Abstract
Bakgrunn
Nyere studier tyder på at kreft øker risikoen for atrieflimmer. Enten atrieflimmer er en markør for underliggende okkult kreft er ukjent.
Metoder
Vi gjennomførte en kohortstudie (1980-2011) av alle danske pasienter med nyoppstått atrieflimmer. For å undersøke kreftrisiko, beregnet vi absolutt risiko på 3 måneder og standardiserte forekomst forhold (SIRs) ved å sammenligne observerte krefthyppighet blant pasienter nylig diagnostisert med atrieflimmer med at forventet basert på nasjonal kreftforekomst i perioden.
Resultater
Median oppfølgingstid var 3,4 år blant 269 742 atrieflimmer pasienter. Innen 3 måneder oppfølging, 6656 kreft oppsto (absolutt risiko, 2,5%; 95% konfidensintervall [CI], 2,4% -2,5%) sammenlignet med 1302 forventet, noe som gir en SIR av 5.11; 95% KI, 4,99 til 5,24. Foreninger var spesielt sterk for kreft i lunge, nyre, tykktarm, eggstokk, og for non-Hodgkins lymfom. SIR innen 3 måneder oppfølging var 7,02; 95% KI, 6,76 til 7,28 for metastatisk og 3,53; 95% KI, 3,38 til 3,68 for lokalisert kreft. Etter 3 måneders oppfølging, ble samlet kreftrisiko beskjedent økt. (SIR, 1,13; 95% CI, 1.12 til 1.15)
Konklusjon
Pasienter med nyoppstått atrieflimmer hadde en betydelig økt relativ risiko for en kreftdiagnose i løpet av de neste tre månedene, men tilsvarende absolutte risikoen var liten
Citation. Ostenfeld EB, Erichsen R, Pedersen L, Farkas DK, Weiss NS, Sørensen HT (2014) atrieflimmer som en markør av okkult kreft. PLoS ONE 9 (8): e102861. doi: 10,1371 /journal.pone.0102861
Redaktør: Alexander G. Obukhov, Indiana University School of Medicine, USA
mottatt: 24 februar 2014; Godkjent: 24 juni 2014; Publisert: 13 august 2014
Copyright: © 2014 Ostenfeld et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av klinisk epidemiologisk Research Foundation, Aarhus universitetssykehus, Danmark. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Atrieflimmer er en vanlig hjertearytmi: levetid risiko for minst én episode er mer enn 20% [1]. Veletablerte risikofaktorer for atrieflimmer omfatter høy alder, mannlig kjønn, og forekomst av koronar og hjerteklaffsykdom, hjertesvikt, høyt blodtrykk, diabetes, fedme, hypertyreose, alkoholmisbruk og røyking [2], [3].
Kreft kan også øke risikoen for atrieflimmer, men noen data finnes for denne foreningen. To single-center case-control studier har rapportert en høyere forekomst av atrieflimmer blant tykk- og brystkreftpasienter sammenlignet med kontroller [4], [5]. Nylig, en annen case-control studie bekreftet sammenhengen mellom tykktarmskreft og atrieflimmer eller flutter [6]. Foreslåtte patogene mekanismene bak disse funnene inkluderte betennelse og autonome, endokrine, og koagulasjon endringer assosiert med kreft [4] -. [6]
Gitt en sammenheng mellom kreft og atrieflimmer, stilte vi spørsmålet om atrieflimmer kunne være et tidlig tegn på nærvær av okkult kreft. Kreft er den ledende dødsårsaken i industrialiserte land [7] og tidlig oppdagelse kan forbedre behandlingsmuligheter og prognose [8]. Vi undersøkte derfor risiko for lokal eller metastatisk kreft etter en atrieflimmer diagnose i en populasjonsbasert kohort ved hjelp av data fra danske medisinske registre.
Materiale og metode
Vi gjennomførte denne kohortstudie i innstillingen av hele den danske befolkningen av 7 920 831 personer mellom 1 januar 1980 og 31 desember 2011 [9]. Siden 1968 har alle danske innbyggere blitt tildelt en unik personlig identifikator av Civil registreringssystem. Denne 10-sifret nummer koder alder og kjønn, og lar entydig individuelt nivå data kobling mellom registre. Borger registreringssystem poster bolig, vital status (død /levende), og dødsdato og oppdateres daglig.
Pasienter med atrieflimmer
Vi brukte den danske folkeregisteret pasienter for å identifisere alle personer med første innleggelse eller poliklinisk diagnosen atrieflimmer løpet av studieperioden. Dette registeret ble etablert i 1977 og inneholder registreringer av 99% av alle ikke-psykiatriske sykehusinnleggelser i Danmark. Siden 1995 har registeret av pasienter også inkludert alle polikliniske og akuttmottaket besøk. Registerinformasjon inkluderer datoene for opptak og utslipp, kirurgiske og diagnostiske prosedyrer, og opp til 20 utslipps diagnoser, kodet av leger i henhold til 8
th revisjon av
International Classification of Diseases
(ICD-8) til slutten av 1993 og 10
th revisjon (ICD-10) etterpå [10]. Vi inkluderte også pasienter med atrieflutter siden denne tilstanden er kodet sammen med atrieflimmer i ICD-10 (se Codes S1) [11]. Imidlertid ca 94% av pasientene med den kombinerte diagnose har atrieflimmer (11). For å minimere risikoen for blant annet tilbakevendende atrieflimmer tilfeller i løpet av de første årene etter etableringen av registeret av pasienter, begynte studieperioden i 1980.
Vi hentet også data fra registeret av pasienter på forhold knyttet til atrieflimmer . Vi inkluderte kovariater som hjerte- og karsykdommer, diabetes, hypertyreose, fedme, kronisk obstruktiv lungesykdom (som fullmektig for røyking), og alkoholisme registrert før atrieflimmer diagnose (indeks dato), samt kirurgiske prosedyrer utført innen tre måneder før indeksen dato (se koder S1). Vi brukte Charlson Comorbidity Index for å måle byrden av komorbiditet, unntatt kreft siden det var vår utfallet av interesse. Denne indeksen er basert på sykdomskategorier, hver vektet i henhold til de påvirker ett-års mortalitet [12], [13]. Etter eksklusjon av kreftdiagnoser fra indeksen (se tabell S1 for koder), vi definert tre nivåer av komorbiditet: lav (Charlson rille = 0), middels (Charlson poengsum = 1-2), og høy (Charlson rille = 3+).
kreft~~POS=TRUNC risiko~~POS=HEADCOMP
for å identifisere hendelsen krefttilfeller ble identiteten til alle atrieflimmer pasienter knyttet til den danske kreft~~POS=TRUNC, som har spilt inn tilfeller av hendelsen kreft siden 1943 (nå reklassifisert i henhold til ICD-10 kodingssystem) [14]. Vi gruppert kreft i henhold til vedlegg 9 av National Board of Health årlige kreftrapporten (Den danske Helse og legemiddeltilsynet, 2011) [15] (se koder S1) og også i kategorier relatert til røyking, alkohol, eller fedme [16] (se tabell S2). Fra Kreftregisteret, vi innhentet ytterligere opplysninger på scenen på diagnose og klassifisert kreft som «lokal» eller «metastatisk». Pasienter med en kreftdiagnose, inkludert ikke-melanom hudkreft, før datoen for sin atrieflimmer diagnosen ble ekskludert.
Statistiske analyser
Vi fulgte hver pasient for forekomst av kreft fra dato for deres atrieflimmer diagnose til død, emigrasjon, eller den 31 desember 2011, avhengig av hva som kom først. Vi beregnet absolutte risikoen for kreft ved 3 måneder (kumulativ insidens) behandle døden som en konkurrerende risiko [17]. Vi brukte SIRs som et mål på relativ risiko, sammenligner observerte kreftforekomst blant pasienter med atrieflimmer med at forventet basert på kreftforekomst i den danske befolkningen. Forventet antall krefttilfeller ble beregnet på grunnlag av nasjonale insidensrater etter alder (ettårsgrupper), sex og kalenderperioden (ett års mellomrom). Multiplisere antall årsverk med observasjon av de nasjonale forekomst gitt antall kreftpasienter som kan forventes hvis pasienter med atrieflimmer hadde samme risikoen for kreft som den generelle befolkningen. Konfidensintervall (CIS) for SIRs ble beregnet under forutsetning av at den observerte antall tilfeller i en bestemt kategori fulgte en Poisson-fordelingen. Nøyaktige 95% konfigurasjons ble brukt når det observerte antall var mindre enn ti, ellers ble Byar største tilnærming brukt [17]. For å undersøke variasjoner i kreftrisiko følgende atrieflimmer i nærvær av tilhørende forhold, ble SIRs beregnet i lag av kjønn, alder ved diagnose (i aldersgruppene 0-29 år, 30-49 år, 50-69 år og 70+ år), de atrieflimmer risikofaktorene nevnt ovenfor, og Charlson komorbiditet indeks score.
Vi deretter delt oppfølgingstiden i to perioder (en til tre måneder etter en atrieflimmer diagnose og mer enn tre måneder etter dette diagnose), vurderer kreft diagnostisert i løpet av den første perioden som utbredte okkulte kreft. Vi beregnet total og stedsspesifikke rettigheter innenfor hver tidsperiode og separat SIRs for lokalisert og metastatisk kreft.
For å unngå inkludert pre-eksisterende atrieflimmer tilfeller avdekket under utredning for kreft, har vi gjennomført to påfølgende analyser. Først begrenset vi analysen til pasienter med atrieflimmer oppført som sin hoveddiagnose (dvs. den viktigste årsaken til sykehusinnleggelse). For det andre, ekskluderte vi pasienter som fikk diagnoser av både atrieflimmer og kreft i samme sykehusinnleggelse eller poliklinisk besøk.
Analyser ble utført med SAS, versjon 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA). Studien ble godkjent av Central Region Danmark (rekordmange 1-16-02-1-08). Ifølge den danske Data Protection Law, registerbaserte studier krever ingen etikk styrets godkjennelse.
Resultater
Vi identifiserte 269 742 pasienter med en ny diagnose av atrieflimmer i løpet av 1980-2011 perioden ( tabell 1). Det var flere menn (53%) enn kvinner (47%) og median alder ved atrieflimmer diagnosen ble 74 år. Median oppfølgingstid var 3,4 år (interkvartilt område, 1.0-7.3 år). Innen 3 måneder oppfølging, ble 6656 pasienter med atrieflimmer diagnostisert med kreft som gir en absolutt risiko på 2,5%; . 95% KI, 2,4% -2,5%)
SIR for alle typer kreft i løpet av oppfølgingsperioden var 1,31; 95% KI, 1,30 til 1,33), basert på 37 869 observerte og 28 864 forventede krefttilfeller. Vi fant ingen nevneverdige forskjeller i SIRs etter kjønn eller på tvers av aldersgruppene fra 30-49 år til 70 + år, bortsett fra at pasienter i alderen 0 til 29 år hadde en lavere relativ risiko for kreft (SIR, 0,95; 95% CI, 0.63- 1,38). Pasienter med en historie med alkoholisme (SIR, 1,66; 95% CI, 1,55 til 1,79), kronisk obstruktiv lungesykdom (SIR, 1,66; 95% CI, 1,60 til 1,72), kirurgiske prosedyrer innen 3 måneder før en atrieflimmer diagnose ( SIR, 1,61; 95% CI, 1,56 til 1,66) eller en Charlson score på 3+ (SIR, 1,47;. 95% KI, 1,41 til 1,54) hadde høyest SIRs (tabell 1)
Den relative risikoen av en kreftdiagnose var tydelig forhøyet like etter atrieflimmer diagnose (figur 1). Tabell 2 viser SIRs for generelle og stedsspesifikke kreftformer i henhold til oppfølging tid. SIR innen 3 måneder oppfølging var 5,11; 95% KI, 4,99 til 5,24 basert på 6656 diagnostisert kreft kontra 1302 forventes kreft. SIRs for alle typer kreft ble økt i denne perioden, men mest uttalt for kreft i lunge, nyre og tykktarm. Også risikoen for non-Hodgkins lymfom ble markert økt, som var risikoen for kreft relatert til røyking (SIR 7,29 95% KI, 7,07 til 7,52) og fedme (SIR, 7,05; 95% KI: 6,67 til 7,44). I motsetning til dette ble basalcellekarsinom risiko bare svakt øket. Etter 3 måneders oppfølging, generelle og spesifikke kreftforekomst var bare beskjedent (men vedvarende) økte (tabell 2).
Data for kreft spredning på diagnosetidspunktet var tilgjengelig for 26 528 (78%) av de 34,962 atrieflimmer tilfeller. I løpet av de første 3 månedene av oppfølging, ble 2848 metastatisk kreft diagnostisert i forhold til 406 forventet (SIR, 7,02; 95% CI, 6,76 til 7,28). Den tilsvarende SIR for lokalisert kreft var 3,53; 95% KI, 3,38 til 3,68, basert på 2129 observert og 603 forventede tilfeller.
I analysen begrenset til 150 552 pasienter med atrieflimmer registrert som sin hoveddiagnose, ble 2365 kreft observert i løpet av de første 3 månedene av oppfølging. Kun 757 tilfeller var forventet, hvilket ga en SIR på 3,13; 95% CI, 3,00-3,25. Den tilsvarende absolutte risikoen var 1,5%; 95% KI, 1,4-1,5. Etter eksklusjon av pasienter som fikk diagnoser av atrieflimmer og kreft i samme sykehusinnleggelse eller poliklinisk besøk, 3-måneders SIR var 1,63; 95% KI, 1,56 til 1,70 og den absolutte risikoen var 0,8%; 95% KI, 0,77% -0,84%. Etter 3 måneder, relative estimater kreftrisiko var nesten identisk med tilsvarende SIRs gitt i tabell 2.
Diskusjoner
I denne landsomfattende kohortstudie av pasienter med nyoppstått atrieflimmer, observerte vi en markant økt relativ risiko for en kreftdiagnose i løpet av de første 3 måneder etter diagnosen atrieflimmer. Vi observerte spesielt sterke assosiasjoner mellom atrieflimmer og kreft i lunge, nyre og tykktarm. Videre atrieflimmer var sterkt assosiert med metastatisk kreft. Likevel, 3-måneders absolutt kreftrisiko var bare 2,5%. Utover 3 måneder, ble den samlede relative risikoen for kreft bare litt økt.
Den raske nedgangen i relativ risiko etter de første 3 månedene av oppfølging tyder på at kreften var sannsynlig å være til stede på tidspunktet for atrial fibrillering diagnose snarere enn som oppstår som en konsekvens av atrieflimmer. Det er sannsynlig at økt medisinsk overvåkning blant pasienter med nylig diagnostisert atrieflimmer påvirket våre funn. Utredning for atrieflimmer eller tilstander forårsaket av atrieflimmer omfatter grundige kliniske undersøkelser og screening for underliggende sykdommer og kan føre til kreft gjenkjenning. For eksempel kan en kiste x-ray avslører preklinisk lungekreft, og cerebral scan kan avsløre preklinisk kreft i hjernen hos pasienter med mistanke om hjerneslag som en komplikasjon til atrieflimmer. Men hendelsen diagnoser av basalcellekreft, som forventes å være svært følsom for påvisning bias, var ganske stabil i løpet av første oppfølging etter atrieflimmer hendelsen. Også, hvis diagnostisk skjevhet var en viktig faktor som bidrar til økt kreftrisiko ved 3 måneder, ville vi forvente en kompenserende nedgang i kreftrisiko i den påfølgende oppfølgingsperiode, som ikke ble observert. Sammenhengen mellom atrieflimmer og påfølgende kreft var spesielt sterk for avansert kreft, noe som gir ytterligere bevis på at våre resultater ikke ble drevet utelukkende av påvisning bias. Imidlertid kan felles risikofaktorer forklare de observerte foreninger delvis. Hypertensjon og diabetes disponerer for atrieflimmer [2] og kreft [18], [19], som gjør røyking, alkoholisme, overvekt og [2], [16], [20] – [22]. Den økte risikoen for livsstilsrelaterte kreftformer, særlig røykerelaterte kreftformer (
f.eks
., Lunge og nyrekreft) funnet i denne studien, støtter denne antakelsen.
Våre funn indikerer at okkult kreft var sannsynligvis vil være tilstede ved tidspunktet for den atrieflimmer diagnose, noe som er i samsvar med de få tilgjengelige studier som undersøker assosiasjoner mellom eksisterende cancer og atrieflimmer risiko [4] – [6], [23]. I den italienske single-center case-control studie forekomsten av atrieflimmer var to ganger høyere blant pasienter innlagt for kolorektal eller brystkreft kirurgi sammenlignet med pasienter som gjennomgår ikke-kreft-relatert kirurgi (Guzzetti
et al
, 2008). Videre, i kasus-kontrollstudie blant 28,333 atrieflimmer tilfeller og 283 260 kjønn, alder og fylke-matchet kontroller, odds ratio assosiere atrieflimmer og tykktarmskreft var 11,8; 95% KI: 9,3 til 14,9 innen 90 dager etter diagnosen, og svært like resultater ble funnet for andre kreftformer (Erichsen
et al
2011)
Kreft kan føre til atrieflimmer gjennom forbundet. systemiske faktorer. Betennelse, bestemmes av økning i C-reaktivt protein og relaterte biomarkører, har vært assosiert med tilstedeværelse av atrieflimmer og fremtidig utvikling av atrieflimmer [24], [25]. Selv om en årsaksforhold er fortsatt uklart, kan betennelse indusere strukturelle og elektrisk ombygging av atriene fører til atrieflimmer [24]. Også hypercoagulability skyldes kreft [26], [27] kan utløse atrieflimmer gjennom lunge mikro-emboli (3).
De sterke vår studie omfatter sin populasjonsbasert utforming innenfor innstilling av en uniform skatt -supported helsevesenet. Våre studiepopulasjonen var godt definert med komplett oppfølging [28], [29] Selv om kodefeil i registrene kan skje, positiv prediktiv verdi av atrieflimmer er blitt rapportert å være 93% (11). Nøyaktigheten av store diagnoser i Kreftregisteret er tilsvarende høy [28]. Likevel, feilklassifisering kan oppstå. Pasienter diagnostisert med atrieflimmer i løpet av en utredning for kreft kunne vært inkludert i vår årsklasse feilaktig, som fører til overvurdering av relativ risiko. Likevel, foreninger vedvarte når kullet var begrenset til pasienter med atrieflimmer ble registrert som en hoveddiagnose i løpet av et sykehus kontakt før kreftdiagnose. Når vi ekskluderte pasienter diagnostisert med både atrieflimmer og kreft i samme sykehusinnleggelse, relativ risiko kan også ha vært undervurdert fordi flere atrieflimmer pasienter ville ha blitt evaluert for tilstedeværelse av kreft (med negative funn), sammenlignet med den generelle befolkningen. Ved å studere design, ekskluderte vi pasienter med kreftdiagnose før de atrieflimmer diagnose. Vi var ikke i stand til å bruke en tilsvarende begrensning i den generelle befolkningen, som kan ha blitt forurenset med utbredte krefttilfeller. Til slutt hadde vi ingen data om atrieflimmer diagnostisert og behandlet utelukkende av allmennleger. Imidlertid er de fleste pasienter med atrieflimmer undersøkt av kardiologer på sykehuset eller på et sykehus poliklinikk, og dermed har knyttet poster i registeret av pasienter [30].
Våre funn kan ha kliniske implikasjoner. I vår kohort, de fleste av kreft som ble funnet i løpet av de første 3 månedene av oppfølging var sannsynligvis til stede og uoppdaget ved atrieflimmer diagnose. Av disse 57% hadde metastaser. Likevel søker etter maligniteter ved atrieflimmer diagnose kan ha krevd omfattende arbeid-up, og det er uklart om tidligere diagnose ville ha endret prognosen.
I konklusjonen, fant vi at pasienter med nyoppstått atrieflimmer hadde en betydelig økt sannsynlighet for en kreftdiagnose i løpet av 3 måneder etter atrieflimmer diagnose. Videre atrieflimmer var sterkt assosiert med metastatisk kreft. Utover 3 måneder, men den relative risikoen for kreft var bare beskjedent forhøyet.
Hjelpemiddel Informasjon
Codes S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0102861.s001 plakater (docx)
Tabell S1.
ICD-koder som definerer en modifisert Charlson Comorbidity Index
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0102861.s002 plakater (docx)
Tabell S2.
Kategorier kreft knyttet til tobakk, alkohol og fedme
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102861.s003 plakater (docx)
