiske egenskaper sammenlignet med den ikke-småcellet lungekreft [2], [3]. Til tross for en høy responshastighet på kjemoterapi og radioterapi, forblir SCLC assosiert med en dårlig langvarig overlevelse på grunn av sin raske tilbakefall [4].
SCLC pasienter er arrangert i henhold til et to-trinns system, som ble utviklet av Veterans Administration Lung Cancer Study Group [5], som har begrenset stadium sykdom eller omfattende stadium sykdommen. Klinisk scenen på første presentasjonen er en av de mektigste prognostiske faktorer identifisert i de fleste studier [6], [7]. 60-65% av pasientene har utbredt sykdom ved diagnose med median overlevelse på ca 9 måneder, mens ca 18 måneder med median overlevelse ble rapportert hos pasienter med begrenset stadium sykdommen [5]. På grunn av andre uavhengige prognostiske faktorer, er det fortsatt heterogenitet blant studier [8], [9]. Identifiseringen av risikofaktorer kan forklare variasjonen hos overlevelse og være nyttig i stratifisering for gruppen for nye terapeutiske strategier.
SCLC forekommer ofte i første omgang som et sentralt endobronchial svulst [10], en karakteristikk som gjorde dette kreft ideell for bronkoskopi eksamen. Faktisk er den innledende histologisk diagnose av SCLC ofte gjengitt via bronkoskopi-undersøkelse [10]. Tyder på at unormale funn i bronkoskopi undersøkelse er assosiert med tidlig tilbakefall eller SCLC [11]. I tillegg SCLC pasienter med endobronchial mucosa invasjon av tumor er mindre følsomme overfor kjemoterapi når sammenlignet med dem uten endobronchial mucosa invasjon [11]. Men sammenhengen mellom endobronchial slimhinnen invasjon og overlevelse i pasienter med SCLC har ikke vært godt ivaretatt.
Denne undersøkelsen er laget for å finne ut om endobronchial slimhinne invasjonen er en uavhengig prediktor for dårlig overlevelse hos pasienter med SCLC, og å sammenligne overlevelse mellom pasienter med og uten endobronchial slimhinner invasjon i hele kohorten og i undergrupper stratifisert som begrenset og omfattende etapper.
pasienter og metoder
forsøkspersonene
medisinske poster fra januar 1998 gjennom desember 2005 ble gjennomgått for alle pasienter diagnostisert med småcellet lungekreft (SCLC) på Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan, en tertiær-omsorg overføring sentrum. Diagnosen var basert på histologisk undersøkelse av biopsier eller på finnålsaspirasjon cytologi. Det var 765 pasienter med SCLC i løpet av denne tidsperiode. Alle pasienter hadde blitt forklart om indikasjoner på bronkoskopi, som er en del av de diagnostiske fremgangsmåter. Blant dem, 432 pasienter fikk bronkoskopi undersøkelse for vev bevis og iscenesettelse av SCLC, og ble innrullert i analysen. Pasienter uten bronkoskopi eksamen, eller pasienter med andre enn SCLC tidligere eller co-eksisterende maligniteter ble ekskludert fra analysen. Ingen ekstra bronkoskopi-undersøkelse ble utført for denne studien. The Institutional Review Board of Chang Gung Memorial Hospital godkjent denne studien og fravikes kravet om informert samtykke. IRB-sertifikat for godkjenning av studien i engelske versjonen er festet sammen med representant pasientens signert tillatelse for bronkoskopi eksamen i engelsk og kinesisk versjon i støttefiler.
Staging og diagnostiske prosedyrer
alle pasientene hadde en komplett historie, fysisk undersøkelse, evaluering av allmenntilstand og undersøkelser for å definere omfanget av sykdommen, som inkluderte rutine hematologi og biokjemi, brystet X-ray, bronkoskopi, computertomografi (CT) scan av thorax, inkludert øvre del av magen eller ultralydundersøkelse av magen, og radionuklide bein scan. Rutinemessig biokjemi inkludert aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (AlkP), laktat dehydrogenase (LDH) og måling av serumelektrolytter (natrium, kalium og klorid), serum kreatinin og blod urea nitrogen. En hjerne CT scan var ikke obligatorisk med mindre nevrologiske symptomer var til stede. Pasientene ble klassifisert i begrenset-scenen eller omfattende stadium sykdommen i henhold til Veterans «Administration Lung Cancer Study Group [5]. Begrenset sykdom (LD) ble definert som den begrenset til en thorax, inkludert de bilaterale mediastinum og supraklavikulære noder; enhver innblanding utover disse grensene ble definert som omfattende sykdom (ED). Pasienter med pleuravæske ble inkludert i ED kategorien. Forestillingen status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [12] og plasseringen av svulst på første diagnosen av SCLC ble registrert. Extra-lunger ble definert som SCLC med fjernmetastaser enn intra-thorax lymfeknutemetastase.
Behandling
Studiet også registrert administreres terapi i alle pasienter, inkludert strålebehandling, kjemoterapi, samtidig chemo-strålebehandling (CCRT), og best supportive care. Kjemoterapi betegnet etoposid (60 mg /m
2) gitt på dag 1 og cisplatin (60 mg /m
2) gitt på dag 1-3 på månedlig basis for 4-6 sykluser som første linje kjemoterapi. Hos pasienter som responderer ikke på den første linjen kjemoterapi eller intolerante overfor toksisitet, topotekan (1,2 mg /m
2) gitt på dag 1-5 på månedlig basis vil være foreskrevet i stedet. I denne studien, 161 pasienter (51,2%) fikk mindre enn 3 sykluser med kjemoterapi, 99 (31,5%) fikk 3 til 5 sykluser med kjemoterapi, og 54 (17,2%) fikk 6 sykluser med kjemoterapi. Det var 30 pasienter som fikk 2
nd linjen topotekan kjemoterapi. CCRT inkludert administrasjon av thorax strålebehandling samtidig med etoposid og cisplatin i løpet av de første 6 ukene av kjemoterapi.
bronkoskopiske Study
Den sannsynlige plasseringen av lesjon ble først bestemt av konvensjonell posterior anterior brystet radiografi med eller uten bryst CT. Et fleksibelt fiberoptisk bronkoskop (BF-P240 eller BF-40, Olympus, Tokyo, Japan) ble deretter innført via neseboret etter lokal spray på 2% xylocain for anestesi. Hjertefrekvensen og oksygenmetning av hver pasient ble overvåket av et pulsoksymeter under prosedyren. Hos alle pasienter ble visuell inspeksjon av strupehodet, stemmebåndene, luftrør, carina, og alle segment åpninger i begge lungene utført. Fysiologisk saltvann ble innpodet gjennom bronchoscope, med aspirasjon av vasker cytologic eksamen. Bronkiale biopsier ble gjort med tang, og et minimum av tre biopsier ble tatt. Bronkial biopsi ble utført på mistenkelige lesjoner inkludert endobronchial knuter og innsnevring eller utslettelse av bronkial lumen med hovne slimhinner. Slimhinnen ble bekreftet av histologisk undersøkelse (Figur 1). Den endobronchial mucosal invasjonen ble definert som tumor strekker seg over lamina propria av slimhinnene. Hver pasient fikk minst 3 stykker av prøvene (4,5 mener, range 3-6) fra de involverte nettstedet. Alle prøver ble dyppet i parafin, og kuttet på samme fortykning i fast avstand til 4 lysbilder. Pasienten vil bli klassifisert hvis noen av lysbildene presentert med svulst strekker seg over lamina propria.
(A) Initial thorax viste riktige hilar lesjoner. (B) Bronkoskopi avslørt smalere bronkier grunn av ytre kompresjon (øvre figur), og slimhinnene invasjon (nedre figur). (C) I histologisk undersøkelse av biopsi vev, endobronchial mucosal invasjon (EMI) har blitt identifisert med tumor (tynn pil) strekker seg over lamina propria (tykk pil) under høy effekt feltet undersøkelse (400X).
statistiske metoder
Beskrivende statistikk ble benyttet for å undersøke de demografiske kjennetegn ved studiepopulasjonen. Overlevelse ble uttrykt som median og Inter-kvartil range (IQR). Variablene mellom to gruppene ble sammenlignet med Student t-test for kontinuerlige variabler og chi-kvadrat eller Fisher eksakte test for kategoriske variabler. Univariate analyser ble primært brukt for variabel valg, basert på en p-verdi etter 0,1. De valgte variabler ble inngått en multivariabel trinnvis regresjonsanalyse som identifiserte netto effekt av hver enkelt faktor. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å vurdere selvstendig bidrag av vesentlige faktorer. De valgte variabler ble videre analysert med Cox proporsjonal risikomodell for å justere for mulige konfunderende effekter mellom hverandre faktor. Hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) ble brukt til å rapportere resultatet. Overlevelseskurven ble beregnet ved metoden ifølge Kaplan og Meier, og kurvene ble sammenlignet ifølge en faktor ved log rank test. Analysene ble utført ved hjelp av SPSS programvare versjon 12.0 (Chicago, IL, USA).
Resultater
Pasient Kjennetegn
Tabell 1 viser pasientkarakteristika, blant annet kjønn, alder, røyking status, funksjonsnivå, klinisk staging, kjemoterapi mottatt og svulst plassering. Det var 364 (84%) pasienter ble funnet å ha endobronchial mucosal invasjon av kreftceller på bronkoskopi-undersøkelse. Karakteristikken av pasienter med eller uten endobronchial mukosal invasjon er like (tabell 1), selv om pasienter med endobronchial mucosa invasjon tendens til å ha mindre kurs av kjemoterapi på grunn av dårlig respons på kjemoterapi og raskere utvikling av sykdommen.
Den Varighet av Survival
Gjennomsnittlig overlevelse av alle pasienter med SCLC var 161 (IQR, 46-348) dager; 206 (IQR, 79-403) dager for begrenset stadium pasienter, og 137 (IQR, 40-314) dager for omfattende scene pasienter (tabell 2). Ved hjelp av Kaplan-Meier analyse, ble overlevelsestiden målt fra tidspunktet for diagnosen, og død av alle årsaker i løpet av oppfølgingen ble tatt som resultat. Pasienter med slimhinnene invasjonen hadde dårligere overlevelse enn pasienter uten (Hazard Ratio [HR] 2,03, 95% KI 1,55 til 2,42, p 0,0001) (figur 2). Median overlevelse for pasienter med endobronchial slimhinnen invasjon var 145 (IQR, 39-322) dager, mens median overlevelse for de uten slimhinne invasjon var 290 (IQR, 129-626) dager. I omfattende stadium pasienter, pasienter med endobronchial slimhinnen invasjonen hadde dårligere overlevelse enn de uten (HR 1,8, 95% KI 1,27 til 2,33, p = 0,0005) (figur 3) med en kortere median overlevelse på 125 dager (IQR, 31-277 dager , P 0,001) sammenlignet med den til pasienter med intakt slimhinne (207 dager, IQR, 123-449 dager). I begrenset stadium pasienter, pasienter med endobronchial slimhinnen invasjonen hadde også dårligere overlevelse enn de uten (HR 2,27, 95% KI 1,57 til 3,04, p 0,0001) (figur 4) med en kortere median overlevelse på 180 dager (IQR, 60-353 dager; p. 0,001) sammenlignet med pasienter med intakt slimhinne (460 dager, IQR, 215-742 dager)
Den stiplede linjen representerer pasienter med intakt slimhinne; kontinuerlig linje representerer pasienter med slimhinner invasjon
Den stiplede linjen representerer pasienter med intakt slimhinne.; kontinuerlig linje representerer pasienter med slimhinner invasjon
Den stiplede linjen representerer pasienter med intakt slimhinne.; kontinuerlig linje representerer pasienter med slimhinner invasjon.
Univariat analyse
Univariat analyse (tabell 3) mulig for oss å identifisere mulige faktorer potensielt assosiert med overlevelse mindre enn median overlevelse ( 161 dager) i SCLC pasienter i hele kohorten. Vi analyserte sammenhengen mellom redusert overlevelse dager og variabler inkludert alder, kjønn, funksjonsnivå, klinisk staging, mucosal invasjon, og administrering av behandling av pasientene. Resultatene viste at alder (OR, 1.04; 95% CI, 01.02 til 01.05), omfattende stadium (OR, 1.61; 95% CI, 1,10 til 2,36), og endobronchial mucosal invasjon (OR 2,21; 95% CI, 1.28- 3,80) var signifikant assosiert med en reduksjon i overlevelse, mens god ytelse status med ECOG skala ≤2 (OR 0,19; 95% CI, 0,12 til 0,30) og mottar kjemoterapi mer enn 4 sykluser (OR, 0.41; 95% CI, 0,30 -0,56) er forbundet med en bedre overlevelse. Hos pasienter med målbar tumor størrelse, univariat analyse viste ingen forskjell i størrelse mellom pasienter med lengre overlevelse og de med kortere overlevelse (5,70 ± 3,74 vs 5,61 ± 2,22, p = 0,432, henholdsvis).
The Proporsjonal Hazard Analysis
Cox «
Chi-squared test avslørte høye korrelasjoner mellom god allmenntilstand med ECOG skala ≤2 og kjemoterapi mottatt (p 0,0001). Det var imidlertid ingen signifikant korrelasjon identifisert blant alder, omfattende stadiet, endobronchial mucosal invasjon, og kjemoterapi mottatt. Derfor, alder, omfattende scenen, endobronchial mucosal invasjon, og kjemoterapi fikk ble innført i Cox proporsjonal risikomodell. Resultatene (tabell 4) viste at alder (HR, 1,04; 95% CI, 1.3 til 1.6), omfattende trinn (HR, 1,39; 95% CI, 1,06 til 1,84), og endobronchial mucosal invasjon (HR, 2,01; 95% CI, 1.30 til 3.10) var uavhengige medvirkende faktorer for kortere overlevelse, mens kjemoterapi mottatt (HR 0,32, 95% KI, 0,25 til 0,42) var en uavhengig medvirkende faktor for bedre resultat
Diskusjoner
Denne studien viste at 84% (364/432) av SCLC pasienter hadde endobronchial mucosal invasjon av kreftceller, mens kreften ble først diagnostisert. Selv om karakteristika ved baseline var lik mellom pasienter både med og uten endobronchial engasjement, SCLC pasienter med endobronchial slimhinnen var på betydelig høyere risiko for redusert overlevelse ganger selv etter justering fagenes alder, kjønn, klinisk staging, administreres og terapi. Blant SCLC pasienter med enten begrenset eller omfattende etapper, median overlevelse for pasienter med endobronchial slimhinne invasjonen var kortere enn de uten, henholdsvis.
Mange studier har forsøkt å identifisere de kliniske og laboratorieparametre å forutsi langsiktig overlevelse i småcellet lungekreft [6], [7], [13], [14]. Kompatibel med tidligere rapporter, våre resultater også indikert at alder [6] og omfattende trinn [7] var uavhengige medvirkende faktorer for kortere overlevelse, mens du mottar kjemoterapi [7] ikke mindre enn 4 kurs var en uavhengig medvirkende faktor for bedre resultat. Nylig har andre prognostiske faktorer som både baseline sirkulerende tumorcelle nummer og endring i sirkulerende tumorcelle nummer etter kjemoterapi blitt rapportert som en uavhengig prognostisk faktor for SCLC [15]. En tidligere studie rapporterte en mye høyere rate av relapsing svulsten og en dårligere respons på kjemoterapi hos pasienter med SCLC med unormale funn ved bronkoskopi undersøkelse [11]. Imidlertid gjorde sin studie ikke ansette multivariat analyse for å vurdere uavhengig prediktiv kraft endobronchial slimhinnen på overlevelse. Ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell, vår studie avslører at endobronchial slimhinne invasjonen er en uavhengig prognostisk faktor for dårlig utfall i SCLC pasienter selv under kontroll av andre tilknyttede variabler. Den prediktiv kraft for dårlig overlevelse av endobronchial slimhinnen er like sterk som for omfattende scenen. Derfor, bortsett fra i dag anerkjente prognosticators, sirkulerende tumorcelle nummer og endobronchial slimhinnene invasjon kan tas i betraktning for risiko stratifisering av pasienter i klinisk praksis og hjelpe klinikere ta riktige beslutninger behandling for den enkelte pasient.
Selv om det antas at SCLC oppstår fra eller er relatert til lungene nevroendokrine celler [2], [3], nye bevis indikerer også muligheten for at en ikke-nevroendokrin celle, slik som voksen lunge stamceller og stamceller [16], kan vedta nevroendokrine egenskaper gjennom genmutasjon [17]. Nøkkeltrinnet i endobronchial slimhinne invasjon er forstyrrelse av basalmembran av kreftceller. Tidligere studier [18], [19] har foreslått en modell for invasjon og metastase av kreftceller hvor basalmembranen (BM) spiller en viktig rolle som en barriere mot tumorcelle-invasjon [20]. Det har vært flere rapporter som hevder at forstyrrelse av BM i ulike tumorer signifikant korrelert med tumorprogresjon og derfor med redusert pasientoverlevelse [21] – [24]. Sammenhengen mellom endobronchial mucosa invasjon og dårlig overlevelse hos pasienter med SCLC kunne tilskrives høyere tumor invasivitet med frigivelse av proteolytiske enzymer som resulterer i nedbrytning av BM. Den ekspresjon av E-cadherin, et kalsium-avhengig celle-celle adhesjon reseptor som begrenser invasjon av celler og reduserer metastase, i tumorceller har en gunstig total overlevelse hos pasienter med SCLC [25]. På den annen side, aktivering eller veksling av c-Met vei fører til økt celleproliferasjon og invasjon kapasitet er assosiert med dårlig prognose i SCLC [25] – [27]. Selv mirnas ble foreslått å være innblandet i vekslingen mellom SCLC svulst biologisk atferd, for eksempel svulst invasivitet eller chemoresistance [28], [29], en fersk studie fant ingen rapporterte miRNA var prognostisk eller relatert til ondartet atferd hos pasienter med SCLC [30 ]. Avbrudd i epigenetisk kontroll av celleproliferasjon, inkludert DNA-metylering [31], [32] har vist seg å bidra til en langvarig og ukontrollert celleoverlevelse. Videre studier er garantert å undersøke om det er avvikende miRNA profiler eller epigenetisk avbrudd, eller uttrykk for E-cadherin eller c-Met aktivering i SCLC med høyt potensial for endobronchial slimhinnene invasjon.
Selv stratifisert som begrenset eller omfattende scenen tilstedeværelsen av endobronchial mucosa invasjon blant SCLC pasienter forutsier også et minsket overlevelse i hver undergruppe. Interessant var median overlevelse tid (207 dager) for pasienter med omfattende trinnvis SCLC og endobronchial mucosa invasjon er lik den midlere overlevelsestid for pasienter med begrenset arrangert SCLC i hele kullet (206 dager). Tilstedeværelsen av endobronchial mucosa invasjon kan anvendes for å identifisere pasienter med høyere risiko for dårlig resultat. Deretter kan rutine bronkoskopi undersøkelse for endobronchial invasjon og hyppig overvåking under behandling vurderes for alle SCLC pasienter. For pasienter med endobronchial mucosa invasjon, også i begrenset stadium, intensiv terapeutisk intervensjon kan vurderes. Imidlertid må virkningen av endobronchial invasjon på SCLC resultater bekreftes av flere prospektive studier. I tillegg kan kombinasjonen av Veteran Affair Administration Lung Cancer Study Group iscenesettelse system og tilstedeværelse av endobronchial slimhinnen invasjon gi en bedre prediktiv kraft for prognosen hos pasienter med SCLC.
I konklusjonen, denne studien viste at SCLC pasienter med endobronchial slimhinnen engasjement hadde kortere overlevelsestid enn pasienter uten endobronchial slimhinnen engasjement. Den endobronchial slimhinne engasjement er en uavhengig prediktor for redusert overlevelse hos pasienter med SCLC, selv etter å ha tatt alder, kjønn, klinisk staging, og tilførte behandling i betraktning. Vår studie fremskritt den oppfatningen at påvisning av slimhinnene invasjon av bronkoskopi eksamen er obligatorisk hos pasienter med SCLC. Tilstedeværelsen av endobronchial slimhinnen engasjement kan tilby en ny prediktor for utfallet og brukes i risikovurderingen blant SCLC pasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Document S1.
En IRB sertifikat for godkjenning av studiet i engelsk versjon.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047613.s001 product: (PDF)
Document S2.
Representant pasientens signert tillatelse for bronkoskopi eksamen i engelsk versjon.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047613.s002 product: (PDF)
Document S3.
Representant pasientens signert tillatelse for bronkoskopi eksamen i kinesisk versjon.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047613.s003 product: (PDF)
