Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt forholdet mellom uttrykk for klasse III β-tubulin (TUBB3) og behandlingstiltak til taxan /vinorebine-basert kjemoterapi hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Men resultatene av disse studiene var inkonsekvent og mangelfulle. Derfor gjennomførte vi en up-to-date meta-analyse for å vurdere prognostiske rolle TUBB3 i taxan /vinorebine-basert kjemoterapi.
Metoder
Et litteratursøk etter relevante studier ble gjennomført i PubMed, Embase, og CNKI. Inklusjonskriteriene var taksan /vinorebine-kjemoterapi hos pasienter med NSCLC og evalueringen av de kliniske resultater i forhold til ekspresjon av TUBB3. De kliniske resultatene analysert i denne studien inkluderte total responsrate (ORR), total overlevelse (OS), og overlevelse (EFS). Odds ratio (OR) eller hasardratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet til å vurdere risikoen knyttet til TUBB3 uttrykk i taxan /vinorebine-basert kjemoterapi.
Resultater
totalt 28 studier med 2401 NSCLC pasienter var kvalifisert for denne meta-analysen. Vi fant ut at den positive eller høyt nivå av TUBB3 uttrykk var assosiert med en dårligere ORR (OR = 0,24, 95% CI = 0,16 til 0,36,
p
0,001), en ugunstig OS (HR = 1,52, 95% CI = 1,27 til 1,82,
p
0,001), og en verre EFS (HR = 1,47, 95% CI = 1,24 til 1,74,
p
0,001) sammenlignet med den negative eller lavt nivå av TUBB3 uttrykk. De statistisk signifikante assosiasjoner mellom TUBB3 og kjemoterapi respons ble også observert i den lagdelte subgruppe analyse, som omfattet analyse av etnisk undergruppe (asiatisk og kaukasisk), kjemoterapi (taxan-basert og vinorebine basert), TUBB3 deteksjonsmetode (IHC og PCR ), og behandlingsstrategi (kirurgi pluss adjuvant kjemoterapi og palliativ kjemoterapi).
Konklusjoner
uttrykket nivået av TUBB3 kan være en nyttig biomarkør for å forutsi den kliniske utfall av taxan /vinorebine baserte kjemoterapi hos pasienter med NSCLC
Citation. Yang YL, Luo XP, Xian L (2014) The Prognostic rolle klasse III β-Tubulin i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter Motta taksanets /Vinorebine kjemoterapi: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (4): e93997. doi: 10,1371 /journal.pone.0093997
Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, USA
mottatt: 28 september 2013; Godkjent: 10 mars 2014; Publisert: 04.04.2014
Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Guangxi Scientific Research and Technology Utviklingsprosjekter (gi no. 10124001A-592 44). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste typen av kreft og en ledende årsak til kreft dødsfall for både menn og kvinner over hele verden [1]. Den ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 85% av alle lungekrefttilfeller. To tredeler av NSCLC tilfeller er diagnostisert ved avanserte stadier fordi pasientene er vanligvis asymptomatiske på tidlige stadier [2]. På grunn av de siste fremskritt i kirurgiske teknikker og chemoradiation terapi, har ett års relativ overlevelse for lungekreft økte fra 35,7% til 44,5% [3]. Imidlertid prognose av lungekreft, spesielt for avansert stadium av NSCLC, er fremdeles dårlig. De høye sykelighet og dødelighet av lungekreft har fortsatt å være et stort folkehelseproblem over hele verden [4].
Om lag halvparten av NSCLC pasienter får kjemoterapi som en del av deres behandlinger, noe som indikerer at kjemoterapi har blitt en vanlig behandling fremgangsmåte for NSCLC [5]. Imidlertid har chemoresistance kommet fram til å være et stort problem som har sterkt begrenset nytten av kjemoterapi hos pasienter med NSCLC [5], [6]. De kliniske resultatene av kjemoterapi er vanligvis svært heterogen og uforutsigbar selv i NSCLC pasienter med lignende kliniske og patologiske funksjoner [7]. I tillegg chemoresistance resulterer i en sløsing med offentlige helsebudsjettet og gjør pasienter lider unødig negative effektene av kjemoterapi [8]. Siden genetiske faktorer kan spille en viktig rolle i utviklingen av chemoresistance, vil det være av stor verdi å identifisere nyttige biomarkører som kan forutsi de kliniske resultatene av kjemoterapi i NSCLC [8].
tubulinbasert bindemidler (låns-TBAer ), slik som taksaner (paclitaxel, docetaxel) og vinkaalkaloider (vinorelbin, vinkristin), har vært mye brukt i behandling av NSCLC [9] – [11]. Disse agentene blokkere celledeling ved å hemme mitosetråder. Forrige
in vitro
studier har vist at høy klasse III β-tubulin (TUBB3) uttrykket var forbundet med chemoresistance til paclitaxel, docetaxel, og vinblastin [12]. På grunnlag av disse prekliniske resultatene, har flere studier undersøkt klinisk rolle TUBB3 i forskjellige humane krefttyper, for det meste i NSCLC [12] – [15]. Til dags dato har et stort antall kliniske studier undersøkt forholdet mellom uttrykket av TUBB3 og de kliniske resultatene av taxan /vinorebine-basert kjemoterapi hos pasienter med NSCLC. Men resultatene var fortsatt usikker [16] – [43]. Noen studier viste en signifikant sammenheng mellom TUBB3 og taxan /vinorebine basert kjemoterapi, mens andre fant ingen sammenheng. Tatt i betraktning den forholdsvis lille prøvestørrelsen og den begrensede statistisk kraften fra en individuell undersøkelse, er det nødvendig å gjennomføre en omfattende up-to-date meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom ekspresjonen av TUBB3 og de kliniske resultatene av kjemoterapi, for eksempel objektiv responsrate (ORR), total overlevelse (OS), og overlevelse (EFS) i NSCLC pasienter som fikk taxan /vinorebine-basert kjemoterapi.
Materialer og metoder
Litteratur søk strategi
Relevante studier publisert før august 2013 ble hentet fra online databaser, herunder PubMed, EMBASE og Kinas nasjonale kunnskaps Infrastructure (CNKI) ved hjelp av følgende vilkår og kombinasjoner: «klasse III β-tubulin» eller «tubulin «eller» TUBB3 «eller» lunge cancer «eller» neoplasme, lunge «. Søket ble begrenset til fulltekst dokumenter som er skrevet på engelsk eller kinesisk. Videre referansene av de uttatte studier ble manuelt screenet for flere relevante studier. Om nødvendig, ble forfatterne av de opprinnelige artiklene kontaktes for ytterligere data, for eksempel forholdet mellom uttrykk nivå TUBB3 og ORR, OS, og EFS.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
kvalifiserte studier ble identifisert etter følgende kriterier: (1) menneskebaserte undersøkelser; (2) patologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft; (3) artikler publisert på engelsk eller kinesisk; (4) taxan /vinorebine-basert kjemoterapi behandling; (5) undersøkelse av sammenhengen mellom uttrykk av klasse III β-tubulin og de kliniske resultatene av kjemoterapi, inkludert ORR, OS, og EFS (inkludert progresjonsfri overlevelse (PFS), sykdomsfri overlevelse (DFS), og gjentakelse overlevelse (RFS)); (6) fulltekst av de publiserte artiklene var tilgjengelig. Eksklusjonskriteriene var som følger: (1) pasienter yngre enn 18 år; (2) studier der nødvendige data ikke ble oppgitt; (3) for overlappende studier, studier med et mindre datasett ble ekskludert
Data utvinning
To etterforskere (YL Yang og XP Luo) uavhengig hentet følgende informasjon fra de kvalifiserte publikasjoner. Etternavn av den første forfatter, årstall, land, etnisitet, utvalgsstørrelse, sykdom scenen, ECOG funksjonsstatus, kjemoterapi, gjenkjenning metoden for TUBB3, og klinisk utfall (ORR, OS, eller EFS). Alle data ble deretter undersøkt av to etterforskere uavhengig (YL Yang og XP Luo). Uenighet mellom etterforskerne ble løst ved diskusjon. Når det er nødvendig, en tredje etterforsker (L Xian) bidratt til å nå en enighet med alle etterforskere.
Quality Assessment
Kvaliteten på metodikken i de inkluderte studiene ble vurdert av Newcastle-Ottawa skala (NOS) anbefalt av Cochrane ikke-randomiserte studier Metoder Working Group [44]. Studier med fem eller flere stjerner ble definert som høykvalitetsstudier. Kvalitetsvurdering ble utført av to etterforskere (YL Yang og XP Luo) uavhengig. Uenighet ble løst ved diskusjon.
Statistisk analyse
ORR ble vurdert av de Response evalueringskriterier i solide svulster (RECIST) kriterier [45] eller Verdens helseorganisasjon (WHO) kriterier (Good svar = komplett respons + partiell respons, dårlig respons = stabil sykdom + progressiv sykdom) [46]. HRS og deres 95% CI’er for OS og EFS var direkte hentet fra rapporter, eller indirekte estimeres fra Kaplan-Meier-kurver, eller beregnes ved hjelp av metoder som er beskrevet av Tierney [47]. Sammenhengen mellom uttrykket av TUBB3 og de kliniske reaksjoner på taxan /vinorebine-basert kjemoterapi ble evaluert av odds ratio (OR) med 95% CI’er i følgende sammenligning: høy eller positivt uttrykk for TUBB3 vs. lav eller negativ uttrykk for TUBB3. For OS og EFS, ble de samlede timer og 95% CI’er beregnet fra HRS og 95% CI’er hentet fra hver kvalifisert studien. Heterogenitet mellom studiene ble oppdaget av Q test og jeg
2 metrisk (ingen heterogenitet: Jeg
2 = 0% -25%, moderat heterogenitet: 25% -50%, stor heterogenitet: 50% -75% , og ekstrem heterogenitet: 75% -100%) [48]. En fast effekt modell analyse ble utført da
p
≥0.10 i Q-test eller når jeg
2 50% [49], ellers en tilfeldig effekt modell analyse ble utført [50]. Subgruppeanalyser av etnisitet (asiatisk eller kaukasisk), kjemoterapi (taxan alene, vinorebine alene, eller taxan og vinorebine kombinert), TUBB3 deteksjonsmetode (IHC, PCR, eller Western blot), og behandlingsstrategi (kirurgi pluss adjuvant kjemoterapi eller palliativ kjemoterapi ) ble også utført. Publikasjonsskjevhet ble testet av Begg trakten tomten [51] og Egger test [52]. Alle
p
verdier ble tosidige og en
p
verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. De fleste av de statistiske analysene i denne studien ble gjennomført av Stata (versjon 11.2, StataCorp, College Station, Texas USA).
Resultater
Kvalifisert Studier
En total av 522 studier ble identifisert i det første søket fra de tre databaser (PubMed, EMBASE, og CNKI). Den detaljerte prosedyren for litteratursøk ble vist i Figur 1.. Etter å ha gransket titler og sammendrag, ble 477 artikler ekskludert fordi de var irrelevant for denne meta-analysen. Hele teksten for resten 45 potensielt relevante studier ble nøye gjennomgått. Som et resultat ble 17 av de 45 studier utelukkes på grunn av følgende årsaker: ikke taxan /vinorebine basert behandling (n = 3), data overlappende (n = 5), utilstrekkelig informasjon (n = 4),
in vitro
kjemosensitivitet-analyse (n = 3), og TUBB3 tilpassede kjemoterapi (n = 2). Derfor ble 28 studier inkludert 2401 pasienter kvalifisert for denne meta-analyse [16] – [43]. Grunnlinjen karakteristika for alle kvalifiserte studier er rapportert i tabell 1. Pasientprøvestørrelsen av de inkluderte studiene varierte fra 19 til 577. Det var 9 studier utført i den kaukasiske befolkning [16] – [20], [27] – [30 ]; 19 studier ble utført i den asiatiske befolkningen [21] – [26], [31] – [43]; og to studier ble utført i flere etnisiteter. Flere metoder ble brukt for å vurdere ekspresjonen av TUBB3: immunhistokjemi (IHC) i 25 studier [16] – [30], [32] – [34], [36] – [42], polymerase kjedereaksjon (PCR) i to studier [16], [32], og Western blot i en studie [36] (tabell 1). Alle relevante studier ble vurdert av NOS kvalitetsskalaen og alle kvalifiserte studier scoret høyt (med fem stjerner eller mer). Kvaliteten score på de kvalifiserte studier kan finnes i tabell S1.
Objektiv responsrate
Sammenhengen mellom uttrykket av TUBB3 og behandlingen respons på taxan /vinorebine-kjemoterapi ble undersøkt i 18 studier som besto av 954 pasienter [16] – [19], [22], [23], [27], [31], [34] – [43]. Vi fant at den positive eller høye nivået av ekspresjon TUBB3 var signifikant assosiert med en dårligere respons på kjemoterapi i forhold til den negative eller lavt nivå av TUBB3 i den tilfeldige modellanalysen (positiv /negativ høy vs. /lav: OR = 0,24, 95 % CI = 0,16 til 0,36,
p
0,001;.. jeg
2 = 38,6%, P = 0,05 for heterogenitet, Tabell 2, Figur 2)
Stratifisert subgruppeanalyse etnisitet, kjemoterapi, og TUBB3 deteksjonsmetode ble også utført i denne meta-analysen. Det var 13 undersøkelser for den asiatiske befolkningen som besto av 758 tilfeller [22], [23], [31], [34] – [43]. I tillegg ble fem studier sammensatt av 196 tilfeller utført i den kaukasiske befolkning [16] – [19], [27]. Etnisk subgruppe analyse indikerte at den negative eller lavt nivå av TUBB3 uttrykk ble korrelert med en bedre kjemoterapi respons i både asiatiske (OR = 0,23, 95% CI = 0,15 til 0,36,
p
0,001; jeg
2 = 37,2%, P = 0,09 for heterogenitet) og kaukasiske pasienter (OR = 0,26, 95% CI = 0,09 til 0,79,
p
= 0,02, jeg
2 = 51,3%, P = 0,08 for heterogenitet, tabell 2).
i undergruppeanalyse av kjemoterapiregimer, 13 studier benyttet taxan-baserte regimer [16], [18], [19], [22], [23], [35], [37] – [43], fire studier undersøkt vinorebine-baserte regimer [16], [17], [36], [43], og en studie undersøkt både taxan og vinorebine-baserte regimer [34] . Studiene av Rosell [16] og Liu [43] rapporterte både pasienter som fikk taxan-basert regime og vinorebine-basert regime. Studien av Xiao [34], men ga ikke tilstrekkelig informasjon til å skille pasienter som fikk taxan-basert kjemoterapi fra pasienter som fikk vinorebine kjemoterapi. Vår analyse antydet at negative eller lavt nivå av TUBB3 uttrykk viste et bedre svar enn det positive eller høy TUBB3 uttrykk i taxan-basert regime (positive /høy vs. negativ /lav: OR = 0,18, 95% CI = 0,12 -0,25,
p
0,001; jeg
2 = 23,4%, P = 0,21 for heterogenitet) og vinorebine-basert regime (positive /høy vs. negativ /lav: OR = 0,54 , 95% CI = 0,31 til 0,93,
p
= 0,03, jeg
2 = 0,0%, P = 0,72 for heterogenitet). Imidlertid ble disse foreningene ikke funnet i Xiao studie, hvor analyseresultatene var basert på en blandet pasientpopulasjon mottar enten taxan eller vinorebine-baserte regimer (positive /høy kontra negativ /lav: OR = 0,34, 95% KI = 0,11 til 1,07, p = 0,065, tabell 2) [34]
I denne studien ble 14 studier benyttet IHC [17] -. [19], [22], [23], [34], [35], [37] – [41], [43], en studie benyttet PCR [16], og en studie benyttet Western blot [36] for å påvise ekspresjon av TUBB3. Bare studier med IHC viste en signifikant sammenheng mellom uttrykk for TUBB3 og ORR hos pasienter med NSCLC (OR = 0,22, 95% CI = 0,14 til 0,34,
p
0,001; jeg
2 = 39,4%, P = 0,06 for heterogenitet, tabell 2).
Bortsett fra for studie av Azuma K et al. som rapportert pasienter som fikk kirurgi pluss adjuvant kjemoterapi [22], resten av studiene ble det rapportert hos pasienter som får palliativ kjemoterapi [16] – [19], [23], [27], [31], [34] – [43]. Vår analyse antydet at pasienter med negativ eller lavt nivå av TUBB3 uttrykk hadde et bedre behandlingsrespons enn de med positive eller høy TUBB3 uttrykk i palliativ taxan /vinorebine kjemoterapi (OR = 0,23, 95% CI = 0,14 til 0,37 , p 0,001; jeg
2 = 46,7%, P = 0,04 for heterogenitet, tabell 2)
Total overlevelse
18 studier inkludert 1879 pasienter evaluert assosiasjonen mellom uttrykk for. TUBB3 og OS i NSCLC pasienter som fikk taxan /vinorebine-basert kjemoterapi [17], [19] – [35]. Den samlede analysen viste at pasienter med positiv eller høy TUBB3 hadde en kortere OS enn pasientene med negativ eller lavt nivå av TUBB3 (positive /høy vs. negativ /lav: HR = 1,52, 95% CI = 1,27 til 1,82,
p
0,001; jeg
2 = 38,0%, P = 0,05 for heterogenitet, Tabell 2, Figur 3)
i stratifisert analyse av etnisitet, vi. fant at uttrykket av TUBB3 ble korrelert med OS i både asiatiske [21] – [26], [31] – [35] (HR = 1,48, 95% CI = 1,21 til 1,82,
p
fire rapporterte vinorebine-baserte regimer [17], [20], [32], [33]; og fire studier undersøkt begge regimene [27] – [29], [34]. Resultatene fra vår analyse viste at den negative eller lav TUBB3 uttrykk var assosiert med en lengre OS enn den positive eller høy TUBB3 uttrykk i NSCLC pasienter som får taxan-basert, eller vinorebine-baserte, eller begge deler taxan og vinorebine-baserte regimer ( taxan diett: HR = 2,06, 95% CI = 1,57 til 2,72,
p
0,001; jeg
2 = 0,0%, P = 0,71 for heterogenitet, vinorebine diett: HR = 1,45, 95% CI = 1,17 til 1,79,
p
= 0,001, jeg
2 = 37,6%, P = 0,19 for heterogenitet, taxan og vinorebine kombinert diett: HR = 1,19, 95% CI = 1,01 til 1,41,
p
= 0,038, jeg
2 = 39,4%, P = 0,18 for heterogenitet, tabell 2). Den undergruppeanalyse av TUBB3 deteksjonsmetoder indikerte at ekspresjonen av TUBB3 var signifikant assosiert med operativsystemet i de 16 studier ved hjelp IHC som deteksjonsmetode for TUBB3 [17], [19] – [23], [25] – [30 ], [33], [35], [53] (HR = 1,55, 95% CI = 1,25 til 1,93,
p
0,001; jeg
2 = 44,0%, P = 0,03 for heterogenitet), så vel som i de to studiene som bruker PCR [30], [32] (HR = 1,54, 95% CI = 1,18 til 1,99,
p
= 0,001, jeg
2 = 0,0% , P = 0,85 for heterogenitet, tabell 2). Ytterligere lagdelt analyse basert på behandlingsstrategien viste at ekspresjon av TUBB3 kunne anvendes som en prognostisk biomarkør for å forutsi de kliniske resultater i pasienter behandlet ved kirurgi pluss adjuvant kjemoterapi [20] – [22], [26], [28], [32], [33] (HR = 1,32, 95% CI = 1,13 til 1,55,
p
= 0,001, jeg
2 = 0,0%, P = 0,71 for heterogenitet) og pasienter behandlet ved palliativ kjemoterapi [17], [19], [23] – [25], [27], [29] – [31], [34], [35] (HR = 1,51, 95% CI = 1,26 til 1,80,
p
0,001; jeg
2 = 36,2%, P = 0,11 for heterogenitet, tabell 2)
Hendelses overlevelse
i alt 14 studier består av 1640 pasienter rapporterte hendelsen overlevelse (EFS) i denne meta-analyse [16] – [20], [22], [23], [27] – [33], [35]. Blant dem, en studie benyttet RFS som sitt endepunkt [20], tre studier har undersøkt DFS [28], [32], [33], og resten ti studier har evaluert PFS [16] – [19], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Det var sterke bevis for å støtte at uttrykket av TUBB3 ble korrelert med EFS (positive /høy vs. negativ /lav: HR = 1,47, 95% CI = 1,24 til 1,74,
p
0,001; jeg
2 = 37,0%, P = 0,08 for heterogenitet, tabell 2, figur 4).
stratifisert analyse av etnisitet viste at sammenhengen mellom TUBB3 og EFS var betydelig i både asiatiske [22 ], [23], [31] – [33], [35] og kaukasiske populasjoner [16], [17], [20], [27] – [30] (Asiatisk: HR = 1,65, 95% KI = 1,35 til 2,02,
p
0,001; jeg
2 = 3,3%, P = 0,40 for heterogenitet, kaukasisk: HR = 1,27, 95% CI = 1,10 til 1,46,
p
= 0,001, jeg
2 = 36,3%, P = 0,14 for heterogenitet, tabell 2). Blant de 14 studier som rapporterte data på EFS, åtte studiene ble det brukt den taksan-baserte diett [16], [18], [19], [22], [23], [30], [31], [35], fire studier undersøkte vinorebine-basert regime [17], [20], [32], [33], og tre studier undersøkte begge regimene [27] – [29]. Den stratifisert analyse av kjemoterapi antydet at den positive eller høy uttrykk for TUBB3 var korrelert med en dårligere EFS hos pasienter som får de taxan-basert eller vinorebine-baserte regimer, men ikke hos pasienter behandlet med taxan og vinorebine kombinert regime (taxan regime: HR = 2,05, 95% CI = 1,55 til 2,71,
p
0,001; jeg
2 = 0,0%, P = 0,50 for heterogenitet, vinorebine diett: HR = 1,50, 95% CI = 1,22 -1,86,
p
0,001; jeg
2 = 0,0%, P = 0,67 for heterogenitet, taxan og vinorebine kombinert diett: HR = 1,16, 95% CI = 0,99 til 1,36,
p
= 0,075, jeg
2 = 0,0%, P = 0,67 for heterogenitet, tabell 2). I det stratifiserte analyse ved TUBB3 deteksjonsmetode, tre studier anvendt PCR for å påvise TUBB3 uttrykk [16], [30], [32], og de resterende 11 studiene valgte IHC å vurdere TUBB3 uttrykk [17] – [20], [22] , [23], [27] – [29], [31], [33], [35]. Vår analyse viste at uttrykket av TUBB3 var signifikant assosiert med EFS i begge gruppene (PCR: HR = 1,30, 95% CI = 1,14 til 1,39,
p
0,001; jeg
2 = 34,1 %, P = 0,13 for heterogenitet, IHC: HR = 1,68, 95% CI = 1,32 til 2,14,
p
0,001; jeg
2 = 11,9%, P = 0,32 for heterogenitet, tabell 2 ). I subgruppeanalyse behandlingsstrategi, fire studier evaluert kirurgi pluss adjuvant kjemoterapi [20], [28], [32], [33] og ti studier har rapportert resultater fra palliativ kjemoterapi [16] – [18], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Vår analyse viste at pasienter med negativt eller lavt nivå av TUBB3 hadde en lengre EFS enn pasienter med positiv eller høy TUBB3 (kirurgi pluss adjuvant kjemoterapi: HR = 1,32, 95% CI = 1,12 til 1,54,
p
= 0,001, jeg
2 = 0,0%, P = 0,42 for heterogenitet, palliativ kjemoterapi: HR = 1,63, 95% CI = 01.24 til 02.14,
p
0,001; jeg
2 = 47,1%, P = 0,05 for heterogenitet, tabell 2).
publiseringsskjevheter
Publisering skjevhet ble evaluert av trakt tomter kvalitativt og testet av Begg og den Egger tester kvantitativt. Visuell inspeksjon av Begg er trakt tomter viste ingen signifikant bevis av asymmetri i ORR, OS, og EFS (figur ikke vist), noe som tyder ingen publikasjonsskjevhet i denne meta-analysen. I tillegg ble ingen signifikant skjevhet funnet i Begg test og Egger test. For Begg test, P var 0,17, 0,48 og 0,16 for henholdsvis ORR, OS, og EFS; for Egger test, P var 0,20, 0,07, og 0,06 for ORR, OS, og EFS henholdsvis (figur ikke vist).
Diskusjoner
I denne meta-analysen, vi utforsket prediktiv rolle TUBB3 hos pasienter som får taxan /vinorebine-basert kjemoterapi. Vi fant ut at det høye nivået av TUBB3 uttrykk var assosiert med en lavere objektiv responsrate (ORR), en kortere total overlevelse (OS), og en dårligere overlevelse (EFS) i forhold til det lave nivået av TUBB3 uttrykk. Konsekvent, en tidligere meta-analyse av Zhang et al. [54] rapporterte at TUBB3 var en biomarkør for følsomheten av paclitaxel /vinorebine-basert kjemoterapi hos pasienter med NSCLC.
Vi tror det er nødvendig å gjennomføre en oppdatert metaanalyse for å re-evaluere sammenhengen mellom uttrykk for TUBB3 og effekten av taxan /vinorebine basert kjemoterapi av følgende grunner. Først av alt, de nyeste studiene som inngår i forrige meta-analyse av Zhang et al. [54] ble utgitt før 2009. Det har vært en rekke studier med store pasientutvalgsstørrelsen blir publisert siden 2009. Faktisk har vår studie et mye større utvalg (2401 pasienter fra 28 studier) i forhold til studiet av Zhang et al. (552 pasienter fra 10 studier), noe som gir mer pålitelige resultater i vår analyse. I tillegg Zhang og kollegene bare undersøkt objektiv responsrate og median overlevelsestid i sin analyse. I vår studie har vi brukt objektiv responsrate, total overlevelse, og event overlevelse som viktige faktorer for å vurdere sammenhengen mellom uttrykk for TUBB3 og de kliniske resultatene av taxan /vinorebine-basert kjemoterapi. Fordi en lav ORR antyder tumorresistens til kjemoterapiregime og et kort OS /EFS indikerer en dårlig prognose, er det nødvendig å inkludere alle de tre parametre for å foreta en helhetsvurdering om behandling respons på kjemoterapi [55]. I vår analyse viste vi at det høye nivået på TUBB3 uttrykk var assosiert med en lavere ORR, en kortere OS, og en verre EFS, som sterkt støttet at TUBB3 hadde en prognostisk verdi i å forutsi behandlingsrespons på taxan /vinorebine baserte kjemoterapi. Videre utførte vi en subgruppeanalyse av TUBB3 deteksjonsmetode og behandlingsstrategi, som ikke ble gjort i studien av Zhang og kolleger.
microtubule består av polymerer av tubulindimerer og spiller en viktig rolle i utviklingen og vedlikehold av celle polaritet, vesikkel og organelle transport, cellesignalisering, og celledeling. Tubulin og mikrotubuli er de viktigste målene for vinkaalkaloider. Vinorelbin binder til β-subenheten av tubulindimerer ved en distinkt region som kalles vinca-bindende domene. I motsetning til dette bindes paclitaxel p-tubulin i lumen av mikrotubuli. Denne bindingen arrangementet påvirker et protein løkke, kalt M-løkke, som er tenkt for å stabilisere de laterale interaksjonene mellom de tilstøtende protofilaments av mikrotubuli [12], [57]. Binding av taxan /vinorebine hemmer krets /dissosiasjon av tubulindimerer i mikrotubulus og således forstyrrer spinde dynamikk, noe som resulterer i cellesyklusarrest i overgangen fra metafase til anafase og til slutt fører til apoptotisk celledød [56]. Men den molekylære mekanismen som ligger under forbindelsen mellom ekspresjonsnivået av TUBB3 og følsomheten av taksan /vinorebine kjemoterapi forblir et åpent spørsmål. Videre studier er nødvendig for å løse dette spørsmålet.
Vår meta-analyse viste at overekspresjon av TUBB3 kan være en viktig faktor for utvikling av chemoresistance til taxan /vinorebine. Derfor kan uttrykket nivået av TUBB3 tjene som en nyttig biomarkør i individuelt skreddersydd personlig kjemoterapi i fremtiden. Pasienten med lavt nivå av TUBB3 kan dra nytte av taxan /vinorebine-baserte regimer, mens de med høy grad av TUBB3 bør unngå taxan eller vinorebine basert kjemoterapi og erstatte dem med kjemoterapi medikamenter som kan overvinne chemoresistance som ixabepilone [57 ].
Det er noen begrensninger i vår meta-analyse. For det første studiene som inngår i denne meta-analysen hadde ulike studiedesign, for eksempel pasientutvalgskriterier og kjemoterapi protokoller. Noen studier inkludert strålebehandling i tillegg til kjemoterapi, mens andre ikke. Disse forskjellene kan bidra til heterogenitet blant disse studiene.
For det andre, noen faktorer som alder, kjønn, røyking historie, histologi type svulst scenen, og behandlingsmetode kan påvirke prognosen hos pasienter som får cellegiftbehandling. Men vi kan ikke gjennomføre en stratifisert analyse for å vurdere virkningene av konfunderende faktorer på prediktiv rolle TUBB3 i NSCLC pasienter på grunn av den begrensede informasjonen i de originale publikasjonene.
Videre HRS og deres 95% CI vi hentet fra tid-til-event data var ikke konsekvent. Vi må anslå HRS ved å lese Kaplan-Meier-kurver fordi enkelte studier ikke rapportere timer. Noen studier har rapportert de ujusterte HRS mens de andre gitt de justerte timer. Videre cofounders de justerte var ikke den samme for de justerte timer. Alle disse faktorene mer eller mindre bidratt til heterogenitet i denne studien.
I siste, potensielle publiseringsskjevheter kan eksistere. Artiklene ble ikke skrevet på engelsk eller kinesisk og studier ikke klarte å få publisert på grunn av negative eller null resultater kan ikke identifiseres i vårt litteratursøk og dermed ble ikke inkludert i denne analysen. I tillegg gjorde noen rapporter gir ikke tilstrekkelige data ble også ekskludert fra analysen.
I konklusjonen, vår meta-analyse viste at uttrykket av TUBB3 kan være en nyttig biomarkør for å forutsi den kliniske utfall av taxan /vinorebine -basert kjemoterapi hos pasienter med NSCLC. Med de begrensninger, hetrogeniteter og favorisering av meta-analyse, våre konklusjoner i denne studien må tolkes med forsiktighet. Fremtidige store prospektive studier med omhyggelig designet metodikk er garantert å bekrefte resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093997.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
Kvalitetsvurdering av utvalgte studier ved Newcastle-Ottawa Scale
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093997.s002 plakater (docx)
