Abstract
Bakgrunn
mirnas er viktige regulatorer av ulike biologiske prosesser, herunder tumorigenesis. MiR-210 er en potensiell prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med kreft i henhold til tidligere kliniske undersøkelser. Vi gjennomførte en systematisk oversikt og meta-analyse for å oppsummere betydningen av økt Mir-210 uttrykk i prognosen for angitt kreft.
metodikk /hovedfunnene
Den nåværende systematisk oversikt og meta-analyse av 16 forskere inkludert 1809 pasienter med 7 forskjellige typer kreft fra 7 land, og forsøkte å utforske sammenhengen mellom Mir-210 uttrykk og overlevelse av kreftpasienter. Over-uttrykk for MIR-210 kan forutsi dårlig total overlevelse (OS, HR = 1,33, 95% KI: 0,85 til 2,09,
P
= 0,210), men effekten var ikke signifikant. Mens prediktiv effekt på sykdomsfri overlevelse (DFS, HR = 1,89, 95% KI: 1,30 til 2,74,
P
= 0,001), progresjonsfri overlevelse (PFS, HR = 1,20, 95% KI: 1,05 til 1,38,
P
= 0,007) og tilbakefall overlevelse (RFS, HR = 4,42, 95% KI: 02.14 til 09.15,
P
= 0,000) for pasienter med brystkreft, primære hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC), nyrekreft, Bløtvevskreft, pediatriske osteosarkom, blærekreft eller glioblastom var sikker. Subgruppeanalyse viste begrensede prediktive effekten av over-uttrykt MIR-210 på brystkreft OS (HR = 1,63, 95% KI: 0,47 til 5,67,
P
= 0,443), brystkreft DFS (HR = 2,03, 95% KI: 0,90 til 4,57,
P
= 0,088), sarkom OS (HR = 1,24, 95% KI: 0,20 til 7,89,
P
= 0,818) og nyrekreft OS (HR = 1,16, 95% KI: 0,27 til 4,94,
P
= 0,842)
Konklusjon /Betydning
Denne systematisk oversikt og meta-analyse antyder at MIR-210 har. en prediktiv effekt på overlevelse av pasienter med studert krefttyper som indekseres av sykdomsfri overlevelse, progresjonsfri overlevelse og tilbakefall overlevelse. Mens prediktiv effekt på total overlevelse, brystkreft total overlevelse, brystkreft sykdomsfri overlevelse, sarkom total overlevelse og nyrekreft total overlevelse var ikke statistisk signifikant
Citation. Wang J, Zhao J, Shi M, Ding Y, Sun H, Yuan F et al. (2014) Forhøyet Uttrykk for MIR-210 Spår Dårlig overlevelse av kreftpasienter: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e89223. doi: 10,1371 /journal.pone.0089223
Redaktør: Irina V. Lebedeva, Columbia University, USA
mottatt: 14 oktober 2013; Godkjent: 17 januar 2014; Publisert: 20 februar 2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Major Military Medical S T prosjekt PLA for «Twelfth Five-Year Plan» (AWS11C004), og Key Program av «Twelfth Five-Year Plan» for Medical Science Utvikling av PLA (BWS11R02). Den Funder har ingen skikkelig nettside til å publisere. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs er en klasse av små ikke-kodende RNA omtrent 21 nukleotider i lengde, som regulerer omtrent 30% av humane gener ved post-transkripsjon nivå og deretter påvirke de biologiske prosesser i celler. De har blitt identifisert til å undertrykke oversettelser og /eller fremme ødeleggelse av sine mål mRNA ved spesifikt å binde seg til det 3′-utranslaterte regioner av mRNA [1]. Masse arbeid har bekreftet den betydelige rolle miRNAs i å regulere celledeling, differensiering, apoptose, metabolisme, utvikling og immunitet siden deres første funnet i 1993 [2].
I 2002, et forskningsprosjekt avbildet en redusert uttrykk for miRNA-15a og miRNA-16-1 i B-celle kronisk lymfatisk leukemi, som var det første bevis for en sammenheng mellom miRNA og kreft [3]. Etter at forskjellige grupper beskrevet ekspresjons profiler av miRNA i ulike typer av kreft [4]. Nå er det allment akseptert at mirnas funksjon som kreftdempere eller onkogener.
MiR-210 er en velkjent hypoksi-induserbar miRNA som kommer til uttrykk i et bredt spekter av celler. Det er en viktig faktor som involverer i celleproliferasjon, mitokondrie respirasjon, DNA-reparasjon, vaskulær biologi og angiogenese [5]. Siden 2007 [6], [7], en rekke arbeider har vist prognosen effekten av MIR-210 på ulike kreftformer, som brystkreft [8], epitelial eggstokkreft [9], diffuse store B-celle lymfom [10 ], lungekreft [11], pankreatiske adenokarsinomer [12], nyrekreft [13], og så videre. De fleste av de undersøkelser avslørte en forhøyet ekspresjon av MIR-210 i kreftvevet sammenlignet med normale vev, og som er relatert til en dårlig overlevelse resultat [8], [11], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [20], [21]. Men det var fortsatt rapporter som viser ubetydelige eller motsatte resultater [8], [9], [10], [14], [22], [23], [24]. Derfor er det egentlig nødvendig å gjennomføre en systematisk oversikt og meta-analyse for å oppsummere de publiserte globale funn, og få en bedre forståelse av betydningen av MIR-210 uttrykk i prognosen for kreftpasienter.
I denne studien, globale relaterte litteratur ble samlet for å foreta en systematisk gjennomgang og meta-analyse, og risikoen for økt Mir-210 uttrykk for overlevelse av kreftpasienter ble vellykket vurdert.
Materialer og metoder
Denne meta-analyse ble gjennomført helt etter retningslinjene i Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) 2009 Sjekkliste (https://www.prisma-statement.org/statement.htm) og Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) [25]. Den PRISMA 2009 Sjekkliste og MOOSE Sjekkliste for vår studie er vist i supplerende materiale (Sjekkliste S1 og Sjekkliste S2)
Identifikasjon av utvalgte studier
Vi systematisk og nøye søkte online Pubmed (http.: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) og Embase (https://www.embase.com/home) fra 1993 til 4 desember 2013 for å samle relatert litteratur, ved hjelp av «MIR-210 og kreft», «MIR-210 og karsinom», «MIR-210 og svulst», «MIR-210 og svulst» som søkeord hhv. Vi setter ingen avanserte begrensninger når du søker de begge databasene. Alle søking resultatene ble sjekket ved å gå gjennom titler og sammendrag. De duplikasjoner ble fjernet direkte. Records var kvalifisert hvis de oppfylte følgende kriterier: (i) de studerte pasienter med alle typer karsinom; (Ii) de målte ekspresjonen av MIR-210 i cancer vev eller serum; og (iii) de undersøkte sammenhengen mellom MIR-210 uttrykksnivå og overlevelse utfallet
Artikler ble ekskludert etter følgende kriterier:. (i) anmeldelser, kommentarer, konferanse abstracts, bokstaver eller laboratoriestudier, (ii ) med bare uttrykk for et sett av andre enn en adskilt en mirnas, (iii) mangel på viktig informasjon eller kan ikke anslå HR av de oppgitte data.
i tilfelle av flere rapporter på samme rettssaken, valgte vi den ene med flere detaljer for meta-analyse. Referansene til de valgte rapportene ble også sjekket for eventuelle kvalifiserte studier. Når det gjelder artikler uten viktige data, sendte vi forespørsel til forfatterne av e-post, og bare kvalifisert ett med nok gitt data.
Informasjon fra de kvalifiserte rapporter, som titler, sammendrag og full tekster var uavhengig og nøye identifisert av tre korrekturlesere (Wang, Shi og Ding). Zhao og Sun sjekket disse hentet artiklene for andre gang. Disse vurderinger (Wang, Shi, Ding, Zhao og Sun) diskutert å løse uenighet eller konsultert med senior anmeldere (Zou og Yuan).
Quality Assessment
Alle de inkluderte studiene ble vurdert etter til kritisk gjennomgang sjekkliste over den nederlandske Cochrane Centre foreslått av MOOSE [25]. De viktigste punktene var som følgende: (i) nok informasjon av studiepopulasjonen, (ii) nok informasjon til karsinom, (iii) klar beskrivelse av studiedesign, (iv) klar beskrivelse av utfallet vurdering, (v) nok beskrivelse av MIR -210 måling, (vi) klar beskrivelse av cut-off av MIR-210 og (vii) tilstrekkelig periode på oppfølging. Vi ekskluderte studiene uten å nevne alle disse syv poeng.
Data Utvinning og konvertering
Data ble hentet uavhengig i standardiserte datainnsamling skjemaer. De hentet data inkludert følgende opplysninger: (i) publikasjon informasjon: første forfatterens etternavn og årstall; (Ii) pasientenes kjennetegn: sample size, sykdom, stadium av sykdommen, histologisk type og oppfølging; (Iii) MIR-210 måling og cut-off verdi; og (iv) HR av forhøyet MIR-210 for total overlevelse (OS), tilbakefall overlevelse (RFS), fremdrift overlevelse (PFS), sykdomsfri overlevelse (DFS), samt deres 95% konfidensintervall ( CI) og
P
verdier. Hvis tilgjengelig, HRS med sine 95% CIS og
P
verdiene ble hentet fra den opprinnelige artikkelen, eller det tilsvarende e-post. Hvis ikke, har vi beregnet timer og deres 95% CI’er ved hjelp av data fra observerte dødsfall /kreft tilbakefall, data for prøvene i hver gruppe eller data gitt av forfatterne. Hvis bare Kaplan-Meier-kurver var tilgjengelig, hentet vi data fra de grafiske overlevelse plott og estimert HRS. Alle beregningene nevnt ovenfor var basert på metoder som tilbys av Parmar, MK et al [26] og Tierney, JF et al [27].
Statistical Analysis
Testen av heterogenitet av kombinert HRS ble utført med Cochran Q test og Higgins I-squared statistikken. En
P
verdien av 0,05 og /eller jeg
2 50% ble ansett som statistisk signifikant. En tilfeldig effekt modell (Der Simonian og Laird metode) ble påført hvis heterogenitet ble observert, mens en fast effekt modellen ble brukt i fravær av mellom-studie heterogenitet (
P
≥0.05, I
2≤ 50%). De faktorene bidro til heterogeniteter ble analysert ved subgruppeanalyse, meta regresjon eller sensitiv analyse. Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av trakten tomten med Egger dømming indikator test [28]. Alle analyser ble utført ved hjelp av «STATA: Data Analysis and Statistical Software «. V11
Resultater
Studie Kjennetegn
Vi samlet inn 449 poster fra Pubmed og 1253 fra Embase i primær søk, og ekskludert 1283 duplikater fra de første 1702 poster. Etter screening titlene, sammendrag publikasjonsformer og full tekster av resten 419 poster ble 17 poster kvalifisert for denne studien. Deretter referansene til disse kvalifiserte postene ble manuelt kontrollert og en ekstra rekord [29] ble funnet og tatt med. To artikler som viser bare avslutningen uten viktige data ble ekskludert. Til slutt fikk vi 16 poster for systematisk gjennomgang og meta-analyse [8], [14], [17], [19], [20], [22], [23], [24], [29], [ ,,,0],30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Fig. 1 viste flytdiagram av kandidatundersøkelser utvalget i vår studie.
Den viktigste informasjonen i de 16 artiklene ble oppsummert i tabell 1. Alle de 16 artiklene var retrospektiv design. De innsamlede 1809 pasienter var fra Storbritannia, Tyskland, Australia, Hellas, Japan, Kina og USA. Pasientene ble diagnostisert med en rekke kreftformer, herunder brystkreft, primær hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC), nyrekreft, Bløtvevskreft, pediatriske osteosarkom, blærekreft og glioblastom. Av alle studiene 7 ble fokusert på brystkreft (n = 955) [8], [17], [19], [29], [32], [33], [36], 3 på nyrekreft (n = 182) [22], [31], [35] og 2 på sarkom (n = 546) [23], [34]. Fjorten av de 16 studier vurdert Mir-210 uttrykk ved kvantitativ PCR, en mye brukt metode for miRNA kvantifisering. Alle studier målt Mir-210 uttrykk i innsamlede tumorprøver bortsett fra en forskning i serum [33]. Selv de fleste forskere foretrukne midlere /media som cut-off-verdier, var det fortsatt poster ved hjelp tercentiles [19], [23], kvartil [8], [14], [33] eller maksimum normalt vev uttrykk verdi [31] i stedet. Oppfølgingen tiden varierte fra 20 måneder til 180 måneder, og nådde mer enn 100 måneder i 11 forskere. Alle timer og deres 95% CI’er i de innsamlede artikler ble vist i tabell 2. Vi nøye oppsummert alle tilgjengelige analyse detaljer i tabell 3. For det første, bortsett fra 2 forskere nevnes ingenting om sine interne referanser, 7 forskere brukt en molekylær som sitt interne referanser, 3 forskere brukt 2 og 4 forskere brukt 3. Dernest 6 forskere var mangel på informasjon av uttrykket analysemetode, 7 forskere brukt ΔΔCt, en brukt Cp verdi, en brukt Cq verdi, og en brukt ΔΔCq verdi. For det tredje uttrykk for MIR-210 var helt forskjellige fra hverandre. To forskere ikke leverer uttrykket nivåer av MIR-210, en forskning bare oppført
P
verdi, 7 forskere brukt fold endringer som uttrykk nivået av MIR-210, og resten 6 undersøkelser viste speil 210 uttrykk nivå normalisert til sine interne referanser. Når det gjelder risiko evalueringsmetoder, 2 forskere brukt univariate regresjon, 10 forskere brukt Kaplan-Meier-kurver og resten 4 brukes Multiple Cox proporsjonal harzard modell.
Meta-analyse resultater
for studier som evaluerte OS for pasienter, en samlet HR og dens 95% KI ble beregnet med en tilfeldig modell på grunn av den høye heterogenitet mellom studiene (
P
= 0,000, jeg
2 = 74,0%). Resultatet viste at høyere uttrykk av MIR-210 kan forutsi dårlig OS, og den samlede HR var 1,33 (95% KI: 0,85 til 2,09) (Fig. 2a), derimot, gjorde effekten ikke nå nivået av statistisk signifikans (
P
= 0.210). Som studiene testing DFS var ikke innlysende heterogenitet (
P
= 0,144, jeg
2 = 39,3%), vi brukte en fast modell til basseng HRS, og den samlede HR 1,89 (95% KI .: 1,30 til 2,74) (fig 2b) viste at over-uttrykk for MIR-210 betydelig spådd dårlig DFS (
P
= 0,001). For artikler som omhandlet PFS (n = 3) og RFS (n = 2) som sine endepunktene, resultatene av heterogenitet testene var
P
= 0,382 og jeg
2 = 0,0% og
P
= 0,992 og jeg
henholdsvis 2 = 0,0%. Derfor ble en fast modell som brukes for å beregne samlet HR, og den samlede HR for PFS var 1,20 (95% KI: 1,05 til 1,38,
P
= 0,007) (fig 2b.) Og 4,42 for RFS ( 95% KI:.. 02.14 til 09.15,
P
= 0,000) (fig 2b), noe som indikerer at høyt nivå av Mir-210 uttrykk var knyttet til dårlig PFS, og enda verre å RFS
(A) Total overlevelse test. Overlevelses data fra 14 rekorder ble slått sammen for å beregne total overlevelse. Den tilfeldige effekter analysemodell viste den samlede HR for total overlevelse er 1.33 med 95% KI 0,85 til 2,09, og
P
verdi er 0.210. (B) Overlevelsesdata ble presentert som sykdomsfri overlevelse, tilbakefall overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Reparasjonen effekt analysemodell ble brukt til å beregne de samlede timer, og resultatene var HR = 1,89 (95% KI: 1,30 til 2,74,
P
= 0,001) for DFS, HR = 4,42 (95% CI: 02.14 til 09.15,
P
= 0,000) for RFS, og HR = 1,20 (95% CI:. 1,05 til 1,38,
P
= 0,007) for PFS
Vi har også utført av undergruppene i brystkreft, nyrekreft og sarkom. For det første timer for OS (n = 5) og DFS (n = 4) i artiklene som omfatter brystkreft ble slått sammen. Som en åpenbar heterogenitet (
P
= 0,000 og jeg
2 = 82,3%) eksisterte i disse undersøkelsene av OS, ble et tilfeldig modell som brukes til basseng HRS. Den kombinerte HR, 1,63 (95% KI: 0,47 til 5,67,
P
= 0,443) (Fig. S1) indikerte at over-uttrykt MIR-210 ikke ville nøyaktig forutsi dårlig OS for pasienter med brystkreft. Vi brukte en tilfeldig modell for å beregne den samlede HR for DFS, så det var heterogenitet (
P
= 0,061 og jeg
2 = 59,3%). Den sammenslåtte HR 2,03 (95% KI: 0,90 til 4,57,
P
= 0,088) (Fig. S2) viste MIR-210 var en potensiell prediktor for dårlig DFS i brystkreft. I de 3 artikler om nyrekreft som bruker OS å vurdere utfallet, heterogeniteten var signifikant (
P
= 0,016 og jeg
2 = 76,0%), og den tilfeldige modellberegningen produsert den kombinerte HR som 1,16 ( 95% KI: 0,27 til 4,94,
P
= 0,842) fig. S1), noe som tyder på sammenhengen mellom over-uttrykt MIR-210 og dårlig OS ikke var signifikant i nyrekreft. Høy heterogenitet (
P
= 0,005 og jeg
2 = 87,3%) ble bekreftet i 2 rapporter ved hjelp av OS som sarkom utfallet vurdering verdi, og den kombinerte HR nådde 1,24 (95% KI: 0,20 til 7,89,
P
= 0,818) (fig. S2) ved å beregne med en tilfeldig modell. Derfor kan over-uttrykt MIR-210 ikke akkurat spå dårlig utfallet av sarkom pasienter.
Heterogenitet analyseresultater
Åpen heterogenitet av fagene ble funnet i fem av de 8 analysegrupper (OS for alt,
P
0,05, jeg
2 = 72,0%; OS for brystkreft,
P
= 0,000 og jeg
2 = 82,3%; OS for nyrekreft
P
= 0,016 og jeg
2 = 76,0%; DFS for brystkreft,
P
= 0,061 og jeg
2 = 59,3%, og OS for sarkom, P = 0,005 og jeg
2 = 87,3%). De mulige kilder til heterogenitet ble også analysert ved hjelp av forskjellige metoder. På den ene siden, siden heterogenitet av OS analysegruppen (14 studier) var tydelig (
P
0,05 og jeg
2 = 72,0%), fordelt vi de 14 studiene i tre krefttypespesifikk analysegrupper (5 studier på brystkreft, 3 studier for nyrekreft og 2-studier på sarkom). Den heterogenitet var fortsatt tydelig i 3sub-grupper, slik at krefttypen kan ikke bare forklare heterogenitet i OS analysegruppe. På den annen side, gjennomførte vi en meta regresjon for å evaluere potensielle faktorer som er ansvarlige for den åpenbare heterogenitet. Som et resultat av publikasjonen år (
P
= 0,075), cut-off verdier (
P
= 0,228), pasienter opprinnelse (
P
= 0,252), risiko evalueringsmetode (
P
= 0,275), oppfølging tid (
P
= 0.280), kreft type (
P
= 0,453), utvalgsstørrelse (
P
= 0,944) bidratt til heterogenitet i en eller annen grad. For grupper med mindre enn 10 studier (meta regresjon er ikke riktig å søke kilder til heterogenitet), utførte vi sensitivitetsanalyse. I OS analysegruppe for brystkreft, heterogenitet var signifikant (
P
= 0,000 og jeg
2 = 82,3%). Når Camps «studie ble fjernet fra analysen, ble den heterogenitet ubetydelig (
P
= 0,228 og jeg
2 = 30,7%). Derfor fikk vi en konklusjon om at Camps «studie var ansvarlig for heterogenitet. I en annen 2 analysegrupper, Camps «, Wotschofsky studie var ansvarlig for heterogenitet av DFS analyse gruppe for brystkreft og OS analysegruppe for nyrekreft hhv.
publikasjonsskjevhet
Til slutt publikasjonen skjevhet av inkluderte studier ble evaluert av trakt plott og Egger tester. Som vist på fig. 3, trakt tomter var nesten symmetrisk. I OS, DFS og PFS meta-analyse,
P
verdier av Egger er regresjon fanger var 0,973, 0,578 og 0,378, henholdsvis. Derfor var det ingen bevis for betydelig publikasjonsskjevhet i vår meta-analyse.
Diskusjoner
MiR-210 er en grundig studert hypoksi-relaterte miRNA mens hypoksi er en viktig patofysiologisk prosess i fast kreft. Undersøkelser viste at uttrykket av MIR-210 ble forhøyet i en rekke solide tumorer, inkludert brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, hode- og halskreft, kreft i bukspyttkjertelen, muntlig svulster, leverkreft (HCC), adrenocortical karsinom (ACC ), tykktarmskreft, eggstokk-kreft, glioblastom, malignt melanom og nyrecellecancer. Imidlertid er nedregulering av MIR-210 i humant esophageal squamous cellekreft (ESCC) vev og de avledede cellelinjer ble også rapportert [37], [38], [39], [40].
transkripsjonelt regulert av hypoksi-indusert faktor (HIF), styrer MIR-210 den cellulære respons på hypoksi [5] og, på en måte, hjelper cellene tilpasse seg til hypoksi. Hypoksi-drevet MIR-210 direkte rettet E2F3 å hemme celledeling i ulike cellelinjer inkludert keratinocytter, eggstokkreft celler og humane embryonale nyreceller [9], [41], [42]. E2F3 kunne fremme celleproliferasjon ved at cellesyklusprogresjon fra G1 til S-fasen og initiering av DNA-replikasjon [43], [44], [45]. Forskning innen kreft vev og celler [41], [42] har vist seg MIR-210 kan hemme celleproliferasjonen via en fibroblast-vekstfaktor-reseptor (FGFR) -lignende 1 (FGFRL1) -avhengig mekanisme siden FGFRL1 fremmer celleformering ved å lette cellesyklusprogresjon. Homeobox A1 (HOXA1) er også et mål av MIR-210, og over-uttrykk for HOXA1 ikke bare indusert aktivering av P44 /42 MAP kinase å støtte celledeling, men også reversert den hemmende effekten av MIR-210 på cellevekst. Så kan MIR-210 hemme celleproliferasjon via targeting HOXA1 [46], [47]. Men over til uttrykk MIR-210 kan hemme celledød, fremme celle overlevelse ved å undertrykke BCL2 /adenovirus E1B 19 kDa protein-interaksjon protein 3 (BNIP3) i nevrale stamceller (NPC) [48]. Forhøyet MIR-210 uttrykk kan også øke overlevelse sammen med Akt og ERK aktivitet i humane stamceller (hMSCs) med hypoksi [49]. I tillegg er MIR-210 funnet å være en av komponentene som er ansvarlige for radioresistance i humane lungekreftcellelinjer H1975 [50]. Hva vi bør også merke til er at, ved å målrette MNT, en MYC antagonist, fremmer MIR-210 cellesyklusprogresjon i transformerte celler som tykktarmskreftceller og livmorhalskreftceller [51]. Denne motsetningen antyder en celle kontekstorientert effekten av MIR-210, og er støttet av våre data som HRS variert med ulike krefttyper.
MiR-210 presser mitokondrie stoffskiftet ved å målrette jern-svovel klynge montering homolog 1 /2 (ISCU 1/2), som katalyserer montering av [4Fe-4S] og [2FE-2S] Fe-S-grupper for å støtte mitokondrielle funksjoner [52], [53]. Dessuten cytokromoksydase montering protein-10 (COX-10) og succinatdehydrogenase subenhet D (SDHD) er alle målene fra Mir-210 [53], [54]. Så MIR-210 kan være en potent inhibitor i mitokondriell respirasjon ved å målrette TCA syklus og elektrontransportkjeden aktivitet, og dette ned-tuning av glukose oksidasjon kan redusere skade av hypoksi, en tilstand indusere angiogenese i solide svulster. På den annen side, over uttrykt MIR-210 bidrar til angiogenese etter cerebral ischemi ved å aktivere Notch signalveien [55], mens MIR-210 hemmer opphever og 210 etterligner sammenfatter de pro-angiogene effekter av VEGF-behandling i etterekspansjons CD34 + -celler [56].
MiR-210 ble nylig rapportert å stoppe DNA-reparasjon ved direkte binding til 3 «UTR av RAD52 [57], et protein som løser DNA dobbel tråd pause, reparasjoner enkle DNA hull og letter RAD51-mediert tråd invasjon i løpet av homolog rekombinasjon [58], [59]. På den annen side fremmer MIR-210 angiogenese ved å hemme Efrin A3 (EFNA3) [60], [61], eller direkte rettet på protein-tyrosin fosfatase-1B (PTP1B) [61], [62]. Bianchi et al. rapporterte en DNA-bindende narkotika, mitramycin, fremmer erytropoide differensiering, indusert ekspresjon av MIR-210 i erytroide stamceller [63]. En annen rapport [64] viste MIR-210 fremmer bein morphogenic protein (BMP) indusert osteoblastisk differensiering via målretting ACVR1B. I tillegg støtter MIR-210 stamcelle overlevelse etter hypoksi tilstand ble demonstrert [65].
Hittil lab eksperimentelle resultatene viser at MIR-210 kan være avgjørende for kreftceller til å overleve. I denne meta-analysen, vi fikk 8 sammenslåtte timer fra 1697 pasienter med 7 ulike kreftformer som er rapportert av 15 forskere fra 7 land. I konklusjonen, gjorde overuttrykk av MIR-210 forutsi dårlig overlevelse av pasienter med kreft. Vår analyse resultat var i samsvar med en tidligere meta-analyse [66] om Mir-210 uttrykk nivå og brystkreft pasient overlevelse. I forrige analyse, en samlet HR av OS fra bare fire poster var 3,39 (95% KI: 2,04 til 5,63,
P
0,05) for brystkreft, men forfatteren feilaktig tildelt HR for RFS HR for OS i Toyama forskning [19].
Selv om den prediktive effekten av MIR-210 ble statistisk bevist, det bør være nøye forstått for følgende grunner. Men først den kombinerte HR for OS var 1,62, vurderer sin p-verdi 0,05, var den logiske effekten ikke veldig sterk. Mens timer med DFS, PFS, RFS, DFS for brystkreft og OS for sarkom varierte 1,20 til 4,42 med alle P-verdier 0.015, men antallet undersøkelser for beregning av HRS var alle ≤5. For det andre, vi bare tatt med artikler på engelsk, strengt, dette kan resultere i miss av kvalifiserte forskere publisert i andre språk. Tredje, flere HRS ble beregnet basert på data hentet fra overlevelseskurve, og dette kan ta feil selv om liten. Fjerde, samlet vi timer fra ulike artikler med ulike grenseverdier på grunn av metoder begrensninger. Vi kunne ikke sette opp en baseline henviser til MIR-210 høy uttrykk heller. Informasjonen fra de inkluderte studiene viste at heterogeniteten kan tilskrives forskjeller i publiserings år, typer og stadier av kreft, utvalgsstørrelsene, cut-off verdier av MIR-210, varigheten av oppfølging og risikoevalueringsmetoder. Vi gjennomførte subgruppeanalyse, meta regresjon og sensitiv analyse for å finne ut mulige kilder til heterogenitet. Så disse faktorene og studier bør vies mer oppmerksomhet til når de om konklusjonene ble tatt under vurdering. Fordi forskjellene kan ha en rest konfunderende effekt innenfor de relative studier, forsøkte vi å minimere effekten ved hjelp av en tilfeldig effekt modell. Videre, selv om ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble detektert i meta-analyse av postene størrelsen var ikke stor nok til å sikre den konklusjon. To undersøkelser [8], [33] om brystkreft oppsamlet sine prøver fra pasienter etter en periode med behandling, 3 forskere på HNSCC, brystkreft, blærekreft [14], [17], [24] strekes at deres prøvene ble oppfattet fra ubehandlede pasienter, mens resten 11 forskere [19], [20], [22], [23], [29], [30], [31], [32], [34], [35], [ ,,,0],36] gjorde ikke akkurat nevne dette problemet. Teoretisk kan behandlinger påvirker ekspresjonen av MIR-210 i kreftprøvene, men ingen av forskere henvist til behandlingseffekten hos HRS eller MIR-210 uttrykk, og ingen konklusjon kan trekkes i henhold til gjeldende data.
Hittil mirnas har vært ansett som onkogen /kreft lyddemper likevel flere bekymringer bør understrekes. (I) Oncogenesis var en komplisert prosess i kroppen som involverer en rekke molekylære stier, og vurderer dette, kan et sett med mirnas mer nøyaktig representerer kreft prognose. (Ii) mangler systemisk standard mirnas eller en standard referanse miRNA gjort det vanskelig å utforske deres kliniske anvendelse. For eksempel, i de inkluderte undersøkelser, ble ulike cut-off verdiene til å stratifisere Mir-210 uttrykk nivåer. Det er uklart om hver krefttype eier sin spesifikke cut-off verdi av individuelle miRNA, eller deler den samme cut-off verdi med andre. (Iii) Selv om flere forskere har rapportert den potensielle rolle mirnas i chemo /strålebehandling [67], [68], [69], effektiviteten og gjennomførbarheten av miRNA terapier, slik som å forstyrre ekspresjonen av et spesifikt miRNA eller et sett av dem, samt vurdering av bivirkning, fortsatt trenger å bli undersøkt. (Iv) De fleste av de inkluderte forskere oppdaget miRNA uttrykket i kreft vevsprøver, og som sikkert matchet dagens kliniske ideen om gullstandard for deterministisk diagnose. En samtidig påvisning av miRNA i serum kan gi mer informasjon om vertsrespons og prognosen selv kreft vevsprøver representerer tilstanden kreftvev mer hensiktsmessig enn serumprøver gjør.
Konklusjon
Denne meta analysen oppsummeres de globale forskere på forholdet mellom avvik Mir-210 uttrykk og kreftpasient overlevelse, og gjort det klart at overuttrykk av MIR-210 i flere krefttyper gjør forutsi dårlig overlevelse av pasienter. Gitt begrensning av dagens analyse, bør det være forsiktige å sette pris på den konklusjon, og ytterligere kliniske undersøkelser er nødvendig for å vitne sammenhengen mellom MIR-210 og kreft prognose samt effektiviteten av behandlinger.
Støtte Informasjon
Figur S1.
Subgruppeanalyser: Forrest plott av studier som evaluerte hazard ratio av høy Mir-210 uttrykk i forhold til lav uttrykk i subgruppe analyse. Den tilfeldige modell brukes til basseng HRS. Når det gjelder total overlevelse for brystkreft, HR = 1,63 (95% KI: 0,47 til 5,67,
P
= 0,443), total overlevelse for nyrekreft, HR = 1,16 (95% KI: 0,27 til 4,94,
P
= 0,842)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089223.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Subgruppeanalyser: Forrest plott av studier som evaluerte hazard ratio av høy Mir-210 uttrykk i forhold til lav uttrykk i subgruppe analyse. Den tilfeldige modell brukes til basseng HRS. Når det gjelder total overlevelse for sarkom, HR = 1,24 (95% KI: 0,20 til 7,89, P = 0,818), sykdomsfri overlevelse for brystkreft, HR = 2,03. (95% KI: 0,90 til 4,57, P = 0,088)
doi: 10,1371 /journal.pone.0089223.s002 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089223.s003 plakater (DOC)
Sjekkliste S2.
Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089223.s004 plakater (DOC)
