Abstract
Bakgrunn
Samler bevis har antydet at mødre mot dekapentaplegisk homolog 7 (SMAD7) rs12953717 polymorfisme kan være relatert til kreftrisiko. Imidlertid har epidemiologiske funnene vært inkonsekvent. Vi utførte derfor en meta-analyse for å avklare sammenhengen mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreftrisiko.
Metoder
Et omfattende søk ble gjennomført for å identifisere alle kvalifiserte studier av SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreftrisiko . Vi brukte odds ratio (ORS) for å vurdere styrken i foreningen, og 95% konfidensintervall (CIS) for å gi en følelse av presisjonen i anslaget. Heterogenitet, publikasjonsskjevhet, og sensitivitetsanalyse ble også undersøkt.
Resultater
I alt 14 case-kontrollstudier, inkludert 16928 tilfeller og 14781 kontroller ble inkludert i den nåværende meta-analyse. De samlede resultatene viste at variant genotyper var assosiert med en betydelig økt risiko for alle krefttyper (homozygot sammenligning, OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P 0,01; heterozygote sammenligning, OR = 1,12, 95% KI = 01.02 til 01.22, P = 0,02; recessive modell, OR = 1,17, 95% CI = 01.07 til 01.29, P 0,01; dominerende modellen, OR = 1,15, 95% CI = 01.06 til 01.25, P 0,01; allel modell, OR = 1,12, 95% CI = 01.06 til 01.18, P 0,01). Videre sensitivitetsanalyse bekreftet signifikant sammenheng. I subgruppeanalyse etnisitet, ble SMAD7 rs12953717 polymorfisme signifikant assosiert med kreftrisiko hos både hvite og asiater. I subgruppeanalyse krefttyper, ble SMAD7 rs12953717 polymorfisme signifikant assosiert med tykk- og endetarmskreft.
Konklusjoner
Våre undersøkelser viser at rs12953717 polymorfisme er knyttet til mottakelighet for kreft. Storskala og godt designede case-control studier er nødvendig for å validere risiko identifisert i dagens meta-analyse
Citation. Zhang H, Ma H, Xu Y, Li L (2013) Association of SMAD7 rs12953717 Polymorphism med kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (3): e58170. doi: 10,1371 /journal.pone.0058170
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 21 oktober 2012; Godkjent: 31 januar 2013; Publisert: 05.03.2013
Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Tianjin-provinsen Natural Science Foundation (09JCYBJC10000) og høy teknologi og grunnforskningsprogram Tianjin medisinsk universitet (2009GSI18). Finansiører hadde ingen rolle i studien, design, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
Kreft er i enden av en kompleks sykdom som resulterer fra intrikate interaksjoner, inkludert multi-faktorielle, multi-genetisk og flertrinns-prosesser [1]. Det har blitt en verdensomspennende offentlig helsebelastning [2], [3]. Komplekset etiologi til denne sykdommen er ennå ikke helt klarlagt [4]. Nylig er det blitt klart at genetisk variasjon bidrar til utvikling og progresjon av kreft [4], [5]. Men på grunn av forskjellige årsaker, blant annet betydelig heterogenitet av kreft, er identifisering av resistensgener vanskelig, og de fleste forbindelser har ikke blitt kopiert. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) har vakt betydelig oppmerksomhet de siste årene som potensielle markører for å forutsi sykdom mottakelighet og for guiding individualiserte terapeutiske regimer. Det er vel kjent at den transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) signalveien spiller viktige roller i startfasen, invasjon og metastase [6]. Genetisk polymorfisme av gener som er involvert i TGF-β signalveier, inkludert mødrene mot dekapentaplegisk homolog 7 (SMAD7) genet, kan påvirke faren for kreft.
SMAD7 er en hemmende SMAD og en negativ regulator av TGF-β signalveien som fremmer den anti-inflammatoriske effekter av TGF-β signalering via binding til TAB2 og TAB3 og inhibering TAK1 [7]. Det er kjent at en reduksjon i TGF-β signale øker risikoen for kreft. En variant i en del av denne reaksjonsveien kan representere en passende markør for å identifisere individer som har høy risiko for å utvikle kreft [8]. Inaktiverende mutasjoner i Smad proteiner har blitt funnet i kreft hos mennesker [9]. Selv om SMAD7 protein overekspresjon har vist seg å antagonisere TGF-β-mediert fibrose, karsinogenese og inflammasjon, underliggende mekanisme er ikke blitt fullstendig klarlagt [10]. Fordi SMAD7 er en hemmende SMAD som fungerer som en negativ regulator av TGF-β signalveien, er det logisk at genetisk polymorfisme av SMAD7 kan påvirke følsomhet overfor kreft. Flere genetiske varianter innenfor SMAD7, som ligger på 18q21, har nylig blitt undersøkt [11] – [22]. Den rs12953717 polymorfisme i intron 3 har blitt brakt til vår oppmerksomhet. En rekke case-control studier har blitt gjennomført for å undersøke sammenhengen av rs12953717 med kreft mottakelighet [11] – [20]. Imidlertid har molekylære epidemiologiske studier har gitt motstridende resultater om den potensielle rolle SMAD7 rs12953717 polymorfisme i kreft.
Til dags dato har ingen meta-analyse er gjennomført for å undersøke sammenhengen av rs12953717 polymorfisme av SMAD7 genet og kreftrisiko. Individuelle studier kan ha blitt underpowered å oppdage de samlede effekter. Noen studier er begrenset av sin utvalgsstørrelsen og senere lider av for lite strøm til å oppdage effekter som kan eksistere. Gitt mengde av akkumulerte data, anses vi det viktig å utføre en kvantitativ syntese av bevisene. Derfor ble en meta-analyse basert på totalt 14 uavhengige studier utført, noe som kan gi bevis for foreningen av rs12953717 polymorfisme med kreft mottakelighet.
Materialer og metoder
Litteratur Søk
Vi søkte etter relevante publikasjoner som bruker begrepene «SMAD7», «18q21», «genetisk mottakelighet», «SNP», «hemmende SMADs», «polymorfisme» eller «variasjon», «rs12953717» og «kreft» eller «carcinoma» eller «neoplasi» i PubMed, Cochrane Library og Embase elektroniske databaser, og alle kvalifiserte studier ble publisert opp til 23. september 2012. Vi evaluerte alle hentet publikasjoner for å hente de mest kvalifiserte litteratur. Deres referanselister ble hånd søkte å finne andre relevante publikasjoner. Av de studier med samme eller overlappende data ved de samme etterforskerne, valgte vi de nyeste med de fleste fag. Som en forutsetning, ble kun det som er publisert på engelsk språk inkludert. Studier som undersøker mer enn én type kreft med overlappende eller samme kontrollene ble betraktet som individuelle datasett bare i subgruppeanalyser av krefttype.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende inklusjonskriterier bør være oppfylt : (1) å vurdere sammenhengen mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreftrisiko, (2) ved hjelp av case-control design, (3) å gi tilstrekkelige data for beregning av odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI), og (4 ) publisert på engelsk språk. I tillegg ble følgende eksklusjonskriteriene også brukes: (1) Ingen-case-kontrollstudier; (2) ingen brukbare data rapportert; (3) studien bare involvert en sak befolkning; (4) dyrestudier; (5) rene cellestudier; (6) ikke er opptatt med risiko for kreft; og (7) duplisert publikasjoner.
Data Extraction
To forfattere (Zahng H og Ma H) uavhengig vurdert artiklene for overholdelse av inklusjonskriteriene. Uenighet ble etterfulgt av diskusjon før enighet ble nådd. Hvis disse to forfatterne ikke kunne komme til en enighet, ble deretter en tredje forfatter (Xu Y) konsultert for å løse tvisten. Følgende data ble hentet: navnet på den første forfatter, publiserings år, og Hardy-Weinberg likevekt (HWE) blant kontrollene, opprinnelsesland, krefttype, studietype, røykestatus, fedme status, kilde av kontroller, infeksjon status, drikking status, genotyping metoder, etnisitet av befolkningen, og genotype distribusjon i krefttilfeller og kontroller. Ulike etniske grupper ble kategorisert som kaukasiske, asiatisk og Blandet, som omfattet mer enn én rase. For case-control studier, ble data hentet separat for hver gruppe når det er mulig.
Statistical Analysis
Styrken i sammenhengen mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreftrisiko ble målt ved ORS, mens en følelse av presisjonen i estimatet ble gitt med 95% CIS. Vi undersøkte SMAD7 rs12953717 genotyper ved hjelp av homozygot sammenligning (TT vs CC), heterozygot sammenligning (TC vs CC), recessiv (TT vs TC + CC), dominant (TT + TC vs CC), og allel (T vs C) modeller. Heterogenitet antakelsen ble sjekket av Q-test. En vesentlig Q-statistikken (P 0,10) indikerte heterogenitet på tvers av studier, og deretter resultatet av vilkårlig effekt modellen ble valgt [23]. Ellers var resultatet av fast effekt modellen valgt [24]. For å utforske årsakene til heterogenitet, analyser gruppen ble utført av etnisitet, studietype, og krefttypen
Betydningen av den samlede OR ble bestemt av Z-test og P . 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Den enveis følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Et estimat for potensielle publikasjonsskjevhet ble utført av trakten plot. En asymmetrisk tomten foreslått en mulig publikasjonsskjevhet. Trakten plottet Asymmetrien ble bedømt ved Egger test. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test antydet ved Egger. P 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet. Vi vurderte avgang fra HWE for kontrollgruppen i hver studie ved hjelp av en elektronisk HWE kalkulator (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Alle statistiske tester ble utført med dataprogrammer omtale Manage 5.0 og Stata 11.0 bruker tosidige P-verdier.
Resultater
Kjennetegn på Studier
Prosessen med valg av studier for inkludering i meta-analysen er oppsummert i figur S1. Databasen søk identifiserte 56 potensielt relevante referanser, hvorav 43 ble vurdert å være av potensiell interesse på grunnlag av tittelen. På grunnlag av den abstrakte ble 27 studier gjennomgått i sin helhet. Under utvinning av data ble 17 artikler ekskludert, fordi de ikke gir tilstrekkelige data som trengs for OR beregning, var ikke for kreftforskning, var oversiktsartikler eller innholdet i forbindelse med kreft prognose og terapi, forlater 10 kvalifiserte artikler inkludert 14 studier [ ,,,0],11] – [20]. De studier som undersøker ulike kreftformer, annen etnisitet eller ulike typer studier ble delt opp i flere studier i subgruppeanalyse. To av de utvalgte studier av de samme forfatterne brukt overlappende kontroller, men rettet mot ulike kreftformer, så vi slått sammen kolorektal kreft (Broderick et al.-B) og kronisk lymfatisk leukemi (Broderick et al.-2008) i en studie i overordnet analyse og i subgruppe analyse av kaukasiere [19], [20]. Studier som undersøker mer enn én type kreft med samme eller overlappende kontroller ble betraktet som individuelle datasett i subgruppeanalyser av krefttype [13,19.20]. Disse 14 studier inkludert 2 brystkreftstudier [11], [17], en nyrekreft studie [16], en tykktarmskreft, magekreft, og lungekreft studie [13], en kronisk lymfatisk leukemi studie [19], og 11 kolorektal kreft studier [12], [14], [15], [17], [18], [20]. Av disse var det 3 studier av asiater [12], [13], [16], 9 studier av kaukasiere [14], [17] – [20], og 2 studier av blandet etnisitet [11], [15] . Genotypen distribusjoner i kontrollene av alle studier var i samsvar med HWE med unntak av 2 studier [12], [15]. I tillegg 13 studier [11] – [20] ble replikasjon-baserte og en studie [20] ble gaws basert. De viktigste egenskapene for alle kvalifiserte studier er oppført i Tabell 1.
Meta-analyse
De detaljerte resultatene av denne meta-analysen, publikasjonsskjevhet test, og heterogenitet testen var presentert i tabell 2. Vi først analysert sammenhengen i den generelle befolkningen. Deretter, for å oppnå den nøyaktige følge av forholdet mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og cancer susceptibility, lagdelte analyser av etnisk, studier typen, og krefttype ble utført. Når Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, har vi gjennomført analyser ved hjelp av fast effekt modeller. De tilfeldige effektmodeller ble utført da vi oppdaget betydelig mellom-studie heterogenitet.
Totalt effekter for meta-analyse.
Sammenhengen mellom SMAD7 rs12953717 og kreftrisiko ble undersøkt i 14 studier med totalt 16928 tilfeller og 14781 kontroller. Betydelig mellom-studie heterogenitet ble påvist i alle genetiske modeller. I den samlede analysen, vi har oppdaget en signifikant sammenheng mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreft mottakelighet henhold homozygot sammenligning (OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P 0,01; Figur S2), heterozygot sammenligning (OR = 1,12, 95% KI = 01.02 til 01.22, P = 0,02, figur S3), recessiv modell (OR = 1,17, 95% CI = 01.07 til 01.29, P 0,01; Figur S4), dominerende modellen (OR = 1,15, 95% KI = 1.06- 1,25, P 0,01; figur S5), og allel modell (OR = 1,12, 95% CI = 01.06 til 01.18, P 0,01;.. figur S6)
Subgruppeanalyser for studiedesign
de samlede resultatene viste at variant genotyper var assosiert med en betydelig økt risiko. Etter en gaws basert studie ble ekskludert, ble statistisk signifikans av resultatene ikke endret i replikering studier. (Homozygot sammenligning, OR = 1,19, 95% CI = 1,08 til 1,32, P 0,01; heterozygote sammenligning, R = 1,10, 95% CI = 1,00 til 1,21, P = 0,04; recessive modell, OR = 1,15, 95% KI = 01.04 til 01.26, P 0,01; dominerende modellen, OR = 1,13, 95% CI = 01.04 til 01.22, P 0,01; allel modell, OR = 1,10, 95% CI = 1,05-1,15, P . 0,01)
Subgruppeanalyser for etnisitet.
Subgruppeanalyser ble stratifisert etter etnisitet. Meta-analysen inkluderte 3 studiene (1332 tilfeller og 1080 kontroller) i asiatiske befolkningen, 2 studier (2726 tilfeller og 2969 kontroller) i blandet befolkning, og 9. studier (12870 tilfeller og 10732 kontroller) i kaukasiske befolkningen. I kaukasiske befolkningen, Q-test av heterogenitet var ubetydelig, og vi gjennomførte analyser ved hjelp av fast effekt modeller i alle genetiske modeller. Statistisk signifikant sammenheng ble etablert for SMAD7 rs12953717 polymorfisme i kaukasiere under alle genetiske modeller (homozygot sammenligning, OR = 1,28, 95% CI = 1,19 til 1,38, P 0,01; heterozygote sammenligning, R = 1,12, 95% CI = 01.06 til 01.19 P 0,01; recessive modell, OR = 1,19, 95% CI = 1,12-1,27, P 0,01; dominerende modellen, OR = 1,17, 95% CI = 1.10 til 1.23, P 0,01; allel modell, OR = 1,13, 95% CI = 01.09 til 01.17, P 0,01). For asiater, heterogeniteten var betydelig, og vi gjennomførte analyser ved hjelp av tilfeldig effekt modeller unntatt i kontrasten T versus C. Dataene antydet at rs12953717 var assosiert med kreft risiko under dominerende modellen (OR = 1,48, 95% CI = 01.08 til 02.03, P = 0,01) og allel modell (OR = 1,25, 95% CI = 1,10 til 1,42, P 0,01) i asiatiske befolkningen. Når det gjelder blandet befolkning, fant vi ikke noen sammenheng mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreft mottakelighet under alle genetiske modeller i blandet befolkning.
Subgruppeanalyser for krefttyper.
Subgruppeanalyser var også stratifisert etter krefttyper. Meta-analysen inkluderte 11 studier (12058 tilfeller og 11444 kontroller) basert på tykktarmskreft, 2 studier (3415 tilfeller og 3137 kontroller) basert på brystkreft, og 3 studier (1455 tilfeller og 4229 kontroller) basert på andre kreftformer. I tykktarmskreft gruppen, var det betydelig heterogenitet i den dominerende modellen. Det var ingen signifikant heterogenitet i den undergruppeanalyse av brystkreft. Når det gjelder andre kreftformer, ble betydelig heterogenitet som finnes i alle genetiske modeller unntatt i homozygot sammenligning. I ulike typer kreft, ble SMAD7 rs12953717 polymorfisme signifikant assosiert med økt risiko for tykktarmskreft i alle genetiske modeller (homozygot sammenligning, OR = 1,34, 95% CI = 1,24 til 1,44, P 0,01; heterozygote sammenligning, R = 1,11, 95% CI = 01.02 til 01.22, P = 0,02; recessive modell, OR = 1,25, 95% CI = 1,17 til 1,33, P 0,00001; dominerende modellen, OR = 1,17, 95% CI = 01.07 til 01.28, P 0,01; allel modell, OR = 1,15, 95% CI = 1.11 til 1.20, P 0,01). Ingen bevis for foreningen ble funnet i noen genetisk modell mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og risikoen for brystkreft eller andre kreftformer.
Sensitivity Analysis
For å kunne sammenligne forskjellen og vurdere følsomheten til meta-analyser, gjennomførte vi enveis sensitivitetsanalyse for å evaluere stabiliteten av meta-analyse. Den statistiske signifikans av resultatene ble ikke endret ved noen enkelt undersøkelse ble utelatt, noe som bekrefter stabiliteten av resultatene. Selv om genotypen distribusjoner av kontrollgruppene i 2 studier ikke fulgte HWE, den tilsvarende samlet eller ble ikke signifikant endret ved å utelukke de 2 studiene. Derfor resultatene fra følsomhetsanalysen tilsier at dataene i denne meta-analysen er relativt stabil og troverdig. De detaljerte data var tilstede i tabell S1.
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Formen trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i alle sammenligninger i generelle befolkningen, og Egger test ble brukt til å gi statistisk bevis for trakt tomten. Resultatene viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet i alle sammenligninger. De detaljerte data ble vist i tabell 2.
Diskusjoner
Flere linjer av bevis støttet en viktig rolle for genetikk ved fastsettelse risiko for kreft, og assosiasjonsstudier er aktuelle for å søke mottakelighet gener involvert i kreft [25]. I de siste årene har interessen for genetisk mottakelighet for kreft ført til en økende oppmerksomhet til studiet av polymorfismer av gener involvert i tumorgenesen. Siden identifisering av SMAD7 rs12953717 polymorphism [20], et økende antall studier antydet at SMAD7 rs12953717 polymorfisme kan spille viktige roller i utviklingen av kreft [11], [20]. Epidemiologiske studier av SMAD7 rs12953717 polymorfisme, hvis store og objektiv, kan gi innsikt i
in vivo
forholdet mellom gen og kreftrisiko. Men studier som fokuserer på sammenhengen av SMAD7 rs12953717 polymorfisme med kreft mottakelighet hadde kontroversielle konklusjoner. Noen anmeldt studier er begrenset av sin utvalgsstørrelsen og senere lider av for lite strøm til å oppdage effekter som kan eksistere. Men bassenget ORS generert fra mye større populasjon kan øke statistisk styrke. Meta-analyse er et kraftig verktøy for oppsummering av resultatene fra forskjellige undersøkelser ved å frembringe en enkelt estimat av større effekt med forbedret nøyaktighet. Det kan overvinne problemet med liten utvalgsstørrelse og utilstrekkelig statistisk styrke av genetiske studier av komplekse egenskaper, og gi mer pålitelige resultater enn en enkelt case-control studie [26]. Kombinere data fra mange studier har fordelen av å redusere tilfeldige feil [27].
For å gi omfattende og pålitelig konklusjon, vi utførte den nåværende meta-analyse av 14 frittstående case-kontrollstudier. Vi undersøkte sammenhengen mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreftrisiko. Den subgruppeanalyser stratifisert etter krefttyper, etnisitet, og studien typen ble også utført. Så vidt vi vet, denne studien representerte den første meta-analyse undersøke sammenhengen mellom SMAD7 rs12953717 polymorfisme og kreftrisiko. Resultatene indikerte at SMAD7 rs12953717 var signifikant assosiert med kreftrisiko i samlet analyse. Disse foreningene var veldig robust, som ikke varierer vesentlig når sensitivitetsanalyser ble utført. I det stratifiserte analyse ved krefttyper, viste resultatene at SMAD7 rs12953717 polymorfisme var signifikant assosiert med øket risiko kolorektal. Men for brystkreft og andre krefttyper, ble det ikke assosiasjoner funnet i noen genetiske modeller. Resultater for ulike krefttyper var inkonsekvent, som kan være forårsaket av ulike mikromiljøer og mekanismer i ulike krefttyper. Resultatene fra denne undersøkelsen viste at lavere median SMAD7 mRNA uttrykk var assosiert med kolorektal kreft risiko allel på rs12953717 [20]. Den SMAD7 virker som et intracellulært antagonist av TGF-beta-signalisering ved å binde stabilt til reseptor-komplekset og blokkerer aktivering av nedstrøms signaleringshendelser [28]. Forstyrrelse av SMAD7 uttrykket har tidligere blitt dokumentert å påvirke kolorektal kreft progresjon [29], og tap av kromosom 18q21 omfatter SMAD7 er vanlig i kolorektal kreft [30]. Den SMAD7 rs12953717 ble identifisert i GWAS for både adenomer og kreft [20]. Ettersom antallet kopier av SMAD7 øker, er risikoen for tykktarmskreft øker for medier og prognosen forverret for pasienter med kolorektal kreft [31]. SMAD7 uttrykk er lavere i kreft enn adenomer uavhengig av 18q kopiantall status gjør en Tilskuereffekten usannsynlig og foreslår en direkte rolle for SMAD7 i kreftutvikling [32]. Derfor er sannsynlig å være den biologiske grunnlaget for kolorektal kreft predisposisjon forbundet med 18q21 variasjon [32] allel-spesifikk ekspresjon av SMAD7. I stratifisert analyse av etnisitet, fant vi at SMAD7 rs12953717 polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft i begge kaukasiere og asiater.
heterogenitet mellom studiene er svært vanlig i meta-analyse av genetiske assosiasjonsstudier. Den mellom-studien heterogenitet ble også observert i vår meta-analyse. Statistisk signifikant mellom-studie heterogenitet av genotype effekt ble påvist i alle genetiske modeller når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen. Etter subgruppeanalyser av etnisitet og krefttyper ble heterogenitet effektivt fjernet eller redusert. Det kan derfor antas at den forholdsvis heterogeniteten i hovedsak er et resultat av forskjeller i etnisk og forskjellige krefttyper. Det er kjent at genotypen distribusjoner varierer på tvers av populasjoner, og genotype-fenotype foreninger kan også avhenge av befolkningen lagdeling. I tillegg er det noen faktorer som kan ha bidratt mot heterogenitet. Definisjon av kontrollgruppe er forskjellig i ulike studier, kunne definisjonsforskjeller kontrollene har bidratt til heterogenitet observert i vår meta-analyse. Vi forsøkte å finne ut om heterogenitet kan forklares av noen variabler som røykestatus, drikking status, og miljøfaktorer som inngår i de ulike studiene, men er ikke i stand til å gi et pålitelig svar på dette spørsmålet fordi vi ikke har tilgang til individnivå data for disse variablene. Alle ovennevnte faktorer kan ha bidratt til mellom-studien heterogenitet observert i vår meta-analyse og forskjellene i resultatene av undersøkelsene.
Den aktuelle meta-analyse har flere begrensninger som bør nevnes. For det første ble vårt søk begrenset til studier publisert i indekserte tidsskrifter. Dette kan påvirke resultatene av denne gjennomgangen som tidsforsinkelse skjevhet og publikasjonsskjevhet. I tidsforsinkelse skjevhet [33], studier med «negative resultater ta lengre tid å bli publisert, mens entusiastiske Resultatene er publisert mye raskere. I publikasjonsskjevhet [34], [35], små studier med «negative resultater er aldri offentliggjort, mens like små studier med tilsvarende kvalitet, men» positive resultater vil vises i litteraturen. Dernest kontrollene var ikke uniform. Non-differensialfeilklassifisering skjevhet var mulig fordi disse studiene kan ha inkludert kontroller som er sannsynlig å utvikle kreft i senere år om de hadde ingen kliniske symptomer på tidspunktet for undersøkelsen. For det tredje ble resultatene basert på ujusterte ORS, mens en mer presis estimering bør ta hensyn til effekten av flere confoundere som alder, røykestatus drikking status og miljøfaktorer på foreningen. Mangel på informasjon for dataanalyse kan forårsake alvorlig confounding bias. Forthly, ble vår analyse begrenset til Asiatisk, og blandet etnisiteter, så det er usikkert om disse resultatene er generaliseres til andre populasjoner. For asiater og blandet befolkning, antall av de inkluderte studiene var begrenset og deres utvalgsstørrelsene var små. Det kan være underpowered for å utforske den virkelige fotballkrets. Derfor bør resultatene tolkes med forsiktighet. I tillegg gjorde vår analyse ikke vurdere muligheten for gen-gen eller SNP-SNP interaksjoner eller muligheten for koblingsulikevekt mellom polymorfismer. Ytterligere undersøkelser av haplotypic virkningen av et gen og studiet av flere polymorfismer i forskjellige gener er nødvendig.
Konklusjoner
Konklusjonen vår meta-analyse viste at rs12953717 polymorfi av SMAD7 involvert i TGF-βsignaling veien var signifikant assosiert med kreft mottakelighet. På grunn av begrensninger viste ovenfor i denne analysen, er det avgjørende at større og godt designede studier er nødvendig for å bekrefte resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
flytdiagram for gjennomgangen prosessen og utfallet av inkludering og ekskludering.
doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s001 plakater (DOC)
Figur S2.
Forest tomt på ORS med 95% KI for SMAD7 rs12953717 polymorfisme og samlet kreftrisiko (TT versus CC).
doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s002 plakater (PNG)
Figur S3.
Forest tomt på ORS med 95% KI for SMAD7 rs12953717 polymorfisme og samlet kreftrisiko (TC versus CC).
doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s003 plakater (PNG)
Figur S4.
Forest tomt på ORS med 95% KI for SMAD7 rs12953717 polymorfisme og samlet kreftrisiko (TT versus TC + CC).
doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s004 plakater (PNG)
Figur S5.
Forest tomt på ORS med 95% KI for SMAD7 rs12953717 polymorfisme og samlet kreftrisiko (TT + TC versus CC).
doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s005 plakater (PNG)
Figur S6.
Forest tomt på ORS med 95% KI for SMAD7 rs12953717 polymorfisme og samlet kreftrisiko (T versus C).
doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s006 plakater (PNG)
Tabell S1.
ORS (95% KI) av sensitivitetsanalyse for SMAD7 rs12953717
doi:. 10,1371 /journal.pone.0058170.s007 plakater (DOC)
