Abstract
Bakgrunn
Den prediktive verdien av tymidylatsyntase (TYMS) til følsomhet for pemetrexed-basert kjemoterapi ved avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter er kontroversielt. Vi gjennomførte en meta-analyse av alle relevante publiserte data for å vurdere sammenslutning av TYMS uttrykk med de kliniske resultatene av pemetrexed-basert regime i avansert NSCLC.
Pasienter og metoder
Vi gjennomførte en elektronisk søke hjelp ved hjelp av PubMed, Embase, OVID og Cochrane Library databaser og manuelle søk. Felles odds ratio (OR) for svarprosenten og hazard ratio (HR) for total overlevelse og progresjonsfri overlevelse ble beregnet ved hjelp av programvaren RevMan 5.0.
Resultater
Det var 11 studier (
n
= 798) møtte våre kriterier for evaluering. Svarprosenten til pemetrexed-basert regime var signifikant høyere hos pasienter med lav /negativ TYMS (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]
P
0,0001). Pasienter med lave /negative TYMS som ble behandlet med pemetrexed-basert regime hadde lengre progresjonsfri overlevelse (HR 0,50, 95% CI [0,41, 0,61]
P
0,00001) og total overlevelse (HR 0,41, 95 % CI [0,22, 0,78]
P
= 0,007) enn de med høy /positive TYMS.
Konklusjoner
lav /negativ TYMS uttrykk var signifikant assosiert med høyere svarprosent , lengre median overlevelse og lengre progresjonsfri overlevelse for avansert NSCLC pasienter som får pemtrexed-basert kjemoterapi. Derfor kan TYMS være en potensiell prediktor for følsomhet for pemtrexed-basert kjemoterapi ved avansert NSCLC. Storskala prospektive kliniske studier er fortsatt garantert
Citation. Wang T, Chuan Pan C, Rui Yu J, Long Y, Hong Cai X, De Yin X, et al. (2013) Sammenhengen mellom TYMS uttrykk og effekt av Pemetrexed basert kjemoterapi i Avansert ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (9): e74284. doi: 10,1371 /journal.pone.0074284
Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada
mottatt: 16 april 2013; Godkjent: 30 juli 2013; Publisert: 10.09.2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er beregnet som den vanligste kreftformen. i verden i flere tiår [1-7]. Anslagsvis 1,61 millioner mennesker over hele verden ble diagnostisert med lungekreft som står for anslagsvis 1,378,400 dødsfall på verdensbasis i 2008 [1]. Omtrent 85% av alle tilfeller er ikke-små-celle lungekreft (NSCLC) ved diagnose og bare 15% av lungekreft blir detektert ved den lokaliserte trinn [8]. Platinumbasert dublett kjemoterapi regnes som standard førstelinjebehandling ved avansert NSCLC som vanligvis består av en platinaforbindelse med en tredje generasjons middel (paclitaxel, docetaxel, pemetrexed eller vinorebine) [9,10].
Pemetrexed, en multitargeted antifolat cytostatika agent, som hemmer minst tre målenzymer i folat pathway (tymidylatsyntase, dihydrofolatreduktasepositive, og glycinamid ribonukleotid formyl transferase), er godkjent som standard andrelinjebehandling ved avansert NSCLC [11 , 12]. Disse enzymene kan tjene som biomarkører for å forutsi behandlingseffekten ved pemetrexed. En fersk in vitro-studie nevnes at nedregulering av tymidylatsyntase (TYMS) genet ble funnet i pemetrexed-sensitive lungekreft-cellelinjer [13]. Nyere studier har rapportert at TYMS uttrykk for tumorvev var signifikant relatert til prognosen hos pasienter med flere ondartede svulster som mesothelioma, magekreft og endetarmskreft [14-18].
For NSCLC pasienter, har TYMS uttrykk blitt studert for å forutsi overlevelse av pasienter med resectable NSCLC [19,20]. Flere nyere studier har rapportert at lave TYMS uttrykk var assosiert med bedre respons og /eller overlevelse ved behandling med pemtrexed-baserte regimer i NSCLC pasienter [21-24]. Men noen andre studier ikke viser signifikant sammenheng mellom TYMS uttrykk og effekt av pemtredxed-basert kjemoterapi hos NSCLC [25,26]. Imidlertid er sammenhengen mellom TYMS uttrykk og behandlingseffekten av pemetrexed i NSCLC uklart. Tatt i betraktning de motstridende resultatene av disse studiene, er en meta-analyse utføres for å vurdere om tymidylatsyntase (TYMS) er en prediktiv biomarkør effekt av pemetrexed-basert regime i avansert NSCLC og gi mer overbevisende bevis for vår kliniske praksis.
Metoder og pasienter
Vi søkte og analysert data fra de publiserte kasus-kontroll og kohortstudier der overfølsomhet for pemetrexed ble sammenlignet mellom TYMS høye /positive og TYMS lave /negative pasienter. Den samlede odds ratio (OR) for svarprosenten og hazard ratio (HR) for median overlevelse og progresjonsfri overlevelse og deres 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet.
Study inklusjonskriterier og eksklusjonskriterier
Bare publiserte studier ble inkludert uavhengig av publiseringsdato og studiedesign. Publisering språket ble begrenset til engelsk. Forsøkspersonene skal være pasienter med patologisk påvist avansert NSCLC mottatt pemetrxed-regimer. TYMS uttrykk skal påvises med immunhistokjemi (IHC) eller sanntids revers transkriptase PCR (RT-PCR). Studier som ikke gir minst ett utfall objektiv responsrate, median overlevelse eller overlevelse tid vil bli ekskludert.
Typer Deltakere
Den meta-analysen inkluderte pasienter som ble diagnostisert avansert NSCLC med stadium IIIA, IIIB eller IV. Kvalifiserte pasienter for studien var ≥ 18 år gammel og hadde histologisk eller cytologisk bekreftet avansert NSCLC egnet for kjemoterapi. De tilbakefall pasienter vil også bli inkludert. Både behandlingsnaive pasienter og de som fikk tidligere behandling (for eksempel kirurgi, strålebehandling, mål eller kjemoterapi) vil bli inkludert. Pasienter som fikk samtidig strålebehandling er kvalifisert for inkludering.
Søk Strategi
To etterforskere (T Wang, JR Yu) søkte artiklene uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Elektronisk søket ble gjennomført i databasen PubMed, Embase, OVID og Cochrane Library. Vi søkte artikler publisert fra begynnelse til mai 2013. Søket termer var (tymidylatsyntase OR TYMS OR TS) og (ikke-småcellet lungekreft eller ikke-småcellet lungekreft) og pemetrexed og kjemoterapi, og hvilken som helst kombinasjon av stikkord ble brukt til å søke elektronisk. Den manuelle søk ble brukt i referanse av inkluderte studier. Vi søkte artikler publisert på engelsk.
Quality Assessment
Kvaliteten på studiene ble vurdert ved hjelp av Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for kohortstudier. Denne skalaen er en åtte-element instrument som gir mulighet for vurdering av befolkningen og utvalg pasienter, studier sammenlignbarhet, oppfølging, og utfallet av interesse. Tolkning av skalaen er utført ved tildeling av poeng, eller stjerner «, for høy kvalitet elementer. Stjerner blir så lagt opp og brukes til å sammenligne studiekvaliteten på en kvantitativ måte, som ble anbefalt av Cochrane Ikke-randomiserte studier Metoder Working Group [27]. Studier med 5 eller flere stjerner er definert som høykvalitetsstudier og vil bli inkludert. Kvalitetsvurdering ble utført av to etterforskere (T Wang og LL Luo) uavhengig. Data ble avgjøres av 2 ekstra etterforskere (JR Yu og XH Cai) i henhold til de opprinnelige artiklene etter data utvinning og vurdering. Enhver uenighet vil være tilstede for å diskutere innenfor alle forfattere.
Data Extraction
En standard datauttrekk form ble brukt. To etterforskere (T Wang, JR Yu) trekke ut informasjon fra hver studie uavhengig. Eventuelle tvister ble løst via diskusjon. Bare hvis begge etterforskere godkjent studien at det kunne bli inkludert i denne meta-analysen. Kjennetegn på studiet inkludert forfatternavn, publisering tid, etnisitet, studiedesign, utvalgsstørrelse, alder, sykdom scenen, ECOG PS, TYMS deteksjonsmetode og utfall (respons til pemetrexed, total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og hazard ratio) var alle registrert . Når det ble overlappet data mellom studiene, vil vi inkludert studien rapporterer den største mengden av pasienter og inkluderer alle de andre. Hvis originalhasardratio ikke ble rapportert overlevelseskurver av total overlevelse og tid til progresjon vil bli trukket ut til å beregne risikoforhold i henhold til metodene beskrevet av Tierney i 2007 [28].
Statistical Analysis
De primære endepunktene var objektiv responsrate, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. Sammenhengen mellom TYMS og svarprosenten ble uttrykt som odds ratio (OR). Sammenhengen mellom TYMS og PFS eller OS ble uttrykt som en hazard ratio (HR). Statistiske heterogenitet mellom studiene ble undersøkt ved hjelp av både Cochrane Q statistikken (signifikant ved P 0,1) og jeg
2 verdi. Jeg
2 50% ble ansett å representere betydelig heterogenitet. Et fast-effekt modellen ble brukt da heterogenitet ikke er registrert (
P
0,10); Ellers ble en tilfeldig-effekt-modellen benyttes. All statistisk analyse ble utført ved omtale lederen 5.0 (https://www.cochrane.org). Den sammenslåtte OR og dets 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av Mantel-Haenszel formel (fast-effekt modellen) eller Dersimonian-Laird formel (random-effekt modell). For kvantitativ vurdering av PFS og OS resultater, ble HR brukt til å anslå effekten av TYMS uttrykk på PFS og OS for pasienter fikk pemetrexed-basert kjemoterapi. HR, varians, 95% CI, log (HR) og se (log (HR)) for hver undersøkelse ble hentet eller beregnet basert på publiserte studier i henhold til metodene beskrevet av Tierney i 2007 [28]. Kaplan-Meier-kurver ble lest av Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). En betydelig toveis P-verdi for sammenligning ble definert som
P
0,05. Resultatene ble beskrevet av skog tomter, representerer hver kvadrat hver studiens OR eller HR estimat. Det sammenslåtte OR eller HR er symbolisert med en fast diamant på bunnen av skogen plottet og bredden av firkantene representerer 95% CI av OR eller HR. Størrelsen på firkantene representerer den vekt som den tilsvarende studie utøver i den meta-analyse. Undergruppeanalyse ble utført for å utforske innflytelsen av etnisitet og deteksjonsmetode i resultatene. Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av trakten tomten og Begg test av Stata 11.0.
Resultater
Søkeresultater
Vi identifiserte 281 potensielt relevante studier fra elektronisk database søk og 40 studier fra manuell jakt etter referanser. 101 publikasjoner ble ekskludert fordi duplisering. 192 irrelevante studier og vurderinger ble ekskludert. Etterpå 28 artikler ble lest i sin helhet uavhengig av to etterforskere (T Wang, JR Yu). Til slutt ble 11 studier av 798 pasienter inkludert i den endelige analysen [21-26,29-33]. Figur 1 viser flytskjema av søkeresultatene. Følgende data inkludert årstall, antall pasienter, etnisitet, TYMS deteksjonsmetode, sykdom scene, performance status, alder, responsrate (RR), ble OS og PFS hentet fra hver studie. De fleste inkluderte studiene var retrospektive studier og noen var prospektive kohortstudier. Kjennetegn på de kvalifiserte studier er oppført i tabell 1. Ni av elleve studier ble utført i asiater og to i kaukasiere. Ni studier benyttet IHC og tre benyttet RT-PCR for å påvise TYMS uttrykket. Alle studiene inkluderte stadium III /IV pasienter, mens bare én studie inkluderte 16 residiverende og stadium IIIA pasienter som ble inkludert i analysen. Ti unntatt én studiene rapporterte behandling linje med pemetrexed-baserte regimer som var fra en
st behandling til 4
th behandling. De fleste studier inkludert pre-behandlede pasienter. De behandlingsregimer variert mye, inkludert pemetrexed monoterapi pemetrexed pluss platina, kjemoterapi pluss samtidig strålebehandling og kjemoterapi etterfulgt av radioterapi. Seks studier rapportert median sykluser av pemetrexed-kjemoterapi, og de fleste av pasientene fikk minst 4 sykler med pemetrexed basert terapi. Som rapportert, ECOG funksjonsstatus varierte fra 0 til 3. Fire studier ikke rapportere resultatene status.
Study (år)
Etnisitet
Pasient (N)
TYMS deteksjonsmetode
sykdom stadium
Behandling diett
Behandling linjen
Kjemoterapi syklus (range)
ECOG PS
Median alder (år)
evaluerbare for respons (n)
TYMS lav /negativ
TYMS høy /positiv
Quality scorer
Fare for bias
RR(n)
Total(n)
RR(n)
Total(n)
Chang MH 2010 [25] Asian110IHCIIIb /IVPemetrexed1
st, 2
nd,
rd 3, 4t
h4 (1-22) 0-35952NRNRNRNR6 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare AsianChen CY 2011 [21] Asian42IHCIIIb /IVPemetrexed + Radiotherapy2
nd, 3
rd, 4
thNRNR61.5425223206 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare asiatiske, ikke rapportere PSGadgeel SM 2011 [24] Caucasian28IHCIIIa /IIIbPemetrexed + cisplatin + Strålebehandling etterfulgt av docetaxelNR3 + 30-16016NRNRNRNR7 stardifferent deteksjonsmetode, forskjellig behandling linje, ikke rapportere PS, bare kaukasisk, igawa S 2012 [23] Asian104IHCIIIb /IVPemetrexedPre-treated4 (1-15) 0-365545310236 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linjen bare AsianLee SH 2013 [31] Asian41IHCIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1
sT4 (1-9) NR68NRNRNRNRNR6 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare asiatiske, ikke rapportere PSNicolson MC 2013 [32] Caucasian70IHC /RT-PCRIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1
st40-165.160 /6115/1436/393/2246 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare CaucasianPark CK 2009 [33] Asian98IHCrelapse /III /IV /Pemetrexed2
nd,
rd 3, 4
thNRNR62985395595 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare asiatiske, ikke rapportere PSSun JM 2011 [22] Asian193IHCIIIb /IVPemetrexed /Pemetrexed + platinum1
st, 2
ndNRNRNR191319214995 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare asiatisk, ikke rapportere PSShimizu T 2012 [26] Asian50RT-PCRIII /IVPemetrexed-based1
st, pre-treatedNR0-366.850NRNRNRNR5 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling linje, bare AsianTakezawa K 2011 [30] Asian24IHCIIIb /IVPemetrexed + cisplatin /Pemetrexed + carboplatin1
stNR0-16624NRNRNRNR6 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling, bare AsianWang ZK 2010 [29] Asian38RT-PCRIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1
st≥20-248.63811282106 stardifferent deteksjonsmetode, alternativ behandling, bare AsianTable 1. Kjennetegn på studier inkludert i meta-analysen
Forkortelser. nR, ingen rapportert; IHC, immunhistokjemi; RT-PCR, real-time revers transkriptase PCR CSV ned CSV
responsrate
Seks studier (n = 483) sammenlignet objektiv respons mellom TYMS lav /negativ gruppe med TYMS høy /positiv gruppe [21- 23,29,32,33]. Ingen heterogenitet ble funnet blant studier (Chi
2 = 2,59,
P
= 0,76, jeg
2 = 0%). Vi brukte fast effekt modell for å utføre meta-analyse. Samlede data viste at det overordnede målet responsraten var signifikant høyere i TYMS lav /negativ uttrykk gruppe (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]
P
0,0001, figur 2). Det viste lav /negativ uttrykk for TYMS var assosiert med høyere responsrate til pemetrexed-basert kjemoterapi. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet i trakt plott og Begg test (
P
= 0,707; figur 3)
Den sammenslåtte OR av svarprosenten er symbolisert med en solid diamant nederst. av skogen tomten og bredden som representerer 95% CI.
de to skrå linjene indikerer pseudo 95% konfidensintervall.
subgruppeanalyse ble utført henhold til deteksjonsmetoder og etnisitet. IHC ble benyttet for å detektere TYMS i fem studier og RT-PCR ble brukt i de to studier. Det var ingen heterogenitet blant studier i IHC og RT-PCR undergrupper (Chi
2 = 2,58,
P
= 0,63, jeg
2 = 0%; Chi
2 = 0,42,
P
= 0,52, jeg
2 = 0%). Fast-effekt-modell ble anvendt for å utføre undergruppen meta-analyse. I IHC og RT-PCR undergrupper var det signifikant sammenheng mellom lav /negativ uttrykk for TYMS og høyere svarprosent på pemetrexed-basert kjemoterapi (OR = 3,00, 95% CI [1,79, 5,03]
P
0,0001; OR = 4,03, 95% CI [1,26, 12,84]
P
= 0,02;. Figur 2)
Det var fem studier utført i asiater og en i kaukasiere. Ingen heterogenitet blant studier ble funnet i asiatiske undergruppe (Chi
2 = 1,86,
P
= 0,76, jeg
2 = 0%). Fast-effekt-modellen ble brukt til å utføre undergruppeanalyse. En signifikant sammenheng mellom lav /negativ uttrykk for TYMS og høyere svarprosent ble funnet i både asiatiske og kaukasiske undergrupper (OR = 2,71, 95% CI [1,59, 4,63]
P
= 0,0002; OR = 5,0, 95 % CI [1,26, 19,86]
P
= 0,02;. Figur 2)
progresjonsfri overlevelse
progresjonsfri overlevelse data var tilgjengelige i 9 studier (
n
= 662) [21-26,30-32]. Ingen signifikant heterogenitet ble funnet (Chi
2 = 11,69,
P
= 0,17, jeg
2 = 32%). Vi brukte fast effekt modell for å utføre meta-analyse. Samlet analyse viste at lav /negativ uttrykk for TYMS var assosiert med en betydelig progresjonsfri overlevelse fordel i avansert NSCLC pasienter behandlet med pemetrexed-basert kjemoterapi (HR 0,50, 95% CI [0,41, 0,61]
P
0,00001; figur 4). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet i trakt tomter og Begg test (p = 0,076; figur 5)
Den sammenslåtte HR av PFS er symbolisert med en solid diamant i bunnen av skogen tomten og bredden. som representerer 95% CI.
de to skrå linjene indikerer pseudo 95% konfidensintervall.
subgruppeanalyse ble utført i henhold til de oppdage metoder og etnisitet . Det var 7 studier utført i asiater og 2 studier utført i kaukasiere. Selv om det var ingen tegn til betydelig heterogenitet i både asiatiske og kaukasiske undergrupper (Chi
2 = 2,98,
P
= 0,81, jeg
2 = 0%; Chi
2 = 0,61,
P
= 0,43, jeg
2 = 0%), brukte vi fast effekt modell for å utføre analysen. I subgruppeanalyse sammenslåtte data viste en signifikant sammenheng mellom lav /negativ uttrykk for TYMS med lengre progresjonsfri overlevelse i asiatiske pasienter (HR 0,55, 95% CI [0,45, 0,67]
P
0,00001; Figur 4 ). I kaukasiske pasienter, sammenhengen mellom lav /negativ uttrykk for TYMS med lengre progresjonsfri overlevelse var også signifikant (HR 0,20, 95% CI [0,11, 0,39]
P
0,00001, figur 4).
Åtte studier brukte IHC å oppdage TYMS uttrykk og bare to studier brukes RT-PCR. Ingen signifikant heterogenitet ble funnet i IHC og RP-PCR undergrupper (Chi
2 = 11,21,
P
= 0,13, jeg
2 = 38%; Chi
2 = 1,02,
P
= 0,31, jeg
2 = 2%). Fast effekt modellen ble brukt for å utføre meta-analysen i to undergrupper. Subgruppe analyse basert på deteksjonsmetode viste at lav /negativ uttrykk for TYMS oppdaget av IHC var signifikant assosiert med lengre progresjonsfri overlevelse i avansert NSCLC pasienter behandlet med pemetrexed-basert kjemoterapi (HR 0,49, 95% CI [0,40, 0,60]
P
0,00001, figur 4). Slik betydning ble også funnet i RT-PCR gruppen. (HR 0,49, 95% CI [0,32, 0,75]
P
= 0,001; figur 4)
Total overlevelse
Åtte studier sammen median overlevelsestid, men bare 6 studier har rapportert forsyning data for å utføre meta-analyse [23-26,31,32]. Betydelig heterogenitet ble funnet blant studier (Chi
2 = 10,4,
P
= 0,06, jeg
2 = 52%). Vi brukte tilfeldig effekt modell for å utføre meta-analyse. Samlede data viste at lav /negativ uttrykk for TYMS var assosiert med en signifikant median overlevelse fordel i avansert NSCLC pasienter som får pemetrexed-basert regime (HR 0,41, 95% CI [0,22, 0,78]
P
= 0,007; Figur 6). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet i trakt plott og Begg test. (
P
= 1.0, figur 7)
Den sammenslåtte HR av OS er symbolisert med en solid diamant nederst skogen tomten og bredden som representerer 95% CI.
de to skrå linjene indikerer pseudo 95% konfidensintervall.
subgruppeanalyse ble utført i henhold til deteksjonsmetoder og etnisitet. Fire studier ble utført i asiater og to i kaukasiere. Ingen heterogenitet ble funnet i de asiatiske og kaukasiske undergrupper (Chi
2 = 0,53,
P
= 0,91, jeg
2 = 0%; Chi
2 = 1,11,
P
= 0,29, I
2 = 10%; figur 8). Den faste-effekt-modellen ble anvendt i undergruppen analysen. Vi har ikke funnet signifikant sammenheng mellom lav /negativ uttrykk for TYMS med lengre total overlevelse i asiatisk undergruppe (HR 0,65, 95% CI [0,39, 1,10]
P
= 0,11, figur 8). Men i kaukasisk undergruppe, ble lav /negativ uttrykk for TYMS signifikant assosiert med lengre total overlevelse (HR 0,17, 95% CI [0,09, 0,35]
P
0,00001, figur 8).
det sammenslåtte HR OS er symbolisert med en fast diamant på bunnen av skogen plottet og bredde som representerer 95% CI.
Fem studier benyttet IHC for å påvise ekspresjon og TYMS to studier benyttet RT-PCR. Betydelig heterogenitet ble funnet i IHC gruppen, men ikke i RT-PCR undergruppe (Chi
2 = 9.28,
P
= 0,05, jeg
2 = 57%, figur 6, Chi
2 = 1,16,
P
= 0,28, jeg
2 = 14%, figur 8). Vi brukte tilfeldig effekt modellen i IHC subgruppe analyse og fast effekt modellen i RT-PCR gruppen. Undergruppeanalyse basert på deteksjonsmetode viste at uansett detektert av IHC eller ved hjelp av RT-PCR lav /negativ ekspresjon av TYMS var signifikant assosiert med lengre total overlevelse (HR 0,37, 95% CI [0,17, 0,76]
P
= 0,007; figur 6; HR 0,42, 95% CI [0,24, 0,73]
P
= 0,002; figur 8)
diskusjon
studier om sammenhengen mellom TYMS. uttrykk og effekt av pemetrexed-basert kjemoterapi var relativt få, og rapporter om prognostisk betydning TYMS uttrykk i avansert NSCLC ikke-småcellet lungekreft er kontroversielt. Slik at det er nødvendig å kombinere og analysere disse data for å finne et resultat. Vårt formål var å bevise hypotesen om at lave TYMS uttrykket er assosiert med høyere responsrate og lengre overlevelse i avanserte NSCLC ikke-småcellet lungekreft pasienter. Vår studie kan gi en teoretisk bevis for individualisert kjemoterapi ved avansert NSCLC og støtter bruken av å oppdage lungekreft vev for TYMS uttrykk for å hjelpe oss valgte kjemoterapiregimer.
Så vidt vi vet er det ingen publisert meta-analyse om prediktiv verdi av TYMS uttrykk for pemetrexed-basert kjemoterapi hos NSCLC pasienter. I denne meta-analyse 11 studier ble inkludert, og de var mest retrospektive studier. TYMS uttrykket ble oppdaget av immunhistokjemi og RT-PCR. Seks av inkluderte studiene sammenlignet svarprosenten mellom to grupper. Ni studier rapporterte PFS og ble inkludert i analysen. Åtte studier sammen OS men bare seks studier har rapportert nok data for å utføre analysen. Ingen studier rapporterte behandlingsrelaterte negativ effekt mellom gruppene. Denne meta-analysen inkluderte totalt 798 tilfeller av pasienter og viste at svarprosenten var betydelig høyere og median overlevelse (PFS og OS) var signifikant lengre hos pasienter med lav /negativ TYMS uttrykk.
De fleste av inkluderte studiene brukte IHC til avskyr TYMS uttrykk, mens bare to studier brukes RT-PCR. IHC og RT-PCR oppdager TYMS uttrykk på proteinnivå og mRNA nivå hhv. Vi vet alle at uttrykket av TYMS protein kan påvirkes av mange faktorer i flere trinn, for eksempel transkripsjon, post-transcriptional regulering, oversettelse og post-oversettelse modifisering. MRNA-ekspresjonen kan være ganske forskjellig fra protein ekspresjon. I vår meta-analyse en undersøkelse publisert av Shimizu T sammenlignet IHC og RT-PCR-metoden for å påvise effekten av TYMS uttrykk og rapporterte at det var en signifikant korrelasjon mellom de to deteksjonsmetoder [26]. Men de fleste studiene benyttet IHC å påvise TYMS uttrykket. Vår analyse viser at TYMS uttrykk oppdaget av både IHC og RT-PCR ble assosiert med høyere svarprosent, lengre PFS og lengre OS. Ifølge resultatene og tilgjengelige bevis, er IHC mer å foretrekke enn RT-PCR når den brukes til å forutsi følsomheten av pemetreksed-baserte regimer hos pasienter med fremskreden NSCLC. Videre TYMS flekker innenfor svulster varierer mye mellom studier, og det er mangel på en standardisert scoring system i NSCLC. Disse grunnene kan bidra til heterogenitet. De rapporterte TYMS positivitet sats varierer fra 29,6% til 72,5% [34-39].
Denne studien har flere andre begrensninger. Heterogenitet er et potensielt problem å påvirke resultatene. Vi har ikke observert signifikant heterogenitet blant studier i analysen av responsrate og PFS, men i OS analyse og subgruppeanalyse betydelig heterogenitet ble observert blant studier av IHC undergruppe. Mange faktorer kan forårsake betydelig heterogenitet, for eksempel ulike stadium, tidligere behandlinger, patologisk subtype, behandlingsregimer, behandlingssykluser og funksjonsstatus. De fleste Studien inkluderte pasienter med stadium III /IV mens én studie inkluderte residiverende pasienter. De tilbakefall pasienter kan ha lengre overlevelse enn de avanserte pasienter. De samtidige behandlingsregimer (strålebehandling, cellegift) og tidligere behandling (kirurgi, strålebehandling eller cellegift) vil påvirke responsrate og overlevelse utfallet mye. Hva mer, den kombinerte behandlingen, spesielt med strålebehandling, vil være mer delta for å oppnå bedre svarprosent enn monoterapi pemetrexed terapi.
Dessuten kan en annen medvirkende faktor være etniske forskjeller, som også kan påvirke resultatet. De fleste inkluderte studiene var fra Asia, og to studier ble utført hos kaukasiske (tabell 1). Så, basert på data fra to retrospektive studier, resultatet var ikke veldig representativt og overbevisende i kaukasiske pasienter inntil flere bevis eksisterer. Publikasjonsskjevhet er også en mulig begrensning. Men i vår studie fant vi ikke signifikant publikasjonsskjevhet som kan påvirke resultatet av meta-analyse.
I konklusjonen, til tross for begrensningene i denne meta-analysen vår studie likevel vist at lave /negative TYMS uttrykket var signifikant assosiert med høyere svarprosent, lengre median total overlevelse og lengre progresjonsfri overlevelse for avansert NSCLC pasienter som får pemtrexed holdig kjemoterapi. Derfor kan TYMS være en potensiell prediktor for følsomhet for pemtrexed-basert kjemoterapi ved avansert NSCLC. Men nesten all tilgjengelig informasjon om den prediktive verdien av TYMS ble utledet fra retrospektive studier. Storskala prospektive kliniske studier er fortsatt garantert å validere den potensielle nytten av TYMS i klinisk beslutningsprosesser og aktuelle markøren evaluering metodikk.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0074284.s001 plakater (DOC)
