Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt sammenslutninger av genetisk variasjon i
RAD23B
Ala249Val (rs1805329 C T) med kreft følsomhet; Men funnene er inkonsekvent. Vi utførte en meta-analyse for å få en mer presis estimering av forholdet.
Metode
Vi søkte litteratur fra PubMed, Embase og Web of Science. Samlede odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet til å estimere sammenhengen mellom Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko.
Resultater
I alt 23 studier som består av 10837 tilfeller og 13971 kontroller ble inkludert i denne meta-analyse. Total, ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko (Val /Val vs. Ala /Ala: OR = 0,97, 95% CI = 0,75-1,25; Ala /Val vs. Ala /Ala : OR = 1,08, 95% CI = 0,96 til 1,22; recessive modell: OR = 0,93, 95% CI = 0,76 til 1,14 og dominerende modellen: OR = 1,07, 95% CI = 0,94 til 1,20). Vi fant ingen signifikante assosiasjoner i den videre lagdeling analyser av krefttype, etnisitet og kilde av kontroll.
Konklusjoner
Til tross for enkelte begrensninger, indikerer dette meta-analyse at det er usannsynlig at
RAD23B
249Val /Val polymorfisme kan bidra til den enkeltes mottakelighet for kreftrisiko. Imidlertid bør videre avanserte studier konkludert med større utvalg og ulike etnisiteter bli gjennomført for å bekrefte resultatene
Citation. Li Z, Zhang Y, Ying X, Song J, Zhang R, Li Z, et al. (2014) Foreningen mellom
RAD23B
Ala249Val Polymorphism og kreft Følsomhet: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91922. doi: 10,1371 /journal.pone.0091922
Redaktør: Arthur J. Lustig, Tulane University Health Sciences Center, USA
mottatt: 01.09.2013; Godkjent: 18 februar 2014; Publisert: 18 mars 2014
Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Natural Science Foundation of China National. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en av de viktigste årsakene til dødsfall i økonomisk utviklede land samt utviklingsland. Den globale byrden av kreft fortsetter å øke [1]. DNA-skade er svært relevant for alle aspekter av onkologi. De fleste mutasjoner og store genomiske endringer (slettinger trans, tap av heterozygositet, og presiseringer) som er relevante for kreft stammer fra DNA skader [2]. Fire store DNA reparasjonsveier finnes i pattedyrceller, der nukleotid excision reparasjon (NER) veien er den mest varierte og godt studert DNA reparasjonssystem [3], [4]. Den NER veien spiller viktige roller i reparasjon av store lesjoner, for eksempel pyrimidin-dimerer, foto-produkter, større kjemisk addukter og kryssbindinger, så vel som i vedlikehold av genomisk stabilitet [4]. Det er minst fire trinnene reaksjon (DNA skade anerkjennelse, snittet av skadet DNA, reparasjon av gapped DNA, DNA ligation) og flere viktige enzymer (XPC-RAD23B, CSB, XPA og XPF-ERCC1, etc.) som er involvert i NER pathway [4] – [6]. Polymorfismer i gener knyttet til NER veien kan endre DNA-reparasjon kapasitet og også spille en rolle i kreftutvikling [7]. For eksempel ble det Lys939Gln og Ala499Val samt knep (AT) sletting /innsetting polymorfismer av
XPC
gen signifikant assosiert med en økt samlet kreftrisiko [8], [9]. Den XPC binder seg til RAD23B, og danner XPC-RAD23B komplekset, som spiller viktige roller i den skadede DNA anerkjennelse og DNA-reparasjon innvielse i NER vei [10].
RAD23B
genet, også kalt
HR23B
eller
HHR23B
, ligger på kromosom 9q31.2. Det er minst 1102 rapporterte enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
RAD23B
genet region (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP).
RAD23B
Ala249Val (rs1805329 C T) er en av de viktige polymorfismer og det koding protein som er involvert i DNA-skade anerkjennelse, noe som påvirker kreft mottakelighet hos personer [11]. En rekke studier har fokusert på sammenhengen mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og Caner risiko [12] – [31], men konklusjonene er fortsatt inkonsekvent. Mulige årsaker kan være den lille effekten av polymorfisme på kreftrisiko og relativt liten utvalgsstørrelse i hvert publisert studie. Derfor, vi utførte dette meta-analyse som kombinerer de relevante publiserte studier for å tegne et mer presis estimering av foreningen.
Materialer og metoder
Søkestrategi
Vi systematisk søkte PubMed , Embase og Web of Science ved hjelp av søkeord: «
RAD23B
eller
HR23B
eller
HHR23B
«, «polymorfisme eller variant eller variasjon» og «kreft eller carcinoma eller svulst «(det siste søket ble oppdatert 2. november 2013). Alle søkt studier ble hentet frem, og deres referanser ble også kontrollert for andre relevante publikasjoner. Artikler og bibliografier andre relevante studier identifisert ble søkt manuelt for å få flere kvalifiserte studier. Bare publikasjoner på engelsk med fulltekst tilgjengelig ble inkludert. Hvis den samme pasientpopulasjon ble brukt i flere publikasjoner, var bare den siste studien inkludert i denne meta-analysen
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene var som følger:. (A) evaluering av sammenhengen mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko, (b) kasus-kontroll designede studier, (c) tilstrekkelige data gitt for å estimere odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS).
eksklusjons~~POS=TRUNC kriteriene~~POS=HEADCOMP var som følger: (1) studie design, case-bare eller ikke-kreft fag bare studier; (2) duplikat av en tidligere publisert studie; (3) avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontroller uten ytterligere bevis på andre polymorfismer av
RAD23B
gen eller andre gener.
Data utvinning
To av forfattere (Zhenjun Li og Yan Zhang) uavhengig hentet informasjon fra alle de kvalifiserte publikasjonene i henhold til inklusjonskriteriene. Når de to forfatterne hadde en uenighet på noen elementer som kilden til kontroller, etnisitet og etc., ble det løst ved diskusjon mellom dem. Dersom enighet ikke kunne nås, vil en annen forfatter bli konsultert for å løse tvisten og flertallet av stemmene gjort en endelig beslutning. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatters etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, kilde til kontroller, genotyping metode, totalt antall tilfeller og kontroller, og antall tilfeller og kontroller med Ala /Ala, Ala /Val og Val /Val genotyper for
RAD23B
Ala249Val polymorfisme, henholdsvis. Ulike etniske grupper ble kategorisert som kaukasiske, asiatisk, latino, afrikanske og mer enn én etnisitet. Kilde av kontroller ble stratifisert til populasjonsbasert og sykehusbasert. Krefttypen ble videre kategorisert som luftveiene, fordøyelseskanalen, urinveiene, bryst, hjerne og andre kreft. Vi gjorde ikke definere noen minimum antall pasienter som skal inkluderes i vår meta-analyse.
Statistiske metoder
Vi brukte godhet-of-fit chi-kvadrat test for å evaluere HWE for hver undersøkelse, og
P
0,05 ble ansett som avvik fra HWE. Crude ORS med sine tilsvarende 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble utført i homozygot modell (Val /Val vs. Ala /Ala), heterozygot modell (Ala /Val vs. Ala /Ala), recessiv modell (Val /Val vs. Ala /Ala + Ala /Val), og dominerende modellen (Ala /Val + Val /Val Ala vs. /Ala), respektivt. Chi-kvadrat-baserte Q-test ble brukt for å sjekke heterogenitet forutsetning.
P
verdier større enn 0,1 for Q-testen antyder en mangel på heterogenitet blant studier, derav vi brukte fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) for å beregne samlet OR estimat av hver studie [ ,,,0],32]. Ellers ble det tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [33]. Vi utførte subgruppeanalyser av variabler av krefttype, etnisitet og kilde til kontroller. Sensitivitetsanalyse ble utført for å bedømme nøyaktigheten og stabiliteten av resultatene. Potensiell publikasjonsskjevhet ble beregnet ved trakten plottet, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon tilnærming for å måle trakt plottet asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test antydet ved Egger (
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant) [34]. Alle de statistiske testene ble utført med Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle
P
verdiene var tosidig, og
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie egenskaper
Vi identifiserte 43 potensielt relevante publikasjoner etter en omfattende litteratur screening fra de tidligere nevnte databaser. Etter å ha vurdert publikasjonene i henhold til inkludering /eksklusjonskriteriene, 20 av de 43 publikasjonene oppfylte inklusjons /eksklusjonskriteriene og ble inkludert i den endelige analysen (Figur 1) [12] – [31]. En publikasjon ble ekskludert for det fokusert på muntlig premaligne lesjoner, som ikke kan klassifiseres som kreft [35]. En annen [36] ble ekskludert for overlappende data med en tidligere studie [19]. De resterende 21 publikasjonene var ikke assosiasjonsstudier. Som et resultat ble totalt 20 publikasjoner inkludert 10837 tilfeller og 13971 kontroller som brukes i meta-analysen. For publikasjoner som rapporterer resultater for mer enn én etnisk gruppe [15] eller krefttype [27], ble resultatene analysert og rapportert separat. Derfor ble 20 publikasjoner rapportert som 23 studier. Tabell 1 oppsummerer de identifiserte studier og deres viktigste egenskaper. Utvalgs størrelsene varierte 61-1267 for saker, og 111-2405 for kontroller, der fire studier som fokuserer på den type av luftveiene kreft, fordøyelseskanal kreft, urinveiscancer, hjernetumor og andre kreftformer, og tre på brystkreft. Det var 17 studier på kaukasiske, tre studier av asiater, to studier av Latinos, en studie av afrikanere, og ett med mer enn én etnisitet, henholdsvis. Tilfeller ble bekreftet ved histologisk for 12 studier, og kontroller ble matchet for kjønn og alder for 13 studier. Av de 23 studiene som inngår i vår endelige analysen, 11 var populasjonsbasert, 12 ble sykehusbasert. Fordelingen av genotyper i kontrollene ikke avvike fra HWE, med unntak av tre studier [17], [23], [24]. I lys av fordelingen av genotyper for andre DNA-reparasjonsgener i kontrollene var i samsvar med HWE, så vi følger disse tre studiene i vår endelige analysen for å forstørre vår utvalgsstørrelsen og minimere utvalgsskjevhet.
Meta-analyse resultat
De viktigste resultatene av denne meta-analysen er vist i Tabell 2 og Figur 2. Samlet ingen signifikante sammenhenger ble funnet mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko når alle studier ble samlet inn i meta-analyse (Val /Val vs. Ala /Ala: OR = 0,97, 95% CI = 0,75-1,25; Ala /Val vs. Ala /Ala: OR = 1,08, 95% CI = 0,96 -1,22; recessiv modell: OR = 0,93, 95% CI = 0,76 til 1,14 og dominerende modellen: OR = 1,07, 95% CI = 0,94 til 1,20). Ingen signifikante assosiasjoner ble observert når stratifisert etter krefttype, etnisitet og kilde til kontroller.
For hver studie, estimatene av ORS og deres tilsvarende 95% CI’er ble plottet med en boks og en horisontal linje. Symbolet fylt diamant indikerer samlet OR og den tilsvarende 95% CI.
Følsomhetsanalyse
Vi har slettet en enkelt studie involvert i meta-analyse på en tid til å reflektere virkningen av enkelte data-set til de sammenslåtte ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke vesentlig endret (data ikke vist), noe som indikerer at resultatene var statistisk robust.
publiseringsskjevheter
Vi brukte Begg trakten tomten og Egger test for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Formen av trakten plottet viste noen tegn på åpenbar asymmetri, og vi har funnet en studie kan føre til publikasjonsskjevhet [30]. Derfor Egger test ble anvendt for å tilveiebringe ytterligere bevis på statistisk trakt plott symmetri. Vi fant ingen bevis for publikasjonsskjevhet fra resultatene etter denne studien ble ekskludert (
P =
0,426 for Val /Val vs. Ala /Ala;
P
= 0,071 for Ala /Val vs. Ala /Ala;
P =
0,458 for recessive modell,. og
P =
0,087 for dominerende modellen, henholdsvis)
Diskusjoner
utførte dette meta-analyse inkludert 10837 tilfeller og 13971 kontroller for å estimere sammenhengen mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko. Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og den samlede kreftrisiko. Selv om den eksakte mekanismene for hvordan
RAD23B
Ala249Val polymorfisme påvirker kreftrisiko på molekylært nivå er fortsatt ukjent, den etablerte kunnskap om de strukturelle og biologiske funksjoner av
RAD23B
genet kan innebære den potensielle effekten av dette polymorfisme.
RAD23B
genet ligger på kromosom 9q31.2. Den kodet av
protein RAD23B
er en av de to menneskelige homologer av
Saccharomyces cerevisiae Rad23
. RAD23B og XPC proteiner binder seg til å danne en XPC-RAD23B heterodimere subcomplex [6], [37], som spiller en nøkkelrolle i DNA-skader anerkjennelse i NER globale genomet reparasjon veien. Det har blitt vist at polymorfismer DNA-reparasjonsgener, kan føre til DNA-reparasjon kapasitet endring, sekvensielt bidra til kreft mottakelighet [38]. Derfor varianter i både gener kan samhandle for å hindre NER og øke risikoen for kreft [7].
I subgruppeanalyse basert på etnisitet og kilde til kontroller, vi fant ikke noen statistisk signifikans. Potensialet Grunnen til foreningen oppdaget i studien kan ikke reproduseres på tvers av alle etniske grupper kan tilskrives etnisitet forskjellen som kan utsettes for ulike miljø samt kost forskjell. Noen av funnene kan skyldes tilfeldigheter, fordi studier med liten utvalgsstørrelse kan ha utilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en svak effekt [39]. Tatt i betraktning de begrensede studier og bestanden av hver etnisitet inngår i meta-analysen, bør våre resultater tolkes med varsomhet.
Vi har også funnet to siste meta-analyser fokusert på den totale kreftrisikoen og
XPC
genet polymorfismer [8], [9]. XPC kan binde med RAD23B å danne XPC-RAD23B kompleks som spiller en viktig rolle i skadet DNA erkjennelse [10]. He et al. [8] fant at
XPC
Lys939Gln polymorfisme var signifikant forbundet med total kreftrisiko fra 62 studier med totalt 25708 krefttilfeller og 30432 kontroller, de fant også Ala499Val polymorfisme ble forbundet med total kreftrisiko med bevis fra 34 studier inkludert 14877 tilfeller og 17888 kontroller. Likeledes Dai et al. [9] har også funnet
XPC
PAT + /+ bærere kan ha en økt samlet kreftrisiko fra 32 publikasjoner med 10214 tilfeller og 11302 kontroller. Men i denne studien, vi fant ikke noe bevis for sammenhengen mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og total kreftrisiko, noe som kan skyldes dette polymorphism utsette en svak eller nesten ingen effekt på kreftrisikoen. Carcinogenesis er en kompleks prosess, og forskjellige krefttyper kan ha forskjellige mekanismer. I tillegg er det mulig at størrelsen på utvalget for enhver kreft er ikke tilstrekkelig til å oppdage noen tilknytning.
Sigarettrøyking er en av risikofaktorer for lungekreft, samt andre kreftformer som blærekreft [40 ], [41]. Tobakksrøyk inneholder minst 55 kreftfremkallende som kan generere reaktive oksygenforbindelser og sekvensielt føre til mutasjoner [42]. De kreftfremkallende kan samhandle med menneskelig DNA og forårsake DNA-skader, og hvis venstre ureparert kan slike DNA-skader indusere mutasjoner og initiere tumorigenesis [43]. Yin et al. [44] fant at tunge sigaretter røykere kan ha en økt risiko for lungekreft. kan være nødvendig eksponering for visse miljøfaktorer for å påvise sammenslutning av DNA-reparasjon polymorfismer og kreftrisiko.
Flere begrensninger av denne meta-analysen skal rettes. Først tallene for hver type kreft og utvalgsstørrelser var relativt små, med mulig utilstrekkelig statistisk styrke til å undersøke den virkelige forening; andre våre resultater var basert på ukorrigerte anslag, mens bør det utføres en mer presis analyse hvis rådata fra hver individuelle studier var tilgjengelig. Dette vil gi rom for justering av andre co-varianter inkludert alder, kjønn, røykestatus, drikking status, BMI, virusinfeksjon, miljøfaktorer, og andre livsstil. Videre har vi bare tatt med artikler skrevet på engelsk, som kan potensielle savner noen artikler.
I konklusjonen, denne meta-analysen viste at
RAD23B
Ala249 Val polymorfisme var ikke assosiert med kreft mottakelighet. Men interaksjoner av genvarianter og miljørisikofaktorer, som røyking, drikking, infeksjon, og soleksponering bør også vurderes i analysen. Slike studier inkludert flere prøver med ulike etnisiteter, miljøfaktorer, og tilstrekkelig biologisk bevis for SNP funksjoner kan føre til et bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom
RAD23B
Ala249Val polymorfisme og kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091922.s001 plakater (DOC)
