Abstract
Kontekst
Det har vært en markant økning i deteksjon av differensiert skjoldbruskkjertelen karsinom (DTC) over de siste årene, som har forbedret prognose. Men det er nødvendig å justere behandling og overvåking strategier i forhold til risikoen for en uheldig sykdomsforløp.
Materialer og metoder
Denne retrospektive studien undersøkte data fra 916 pasienter med DTC som fikk behandling på et enkelt senter mellom 2000 og 2013. nytten av American Thyroid Association (ATA) og den europeiske Thyroid Association (ETA) anbefales systemer for tidlig vurdering av risikoen for tilbakevendende /vedvarende sykdom ble sammenlignet med den til den nylig anbefalt forsinket risikovurderingen (DRS) system.
Resultater
PPV og NPV for ATA (24,59% og 95,42%, henholdsvis) og ETA (24,28% og 95,68%, henholdsvis) var betydelig lavere enn de for DRS (56,76% og 98,5%, henholdsvis) (s 0,0001). Andelen av varians for å forutsi det endelige resultatet var 15,8% for ATA, 16,1% for ETA og 56,7% for DRS. Tilbakevendende sykdom var sjeldne (1% av pasientene), og var nesten alltid identifisert i pasienter med middels /høy risiko i henhold til den opprinnelige lagdel (9/10 tilfeller).
Konklusjoner
DRS viste en bedre sammenheng med risikoen for vedvarende sykdom enn de tidlige stratifiseringsfaktorer systemer og lar personalisering av oppfølging. Hvis klinikere planlegger å endre intensiteten i overvåking, pasienter ved middels /høy risiko i henhold til de tidlige stratifiseringsfaktorer systemene skal holde seg innenfor de spesialiserte sentre; derimot, kan pasienter med lav risiko henvises til endokrinologer eller andre egnede utøvere for langsiktig oppfølging, da disse pasientene holdt seg lav risiko etter risiko re-stratifisering
Citation. Kowalska A, Walczyk A, Pałyga jeg, GASIOR-Perczak D, Gadawska-Juszczyk K, Szymonek M, et al. (2016) The Forsinket Risikostratifisering System i fare for differensiert skjoldbrusk kreft tilbakefall. PLoS ONE 11 (4): e0153242. doi: 10,1371 /journal.pone.0153242
Redaktør: Paula Soares, IPATIMUP /Det medisinske fakultet ved Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 06.01.2016; Godkjent: 27 mars 2016; Publisert: 14 april 2016
Copyright: © 2016 Kowalska et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. studien ble finansiert av Holycross Cancer Centre. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
forekomsten av differensiert skjoldbruskkjertelen karsinom (DTC) er raskt økende. I løpet av de siste 30 årene har forekomsten i USA tredoblet 4,9 til 14,3 per 100 000 innbyggere [1]. Lignende trender har blitt rapportert i andre land [2-5]. Det er anslått at innen 2019 vil DTC være den tredje vanligste kreftformen hos kvinner [6]. Papillær skjoldbruskkjertelen carcinoma (PTC) står for nesten 90% av nye tilfeller, med 39% av primære svulster måler mindre enn 10 mm i diameter [7,8]. Prognosen for PTC er veldig bra: 99% av pasienter med stadium I-III svulster overleve i 10 år etter diagnose. Det er imidlertid en risiko for tilbakefall, og fjernmetastaser er blitt identifisert 40 år etter at den innledende diagnose; Derfor er livslang overvåking anbefales [9]. Nåværende adjuvant behandling protokoller og ettergivelse statusovervåkingsmetoder plassere en stor belastning for pasienter; Dette er på grunn av eksponering for ioniserende stråling via terapeutisk og diagnostisk bruk av
131I, perioder med hypotyreose, eksponering for undertrykkende doser levotyroksin (LT4) og hyppige oppfølgings [10,11]. Den markante økningen i frekvensen av tidlig stadium karsinomer i løpet av de siste årene krevde en annen strategi ledelse [12]. Det er nødvendig å tilpasse behandlingsprotokoller og intensiteten av oncologic overvåking i forhold til risikoen for en ugunstig sykdomsforløp. The Union for International Cancer Kontroll-amerikanske Joint Committee on Cancer (UICC-AJCC) staging system for thyroideakarsinom, som er basert på histopatologiske resultater og pasientens alder, viser en god korrelasjon med risiko for dødelighet; Men, betyr det ikke forutsi risikoen for tilbakefall [13]. Lagdel systemer er anbefalt av American Thyroid Association (ATA) og Den europeiske Thyroid Association (ETA) viser en bedre korrelasjon med sykdomsforløpet, men er basert utelukkende på data kort tid etter operasjonen og ikke ta hensyn til endringer under oppfølging [ ,,,0],10,11]. Flere nylig, overlegenhet av et nytt system foreslått av Tuttle [14], kalt «løpende risikolagdeling» system, har blitt klart. Systemet tar hensyn til endringer i den innledende risikonivået i henhold til data oppnådd etter fullføring av første behandling. I 2011 Castagna et al., Anmeldt systemet foreslått av Tuttle, og kalte det Forsinket Risikostratifisering System. Det nye systemet har også blitt validert av andre forfattere [15-20].
Formålet med denne studien var å sammenligne nytten av den forsinkede risikovurderingen (DRS) system for å forutsi det kliniske forløpet og for planlegging pasientovervåking strategi med at av systemene for tiden anbefalt av ATA og ETA.
Materialer og metoder
pasienter og studiedesign
totalt 916 pasienter fortløpende med en histopathologically bekreftet diagnose på DTC og som hadde fullført første behandling (total tyreoidektomi etterfulgt av adjuvant
131I behandling) ved en enkelt senter mellom 2000 og 2013 ble inkludert i studien. Pasienter med tidlig stadium svulster, de som hadde gjennomgått reseksjon av en enkelt lapp pluss eidet bare, de som ikke hadde fått
131I behandling etter total tyreoidektomi og de diagnostisert med en pT1aN0 DTC etter under delvis tyreoidektomi andre årsaker ble ekskludert.
studieplanen ble godkjent av bioetikkomité ved Regional Chamber of Physicians uten nødvendigheten av å få pasientenes skriftlig informert samtykke som data innhentet ble retrospektive data fra pasientens sykehistorie som ble gjennomført i løpet rutinemessige diagnostiske prosedyrer mens innlagt på sykehus. Alle pasienter poster /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Behandling protokoll
Behandlingsprotokollen involvert total tyreoidektomi med sentrale rommet lymfeknute disseksjon, etterfulgt av adjuvant behandling med
131I og undertrykkende doser av LT4. Behandling med
131I ble innledet av 2 uker på en lav-jod kosthold og ble utført etter endogen TSH stimulering (TSH 30 mIE /l; uten thyroid hormon, fra tidspunktet for tyreoidektomi). Neck sonography ble utført, og thyroglobulin (Tg) og anti-Tg-nivåene ble målt, og en hel kropp scan (WBS) ble det foretatt 5 dager etter behandlingen. Svulstene ble iscenesatt i henhold til UICC-AJCC TNM staging system (7. utgave). N0 status ble etablert i henhold til histopatologi eller, hvis histopatologisk undersøkelse av postoperative prøver ikke foreslå spredning til lymfeknuter, ble N0 status etablert av klinisk vurdering basert på sonography og finnålsaspirasjon biopsi (FNAC) etterfulgt av måling av Tg i aspirer. Pasientene ble klassifisert i vedvarende /tilbakevendende sykdom risikogrupper i henhold til de systemene som er anbefalt av ATA og ETA [10,11]. Effekten av den innledende behandling ble vurdert på 9-12 måneder etter behandling med
131I. Oppfølging vurdering av 563 pasienter ble utført etter endogen TSH-stimulering, som krevde avbrytelse av LT4 behandling i 4 uker. Totalt 352 pasienter gjennomgikk stimulering med rekombinant humant (rh) TSH. Nivåene av stimulert Tg og anti-Tg ble målt hos alle pasienter, og nakke sonografi og WBS ble utført. Pasienter med mislyktes ablasjon, definert som tilstedeværelse av fokus
131I opptak i nakken med skjoldbruskkjertelen seng opptak av 0,1% (n = 86), fikk en ny dose
131I og ble re-evaluert 9- 12 måneder senere.
Vurdering av behandlingsrespons
respons på behandling ble vurdert i henhold til kriteriene foreslått av Momesso et al., (utmerket respons, biokjemisk ufullstendige svar, strukturelle ufullstendig respons og ubestemte svar ) [21]. Pasienter med en utmerket reaksjon ble klassifisert som lav risiko (LR) i henhold til DRS, mens de gjenværende pasienter var klassifisert som høy risiko (HR). Sykdom evolusjon ble overvåket under oppfølgingsbesøk ved å måle Tg-nivåer under LT4 behandling (Tg /LT4), ved å måle stimulerte Tg-nivåer, og ved nakken sonogram, WBS, og måling av anti-Tg antistoffer. Mellom 2000 og 2010 ble Tg produksjon stimulert ved å avslutte LT4 behandling i 4 uker, og fra 2011 og framover ved å administrere rhTSH. Ingen tegn på sykdom (NED) er definert som følger: en normal hals sonogram; mangel på
131I opptak på WBS; en Tg /T4 ratio 1,0; en Tg /THW ratio 2.0; og hvis anti-Tg var til stede, en nedgang i nivåene under oppfølging. Biokjemisk vedvarende sykdom ble definert som en Tg /T4 ratio ≥ 1,0, en Tg /rhTSH forholdet ≥ 1.0, eller en Tg /TWD forholdet ≥ 2,0, uten tegn til sykdom (NED) på bildebehandling. Strukturelt vedvarende sykdom ble definert som tilstedeværelse av neoplastiske endringer på ultralyd eller WBS.
tilbakevendende sykdom ble definert som biokjemiske eller strukturelle tegn på sykdom etter en periode med NED.
Undersøkelser
Tg-konsentrasjoner ble målt ved hjelp av Immulite 2000 XPI immunoanalysesystemet analysator (Siemens Helse og sosial Diagnostics, Storbritannia). Fremgangsmåten har en analytisk sensitivitet på 0,2 ng /ml og en funksjonell sensitivitet på 0,9 ng /ml.
Basal serumprøver tatt fra hver pasient ble screenet for tilstedeværelse av antistoffer Tg ved hjelp av Immulite 2000 XPI Immunoassay System analysator , med en analytisk sensitivitet på 2,2 IU /ml. Neck ultralyd ble utført ved anvendelse av en Siemens Versa pro og en Hitachi EUB-6500 (begge med en fargedoppler-funksjon), med en høy frekvens lineær sonde (7,5 MHz). WBS ble utført med en Symbia T2 gammakamera (Siemens) ved hjelp av en høyenergi-kollimator med en skanningshastighet på 10 cm /min. Diagnose WBS ble utført 72 timer etter administrering av 180 MBq
131I (rhTSH) eller 80 MBq
131I (TWD). Post-terapi WBS ble utført på dag 5 etter radioaktivt jod behandling.
Statistisk analyse
Kontinuerlige data er uttrykt som gjennomsnitt og standardavvik, eller som median og inter-kvartil range. Kategoriske data ble presentert som antall pasienter og prosenter. Pearsons khikvadrattest ble brukt for å evaluere signifikante forskjeller i data frekvens.
Diagnostisk nøyaktighet, uttrykt som positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV), og 95% konfidensintervall (CI) var beregnes.
Nagelkerke er estimert andel av varians forklart (PVE%) ble beregnet ved logistikkregresjonsanalyse. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av MedCalc statistisk programvare, versjon 15.6.1 (MedCalc Software bvba, Oostende, Belgia, https://www.medcalc.org, 2015). En p-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Tabell 1 viser kliniske kjennetegn ved pasientene.. Gjennomsnittsalderen var 51,6 ± 14, og 84,7% var kvinner. PTC var den dominerende histologi (89,1%), og svulsten var multifokal i 26% av pasientene. Spredning til lymfeknuter ved diagnose var tydelig i 15,9% av tilfellene. De fleste pasientene (62%) hadde stadium I svulster. Ifølge 2009 ATA klassifisering, prosentandelen av pasientene i LR, middels risiko (IR) og HR-gruppene var 59,6%, 34,6% og 5,8%, henholdsvis. Fjernmetastaser ved diagnose var tydelig i 2,8% av pasientene. Ifølge 2006 ETA klassifisering, ble 20,9%, 37,3% og 41,8% av pasientene vurdert som svært LR, LR eller HR, henholdsvis. Pasienter som hadde gjennomgått kirurgi fått adjuvant
131I behandling (1100-3700 MBq, avhengig av TNM status). Alle pasientene gjennomgikk WBS på 5 dager etter radionukliden behandling.
Response til innledende behandling
Behandling effekt ble evaluert hos alle pasienter ved 9-12 måneder etter
131I behandling. En utmerket respons ble identifisert i 731 pasienter (79,8%), som alle ble ansett som sykdomsfrie. Biokjemiske og strukturelle ufullstendige reaksjoner ble identifisert i 30 (3,3%) og 59 pasienter (6,4%), henholdsvis. Responsen ble ikke bestemt i 96 pasienter (10,5%).
tilbakevendende sykdom
Pasientene ble fulgt opp i et gjennomsnitt på 7 år (fra 1-13 år). Tilbakevendende sykdom ble identifisert i ti pasienter (1%) bare. Tabell 2 viser de kliniske karakteristika for pasienter med tilbakevendende sykdom. Bare én (en kvinne) pasient med tilbakevendende sykdom ble klassifisert som LR ved baseline i henhold til ATA og ETA, mens de resterende ti hadde blitt klassifisert som IR eller HR (til tross for en utmerket respons til innledende behandling). Tilbakefall ble diagnostisert etter et gjennomsnitt på 7 år. To pasienter utviklet lungemetastaser (visualisert ved FDG PET), tre node tilbakefall i nakken (diagnostisert ved ultralyd og bekreftet av FNAC fulgt av måling av Tg i aspirer) og en utviklet tilbakefall i skjoldbrusk seng (diagnostisert ved ultralyd og bekreftet av FNAC og måling av Tg i aspirer).
131I opptaket ble identifisert i skjoldbruskkjertelen sengen i to pasienter, og i mediastinum hos to pasienter.
Evaluering ved slutten av oppfølgingsperioden
På slutten av oppfølgingsperioden, ble 766 pasienter (83,63%) klassifisert som NED, 100 (12%) hadde vedvarende sykdom, og 40 (4,37%) hadde dødd (med 17 [1.86%] av dødsfallene blir tumorrelaterte og den andre 23 [2.51%] være tumor-urelaterte). Alle pasientene som døde av thyroideakarsinom ble klassifisert som HR ved baseline. Ti av disse (56%) hadde fjernmetastaser ved diagnose. Ingen av pasientene kom inn remisjon som følge av første behandling; sykdommen ble ansett strukturelt vedvarende hos 11 pasienter og biokjemisk vedvarende i seks.
Sammenheng mellom tilbakevendende /vedvarende sykdom Risikostratifisering systemer og sykdomsforløp
Korrelasjonen mellom ATA, ETA og DRS Risikostratifisering systemer og klinisk forløp (NED, vedvarende sykdom, tilbakevendende sykdom eller død) er vist i tabell 3. for ordens skyld, ble pasientene klassifisert i to risikogrupper innenfor hver klassifiseringssystem som følger: (1) ATA /LR og HR (IR og HR kombinert); (2) ETA /LR (veldig LR og LR kombinert) og HR; og (3) DRS /LR (utmerket respons) og HR (ubestemt respons, biokjemisk ufullstendig respons og strukturelle ufullstendig respons kombinert). I henhold til ATA og ETA, 95,43% og 95,69%, henholdsvis, av pasientene i LR gruppen ble klassifisert som NED ved slutten av oppfølgings, mens den DRS klassifisert i 98,6% av pasientene i LR gruppen som NED (p 0001). ATA og ETA klassifiseres 75,6% og 75,98%, henholdsvis av pasientene i HR gruppe som NED på slutten av oppfølging, mens DRS klassifisert kun 43,24% i denne gruppen som NED (p 0001). Vi undersøkte nytten av de tre Risikostratifisering systemer for å forutsi klinisk kurs ved å beregne PPV, NPV og PVE% verdier. Resultatene er vist i tabell 4. PPV for ATA og ETA-systemer var meget lav (24,59% og 24,28%, henholdsvis); imidlertid at for DRS var mye høyere (56,76%) (p 0,0001 for ATA og ETA
vs
DRS.). Alle tre systemene viste en svært høy NPV (95,42%, 95,68% og 98,5% for ATA, ETA og DRS, henholdsvis; p 0,05). På den annen side, den PVE% for ATA og ETA var 15,8% og 16,1%, henholdsvis, og at for DRS var 56,7% (p 0,0001 for ATA og ETA
vs
DRS.). Samlet utgjør disse resultatene viser at DRS-systemet er bedre enn ATA og ETA-systemer.
Risikoen for tilbakefall hos DTC pasienter var svært lav (1%). Tilbakevendende sykdom utvikles hos pasienter som ble klassifisert som IR /HR ved baseline i henhold til ATA og ETA. Disse var pasienter med T3 svulster (infiltrasjons utenfor skjoldbruskkjertelen) eller med N1 status, eller pasienter med ugunstig histologi (dårlig differensierte svulster). Bare én pasient med tilbakevendende sykdom ble klassifisert som LR ved baseline; Det ble imidlertid ikke spredning til lymfeknuter identifisert ved histopatologisk undersøkelse (NX), og 10 år senere viste hun økt Tg-nivåer og mediastinum
131I opptak. Disse funnene tyder på at de tre Risikostratifisering systemer er nyttig for å forutsi en ugunstig klinisk forløp (vedvarende eller tilbakevendende sykdom). Den DRS identifiserer pasienter med vedvarende sykdom som krever videre evaluering og eventuelt ytterligere behandling, mens en kombinasjon av de tre systemene bistår i å avgjøre overvåkingsstrategi. Pasienter som viser gode svar til innledende behandling og klassifisert som LR i utgangspunktet (491 pasienter [53,6%]) var praktisk talt fri for enhver risiko for tilbakefall (0,2%). En høyere risiko for tilbakefall (3,73%; ni tilfeller av tilbakevendende sykdom blant 241 pasienter klassifisert som HR henhold til ATA og som hadde fullført innledende behandling i LR gruppe) ble observert hos pasienter som viste en utmerket respons til innledende behandling, men ble klassifisert som HR; Det er disse pasientene som krever tettere overvåking (241 pasienter [26,3%]).
Diskusjoner
Den økende forekomsten av DTC og høyere prosentandel av tidlig stadium svulster blant nye tilfeller krever endringer i både behandling og overvåking. På mange kreftsentre, pasienter med DTC forbli under livslang overvåking, til tross for å være klassifisert som NED i mange år. Tilpasning med hensyn til type og frekvensen for overvåking, avhengig av risiko for tilbakefall, er derfor nødvendig. Ulike tilbakefall risikovurdering systemer blir evaluert. De Risikostratifisering systemer anbefalt av ATA og ETA tillater nøyaktig identifisering av pasienter med LR av tilbakevendende og vedvarende sykdom. Her fant vi at NPV for begge disse systemene var lik (95,4% og 95,68%, henholdsvis). Faktisk Castagna et al. [18] oppnådd lignende resultater (90,6% og 91,3%, henholdsvis). Begge systemene er imidlertid karakterisert ved utilfredsstillende lave verdier PPV (24,59% og 24,28%, henholdsvis, i den foreliggende studien). Dette er fordi en stor gruppe pasienter ble klassifisert som IR /HR men forble NED ved slutten av oppfølgings (75,6% og 75,9%, henholdsvis). Disse resultatene er igjen i overensstemmelse med de som er rapportert av Castagna et al., Som viste at omtrent 60% av pasientene ved IR /HR var NED ved slutten av oppfølgings, med PPV-verdier for begge systemer er 39,2% og 38,4%, respektivt [18]. Når vi sammenlignet nytten av ATA og ETA systemer med at av DRS-systemet, fant vi at DRS var overlegen (PPV for ATA, 15,8%, PPV for ETA, 16,1%, PPV for DRS, 56%; p 0,0001 ). Igjen er disse verdiene er lik de som er rapportert av Tuttle et al. (Verdier beregnet 2 år etter endt førstegangsbehandling) [15] og Castagna et al. (Beregnet verdier til 8 til 12 måneder etter fullføring av første behandling) [18]. Et bemerkelsesverdig funn i studien var en lav forekomst av tilbakefall (1%). Nesten alle tilfeller av tilbakefall ble observert hos pasienter med T3 svulster, N1 status, eller aggressiv histologi, dvs. pasienter klassifisert som IR /HR ved baseline. Dette er konsistent med en rapport fra Nascimento et al., Som viste 1% av tilbakefall (pasienter med aggressiv histologi eller T3N1 svulster) [22]. Ito et al. viste en sammenheng mellom frekvensen av tilbakefall og tumorstørrelse: risikoen for tilbakefall av T2 og T3 svulster var fire og seks ganger høyere, henholdsvis, enn for T1 svulster [23]. Tuttle et al. rapporterte at risikoen for tilbakefall (1,36%) ikke signifikant forskjellig mellom LR, IR og HR pasienter [15]. Imidlertid Scheffel et al. [24] rapporterte risikoen for tilbakefall som 2,8%, med biokjemisk tilbakefall regnskap for så mange som 80% av tilfellene, og nodal tilbakefall regnskap for bare 20%. Tilbakevendende sykdom ble identifisert hos pasienter som ble klassifisert som LR (30%), IR (50%) eller HR (20%) ved baseline; Men forfatterne ikke klarte å identifisere noen faktor (er) som ville tillate prediksjon av tilbakevendende sykdom. I vår studie, å verken pasienter med ubestemt respons gangs behandling og hvis Tg nivåer senere utviklet seg til verdier som oppfyller kriteriene for biokjemisk vedvarende sykdom, eller pasienter diagnostisert med strukturell sykdom, ble klassifisert som tilbakevendende sykdom; heller, de ble klassifisert som biokjemisk eller strukturelt vedvarende sykdom. Dette er i motsetning til den tilnærmingen Castagna et al, som er inkludert tilbakevendende sykdom i HR-gruppen i henhold til DRS.; dermed oppga de høyere tilbakefall (1,9%) [18]. Et viktig funn er betydningen av halsen ultralyd som en metode som gjør at avbildning av tilbakevendende brennpunkter, både i skjoldbruskkjertelen sengen og i livmorhalsen lymfeknuter. Opptil 40% av tilbakefall i denne studien (tre nodal tilbakefall og en gjentakelse i skjoldbrusk seng) ble oppdaget ved hjelp av denne metoden. Han et al. [25] også understreket betydningen av ultralyd for påvisning av tilbakevendende sykdom (med 11 av 13 tilbakefall rapporteres som nodal tilbakefall synlig på sonograms). Resultatene angitt heri rettferdiggjøre en endring i styringsstrategi for pasienter med DTC. Pasienter med LR av tilbakevendende /vedvarende sykdom i henhold til tidlig lagdeling og som har vist gode svar til innledende behandling er praktisk talt fri for enhver risiko for tilbakefall; Disse pasientene kan slippes ut fra anlegget kreft. Men pasienter opprinnelig klassifisert som HR, til tross for gode svar til første behandling (f.eks dem for hvem faren for tilbakefall overstiger 3%), og alle pasienter med vedvarende sykdom, bør gjennomgå fortsatt oncologic overvåking.
Konklusjoner
systemer av tidlig og forsinket lagdeling av risikoen for tilbakevendende /vedvarende sykdom er nyttig for planlegging og oppfølging av behandling og sykdomsforløp. DRS viste en bedre korrelasjon med risiko for vedvarende sykdom enn de tidlige lagdeling systemer. Risikoen for tilbakefall var generelt svært lav (1% i vår studie) og i praksis, var bare til stede hos pasienter som er klassifisert som å ha en utmerket respons på innledende behandling, men ifølge tidlig lagdeling, ble plassert i IR /HR gruppe . Når du planlegger endringer i intensiteten av overvåking, pasienter klassifisert som IR /HR av tidlige stratifisering metoder bør forbli i de spesialiserte sentre og gjennomgår periodisk sonografiske og Tg overvåking; kan imidlertid vare på LR pasienter som viser en utmerket respons på første behandling bli henvist til endokrinologer eller andre egnede utøvere for langsiktig oppfølging.
