Abstract
Insulin-like growth factor bindende protein 3 (IGFBP-3) spiller en viktig rolle i utviklingen og fremdriften av kreft. Sammenhengen mellom
IGFBP-3
polymorfismer og tykktarmskreft fortsatt kontroversielt og tvetydig. Målet med denne studien er å undersøke sammenhengen mellom
IGFBP3
A-202c og Gly32Ala polymorfismer og tykktarmskreft mottakelighet ved hjelp av meta-analyisi. Case-control studier på sammenhengen mellom
IGFBP3
A-202c og Gly32Ala polymorfismer og tykktarmskreft, som hadde tilstrekkelige data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CI), ble inkludert i meta-analyse. Abstracts, case rapporter, lederartikler og oversiktsartikler ble ekskludert. Heterozygot og homozygot mutanter ble sammenlignet med vill typer å anslå samlede
ELLER
verdier og 95%
konfigurasjons
med omtale manager 5.0. Seks utvalgte studier ble inkludert, med 3157 pasienter og 6027 kontroller for A-202C og 1711 pasienter og 2995 kontroller for Gly32Ala. Ingen signifikant sammenheng ble funnet i alle genetiske modeller (for A-202C, AC vs AA, OR = 0,99 (0,88 til 1,11), CC vs AA, OR = 1,06 (0,92 til 1,22), dominerende modellen, OR = 0,98 ( 0,88 til 1,09), recessiv modell, OR = 0,94 (0,84 til 1,05), og for Gly32Ala polymorfisme, GC vs. GG, OR = 1,10 (0,92 til 1,31), CC vs. GG, OR = 0,93 (0,76 til 1,14), dominerende modellen, OR = 1,05 (0,89 til 1,24), recessiv modell, OR = 0,90 (0,77 til 1,05)). Resultatene tyder på at
IGFBP3
A-202c og Gly32Ala polymorfismer er ikke forbundet med kolorektal kreft mottakelighet
Citation. Xiang H, Wang Y, Nie S (2013) meta-analyse av det Sammenheng mellom Insulin-like Growth Factor Binding Protein tre genetisk polymorfisme og tykktarmskreft følsomhet. PLoS ONE 8 (3): e59665. doi: 10,1371 /journal.pone.0059665
Editor: Robert K. Hills, Cardiff University, Storbritannia
mottatt: 24 juni 2012; Godkjent: 20 februar 2013; Publisert: 20 mars 2013
Copyright: © 2013 Xiang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje vanligste diagnosen kreft i. hanner og den andre hos kvinner, med over 1,2 millioner nye krefttilfeller og 608,700 dødsfall på verdensbasis i 2008 [1], [2]. Genetisk disposisjon for denne sykdommen kan resultere fra arvet mutasjoner i gener involvert i proliferasjon og apoptose.
insulin-lignende vekstfaktor (IGF) familien, herunder insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF1), insulinlignende vekst faktor~~POS=HEADCOMP 2 (IGF2) og insulin-lignende vekstfaktorbindende protein (IGFBP), er involvert i proliferasjon og apoptose, og således spiller en betydelig rolle i både normal og ondartet cellevekst [3]. I sirkulasjon, er omtrent 90% av IGF1 bundet til IGFBP3, som regulerer fordelingen og biotilgjengelighet av IGF1 [4]. I tillegg utøver IGFBP3 anti-proliferativ og apoptotiske virkninger som medieres gjennom en spesifikk celleoverflatereseptor [5]. Epidemiologiske studier viser at høye nivåer av IGF1 og lave nivåer av IGFBP3 er forbundet med en økt risiko for flere vanlige kreftformer, inkludert kreft i prostata, bryst, lunge, og colorectum [6] – [8]. Selv om mange personlige og livsstilsfaktorer, inkludert body mass index (BMI), intens fysisk aktivitet og røyking, kan påvirke blodkonsentrasjonen av IGFBP3 [9], en tvilling studie viste at arvefaktorer kan utgjøre 60% av den inter-individuelle variasjoner i IGFBP3 nivåer [10].
To genetisk polymorfisme har blitt identifisert som å påvirke sirkulerende nivåer av IGFBP3. Den ene er en promoter enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) lokalisert ved posisjon -202 (rs2854744, A C) en transkripsjonsstartsetet som antas å påvirke promoteraktivitet [11]. Den andre polymorfisme er en ikke-synonyme substitusjon, Gly32Ala (rs2854746, G C), et nettsted for høy affinitet binding av IGF1 [12]. Tilstedeværelsen av varianten 32Ala allel ble omvendt assosiert med IGFBP3 nivåer [13].
Inntil 2009 var det flere studier som evaluerte assosiasjoner mellom IGFBP3 polymorfismer og kreftrisiko i ulike populasjoner og i flere typer kreft, men deres resultater har vært motstridende. Li et al meta-analyse viste signifikant sammenheng ble funnet i additiv genetisk modell mellom IGFBP3 A-202C SNP og brystkreft og prostatakreft [14], Chen et al meta-analyse tyder IGFBP3 202CC genotype var forbundet med en økt risiko for prostatakreft med borderline betydning [15]. Det er imidlertid vanskelig å utforske sammenhengen mellom IGFBP3 SNPs og tykktarmskreft fordi det er bare tre papirer for å undersøke dette problemet før 2009, ytterligere to artikler (Xiang et al [16] og Feik på al [17]) utforsker dette problemet var publisert i 2009 og 2010, men disse resultatene er imot enn konkluderende, så vi tror det er meningsfullt å anslå effekten av genotyper av
IGFBP3
på risikoen for tykktarmskreft.
Materialer og Metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av studier
for å identifisere alle artikler som utforsket foreningen av
IGFBP3
A-202c og Gly32Ala polymorfismer med kolorektal kreft, gjennomførte vi et litteratursøk av PubMed database (siste søk 31. desember, 2011) ved hjelp av følgende søkeord: «IGFBP3 «eller» Insulin vekstfaktor bindende protein 3», «polymorfisme», og «kolorektal kreft «. Søket fulgt retningslinjene fra 2009 trukket rapportering elementer for systematiske oversikter og meta-analyse (PRISMA) uttalelse (tabell S1). Alle kvalifiserte artikler ble hentet og deres referanser ble sjekket for andre relevante artikler. Abstracts, case rapporter, lederartikler og oversiktsartikler ble ekskludert. Alle de inkluderte studiene måtte oppfylle alle følgende kriterier: (1) case-control design; (2) utfallet av tykktarmskreft; (3) tilstrekkelige data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI).
Data Extraction
Data ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to etterforskere (Hao X og Ying W). For motstridende evaluering, ble det inngått en avtale følgende diskusjon. For hver studie, ble følgende egenskaper samlet: første forfatter, utgivelsesår, kontrollgrupper studert, etnisitet, genotyper og allel hyppigheten av tilfeller og kontroller
Statistical Analysis
Den meta-analyse. undersøkte generelle sammenslutning av allelet C av A-202C stedet og risikoen for tykktarmskreft, inkludert sammenligninger av co-dominant (CC vs AA, CA vs AA), recessiv (CC vs AC + AA) og dominant ( CC + AC vs AA) modeller. De samme sammenligninger ble utført for Gly32Ala allelet C til G. Sammendraget odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. DerSimonian og Laird Q test ble brukt for å vurdere graden av heterogenitet mellom studiene og heterogenitet ble betraktet som signifikant når
P
0,05 [18], [19]. Fast effekt modell, basert på Mantel-Haenszel fremgangsmåte ble brukt ved noen signifikant heterogenitet blant studiene ble funnet (
P
0,05). Ellers ble en tilfeldig-effekt-modellen valgt.
Publikasjon skjevhet ble undersøkt ved trakt tomt, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot sin OR. Trakt plottet asymmetri ble bedømt ved Egger test, en lineær regresjon tilnærming for å måle asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR [20]. Avreisen fra Hardy-Weinberg likevekt for kontrollgruppen i hver studie ble vurdert med Pearson godhet-of-fit chi-kvadrat test med en grad av frihet.
Alle data ble analysert ved hjelp av Statistisk Analysis System programvare ( v.9.1.3, SAS Institute, Cary, NC, USA), STATA7.0 (Stata-Corp, College Station, TX, USA) og gjennomgang manager (v.5.0, Oxford, England). Alle
p
-verdier var basert på to-sidige tester og en
p
-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
fra 39 publikasjoner identifisert ved innledende data søk, ni studier som undersøker sammenhengen av
IGFBP3
-A202C og Gly32Ala polymorfismer med kolorektal kreft ble identifisert (figur 1). To artikler ble ekskludert fordi de ikke var tilfelle kontrollstudier. I en studie [21], fordeling av genotyper i kontrollene var ikke forenlig med Hardy-Weinberg likevekt, så det ble også ekskludert. Seks publiserte studier var kvalifisert for videre analyse, inkludert fire populasjonsbasert og 2 sykehusbaserte case kontrollstudier. Som vist i tabell 1, 5 av studiene [13], [16], [22] – [24] vurdert forholdet mellom
IGFBP3
-A202C polymorfismer og tykktarmskreft og inkluderte 3157 tilfeller og 6027 kontroller. I mellomtiden, 4 studier [13], [16], [17], [23] vurdert forholdet mellom
IGFBP3
Gly32Ala polymorfismer og tykktarmskreft og inkluderte 1711 tilfeller og 2995 kontroller.
For
IGFBP3
-A202C, er det ingen signifikant sammenheng med kolorektal kreft risiko når alle studiene er samlet i en meta-analyse (CA vs AA: OR = 0,99, 95% CI = 0,88 -1,11; CC vs AA: OR = 1,06, 95% CI = 0,92 til 1,22; dominerende modellen: OR = 0,98, 95% CI = 0,88 til 1,09; recessive modell: OR = 0,94, 95% CI = 0,84 til 1,05) (Tabell 2). For den additive modellen, enkeltpersoner bærer C allele var ikke økt risiko for tykktarmskreft (OR = 0,97, 95% CI = 0,91 til 1,04) (figur 2A). Det er ingen signifikant forhøyet tykktarmskreft i noen genetisk modell når alle studier er samlet inn i analysen (CG vs. GG: OR = 1,10, 95% CI = 0,96 til 1,25; CC vs. GG: OR = 1,06, 95% KI = 0,82 til 1,37; dominerende modellen: OR = 1,06, 95% CI = 0,88 til 1,27; recessive modell: OR = 0,89, 95% CI = 0,80 til 1,01)
Hver sammenligning ble presentert av året. utgivelse. Del A analysert sammenligningen mellom IGFBP3 A-202C (AC vs AA) og tykktarmskreft, par B analysert sammenligningen mellom Gly32Ala polymorfisme (GC vs. GG) og tykktarmskreft.
sensitivitetsanalyse ble utført ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier for hver sammenligning i flere modeller. Resultatene endret ikke de samlede effekten av de to SNPs på kreftrisiko under ulike genetiske modeller, noe som indikerer at betydningen av sammenslåtte ORS ikke var overdrevent påvirket av en enkelt studie. Traktplottets figurer av alle sammenligninger viste ikke opplagt bevis for asymmetri, og resultatene av Egger test også antydet at det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet. For eksempel, som vist i Figur 3, formen av trakten tomter ikke avslører noen bevis for åpenbar asymmetri, og resultatene av Egger test viste ingen bevis for publikasjonsskjevhet (t = 1.45,
P
= 0,28 for A-202C, t = 0.76,
P
= 0,35 for Gly32Ala)
del A, modell. A-202C (AC Vs AA),
t
ivrige test = 1,45, p
ivrige test = 0,28. Del B, modell: Gly32Ala (GC Vs GG),
t
ivrige test = 0,76, p
ivrige test = 0.35
Diskusjon
i denne studien har vi ansatt en meta-analyse for å gi vurdering av sammenhengen mellom
IGFBP3
A-202c og Gly32Ala polymorfismer og tykktarmskreft ved kritisk gjennomgå 5 studier av A-202C polymorfisme (en totalt 3157 tilfeller og 6027 kontroller) og 4 studier av Gly32Ala polymorfisme (totalt 1711 tilfeller og 2995 kontroller). Heterogenitet analyse og sensitivitetsanalyse ble også utført kritisk for å sikre påliteligheten av denne meta-analyse. Denne meta-analyse indikerte at disse to polymorfismer i
IGFBP3
er ikke signifikant assosiert med risiko for tykktarmskreft.
Fordi IGFBP3 har en viktig rolle i tumorutvikling, polymorfismer som ligger i
IGFBP3
kan være potensielle markører i vurderingen av eksponering av målorganer til endogen IGFBP3 på kreftrisiko. En av de mulige mekanismer kan være at varianten (G til C substitusjon) av Gly32Ala fører til en aminosyre-endring fra alanin til glycin i kodon 32, og reduserer prosent binding av IGFBP3, og fører til lavere konsentrasjon av IGFBP3 i sirkulasjonen. Av de 4 artiklene som inngår i denne meta-analysen, viser kun én studie som deltakerne bærer Gly32Ala GC heterozygote eller CC homozygot har en betydelig økt risiko for tykktarmskreft utvikling [16], men størrelsen på utvalget i denne studien er så liten ( bare 202 tilfeller og 212 kontroller) at det er svært begrenset effekt på det samlede resultatet fra meta-analyse. I tillegg IGFBP virker normalt som en inhibitor av IGF handling ved å blokkere binding av IGF til sin reseptor, men det kan forbedre IGF handling ved å beskytte IGF fra degradering under visse omstendigheter [25]. Dette kan være en annen grunn til å forklare de inkonsistente funn blant studier.
Tidligere studier viste at
IGFBP3, En-202C polymorfisme var assosiert med sirkulerende IGFBP3 konsentrasjon, og mulig mekanisme er at C-allelet av A-202C variant redusert promotor-aktivitet, noe som påvirker IGFBP3 transkripsjon. Et par meta-analyse undersøkelser viste også at denne varianten er forbundet med økt bryst og prostata kreftrisiko [14], [15]. Vårt resultat er uforenlig med disse to meta-analyse studier. Vi kan ikke ha oppdaget en sammenheng mellom
IGFBP3, En-202C polymorfisme og tykktarmskreft av flere grunner. Først den nåværende kunnskap kolorektal kreftutvikling indikerer en multi-faktoriell og multi-stegs prosess som involverer ulike genetiske forandringer og miljøfaktorer. Noen miljøfaktorer, men kan dominere i utviklingen av kreft, slik som levevaner og eksponering for kreftfremkallende. Uten å vurdere disse faktorene, kan det føre til at unnlatelse av å oppdage hvilken rolle denne polymorfisme i kreftutvikling. For det andre inneholder IGF aksen polypeptidet ligander IGF1 og IGF2, IGF reseptorer, og seks bindende IGF proteiner (IGFBP1-IGFBP6), det er sammenheng mellom mange medlemmer, noen single-nukleotid polymorfismer av kjente medlemmer som polymorfismer av, IGFBP2 og IGFBP3, kan utøve deres komplekse og samvirkende funksjoner med hverandre, noe som kan påvirke effekten av A-202C polymorfisme i patogenesen av kreft. Derfor bør andre polymorfismer som kreft risikofaktorer tas hensyn til å inngå en sann effekt. Tredje, antall aktuelle tilfelle kontroll studier er relativt lite (bare inkludert fem studier), kan vi ha tilstrekkelig statistisk styrke til å generere en reell risiko estimering.
Noen få studier har bekreftet at IGFBP-3 nivåer påvirkes ved -A202C
IGFBP3
polymorfisme [11], [26], og denne polymorfisme kan påvirke responsen til vekst-inhibitorer som har virkning innebærer oppregulering av IGFBP3 og effekten av forskjellige midler er foreslått for kreft chemoprevention [11] . Et vanskelig tema for klinikere er determing som subpopulasjoner er mer følsomme for chemoprevention. Hvis store eksempelstudier kunne utforske sammenhengen mellom
IGFBP3
polymorfismer og tykktarmskreft,
IGFBP3
kan gi et eksempel på et gen som polymorfe variasjon er relevant for pharmacogenomics av kreft forebygging.
Vurdering av heterogenitet er nødvendig for de fleste meta-analyser. Heterogenitet kan resultere fra genotyping feil, befolkning lagdeling, utvalgsskjevhet, gen-miljø interaksjon, eller tilfeldigheter. Det er ingen signifikant heterogenitet i IGFBP3 A-202C og Gly32Ala genotype sammenligninger (se tabell 2), og meta-analyse Resultatene viste at det var ingen signifikant effekt mellom IGFBP3 A-202C, Gly32Ala polymorfismer og tykktarmskreft. Vi konkluderte med at subgruppeanalyse er ikke nødvendig i denne studien.
Selv om vi har lagt betydelig innsats og ressurser på å teste en mulig sammenheng mellom
IGFBP3
polymorfismer og tykktarmskreft, er det fortsatt noen begrensninger arvet fra de publiserte studier. Først er noen ikke-differensial feilklassifisering skjevhet mulig. Ett sykehus basert kasus-kontrollstudie valgt sykehuspasienter uten kolorektal kreft som referansegruppen. Derfor er ikke-differensial feilklassifisering skjevhet mulig fordi studien kan ha tatt med kontrollgruppen som har ulik risiko for å utvikle tykktarmskreft. For det andre, vi kan ikke utføre subgruppeanalyse for spesifikke kreftformer på grunn av begrenset informasjon fra originale studier; for eksempel, ble pasienter i bare en artikkel delt på tykktarm og endetarm [22].
I konklusjonen, denne meta-analysen tyder på at
IGFBP3
A-202c og Gly32Ala polymorfismer kan ikke bli assosiert med kolorektal kreftutvikling. Imidlertid er det nødvendig å gjennomføre store prøve studier med standardiserte objektiv genotyping metoder og godt matchet kontroller. Slike studier tar disse faktorene i betraktning, kan føre til et bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom polymorfismer i GH-IGF sti og tykktarmskreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste. Denne tabellen beskrevet rapporterte sidetallet for hver nødvendig del av Meta-analyse i henhold til PRISMA erklæringen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0059665.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Dr. Kristen J. Mertz av Institutt for epidemiologi, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh for hennes gjennomtenkte kommentarer og vitenskapelig redigering. Vi takker også Dr. Zhijiang Zhang ved Institutt for epidemiologi og biostatistikk, School of Public Health, Wuhan University for hans uvurderlige forslag.
