Abstract
Bakgrunn
Risikoen for malignitet på TNF-α antagonister er kontroversielt. Målet med denne undersøkelsen var å vurdere kreftrisiko på TNF-alfa-antagonister hos voksne pasienter med revmatoid artritt, inkludert de fem markeds legemidler (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumabbehandlede og certolizumab) som brukes i tråd med New Drug Application. Videre til den relative interesse av modifisert hensikt å behandle eller per protokoll analyser for å vurdere slike spredte hendelser er fortsatt ukjent.
metodikk /hovedfunnene
Datakilder var MEDLINE, CENTRAL, ISI Web of Science, ACR og EULAR møte abstracts, vitenskapelig vurdering av narkotika fører til deres markedsføringstillatelse, og clinicaltrials.gov, frem til 31. desember 2012.We valgt dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studier hos voksne pasienter med revmatoid artritt, inkludert minst én behandling arm i tråd med New Drug Application. Vi utførte tilfeldig effekt meta-analyse, med modifiserte intention to treat og per protokoll analyser. Tretti-tre studier ble inkludert. Det var ingen overskytende risiko for maligniteter på anti-TNF-α administreres i samsvar med New Drug Application i per protokoll-modellen (OR, 0,93 95% CI [0,59 til 1,44]), så vel som i den modifiserte hensikt å behandle modellen ( OR, 1.27 95% CI [0,82 til 1,98]). Det var en ikke-signifikant tendens til at et overskudd non-melanom hudkreft risiko i begge modellene (henholdsvis 1,37 [0,71 til 2,66] og 1,90 [0,98 til 3,67]). Med fast effekt Peto modell begrense til studier i minst 52 uker, den totale kreftrisikoen var henholdsvis 1,60 [0,97 til 2,64] og 1,22 [0,72 til 2,08]. Uansett modell, modifiserte intention to treat analyse ført til høyere anslag enn per protokoll analyse. Den senere kan undervurdere behandlingseffekten ved vurdering svært sparsommelig hendelser og når mange pasienter droppet ut i placebo. I metaregression, var det ingen differensial risiko blant de fem narkotika.
Konklusjon /Betydning
Denne studien fant ingen bevis for et overskudd kreftrisiko på TNF-α antagonister hos voksne pasienter med revmatoid artritt , men et overskudd kreftrisiko etter flere års eksponering kan ikke utelukkes. Begge modifiserte intention to treat og per protokoll analysene skal presenteres på en slik sikkerhetsanalyser
Citation. Moulis G, Sommet A, Bene J, Montastruc F, Sailler L, Montastruc J-L, et al. (2012) Cancer Risk of Anti-TNF-α ved anbefalte doser i voksen revmatoid artritt: En meta-analyse med intention to treat og per Protocol Analyser. PLoS ONE 7 (11): e48991. doi: 10,1371 /journal.pone.0048991
Redaktør: C. Mary Skolegang, University of Hong Kong, Kina
mottatt: 22 april 2012; Godkjent: 03.10.2012; Publisert: 14.11.2012
Copyright: © 2012 Moulis et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder for denne studien
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
risikoen for malignitet på anti-TNF-α terapi. er kontroversielt, ettersom TNF-α utøver både pro og kreft egenskaper [1]. Meta-analyser (MAS) av randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) har ført til motstridende resultater. Disse avvikene kan skyldes metodiske forskjeller. Faktisk MAs som har tatt flest forsøk evaluert anti-TNF-alfa legemidler uavhengig av indikasjon, mens utgangsrisikoen avhengig av sykdommen var ikke sammenlignbare [2], [3]. Til tross for justering av tilstand, forblir noen heterogenitet, og den er vanskelig å konkludere med kreftrisiko angående en spesifikk indikasjon for hvilken TNF-α antagonister er mye brukt, slik som revmatoid artritt. Likevel ble fem MAs begrenset til voksne pasienter med revmatoid artritt [4] – [8]. Gjennomsnittlig antall RCTer inkludert i disse MAs var 10,6. Faktisk, noen MAs brukt et utvidet søk etter upubliserte randomiserte kontrollerte studier [4], [6]. Videre kan noen av disse studiene følger åpne oppfølgings perioder med randomiserte forsøk, noe som resulterer i en mulig diagnose skjevhet. Faktisk, i fravær av dobbeltblind, pasienter med anti-TNF-a-medikamenter kan bli mer nøyaktig screenes for ondartede sykdommer enn andre. Dessuten er disse studiene fjernt fra vanlig standard behandling: alle unntatt to MA sammenslåtte data fra pasienter utsatt for anti-TNF-α uansett til den foreskrevne dosen [4], [7] og noen MAs inkludert RCT bruker uvanlig anti-TNF α administrasjon,
f.eks
intraartikulær [3]. Til slutt, bare en MA inkludert de fem markeds TNF-alfa-antagonister, og det var uansett underliggende sykdom [3].
* 8 duplikater i søket upubliserte randomiserte kontrollerte studier.
så gjennomførte vi en ny MA av randomiserte kontrollerte studier for å vurdere kreftrisiko av TNF-alfa-antagonister hos voksne pasienter med revmatoid artritt, inkludert de fem legemidler markedsført. Vårt arbeid var strengt begrenset i) til armene i samsvar med New Drug Application (NDA), ii) til den dobbeltblinde perioden, for å unngå diagnose bias, og iii) til anti-TNF-alfa naive pasienter, for å måle utsettelse. Hovedmålet var å vurdere den samlede kreftrisiko. Delmål fokusert på risikovurdering av solide kreftformer (inkludert og uten hudkreft), hematologiske svulster, kutane kreft samlet, ikke-melanom hudkreft (NMSCs) og melanomer. Vi utførte også en separat MA begrenset til doser som er lavere og høyere enn de av NDA for å undersøke en mulig dose-effektforhold. Til slutt, vurderte vi den antatte ulik risiko blant de fem markeds TNF-α antagonister.
Tidligere publiserte MAs vurdere kreftrisiko på anti-TNF-α har blitt gjennomført i intention to treat analyse eller endring intention to treat analyse ( mITT). Imidlertid kan sikkerhetsundersøkelser skal gjennomføres i henhold til protokoll (PP) analyser for å gi en maksimal estimering av risiko og for å sørge for at alle inkluderte pasienter har blitt eksponert for stoffet i løpet av hele tiden for undersøkelsen. Denne PP analyse bør være begrunnet i en sikkerhetsanalyse dermed er vi interessert i pasientene virkelig eksponert for stoffet. Likevel, PP og ITT MAs kan resultere i svært motstridende resultater. Retningen og graden av disse avvikene er uforutsigbare [9]. I denne MA, vi sammenlignet resultatene fra mITT og PP-analyser.
Metoder
Vi har utført MA på data. Metodikken benyttet var i tråd med PRISMA retningslinjer [10].
Søk Strategi
Søke av publiserte RCT frem til 31. desember 2010 var gjennomført i MEDLINE, CENTRAL og ISI Web of Science uten begrensning i språk (se likningene i metode S1). To uavhengige evaluatorer (GM og FM) utførte et første utvalg av RCT lese sammendragene. Uoverensstemmelser mellom de to evaluatorer ble løst ved konsensus. En tredje evaluator (AS) grep inn i tilfelle vedvarende uenighet.
Ved å søke på upubliserte studier ble vurdert ved å lese i) referansene av publiserte RCT velges på det første trinnet som er beskrevet ovenfor, ii) referanser i systematiske gjennomganger og MAs vurdere effekt eller sikkerhet av TNF-alfa-antagonister ved revmatoid artritt publisert i MEDLINE og i Cochrane-databasen, iii) American College of Rheumatology møte abstracts (1990-2010) og European League Against Revmatisme møte abstracts (2001-2010) iv) vitenskapelig evaluering av narkotika fører til europeisk markedsføringstillatelse og v) forespørsel på clinicaltrials.gov
Forkortelser:. ADA, adalimumab; CTZ, certolizumab pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliksimab; 95% KI, 95% konfidensintervall.
RCT valgte etter dette første trinnet ble uavhengig evaluert av to evaluatorer (GM og JB) takket være et
a priori
etablert evaluering rutenettet skal erindres inklusjons- og eksklusjonskriterier. Avvik ble også løst ved konsensus. En tredje evaluator (AS) grep inn i tilfelle vedvarende uenighet. De RCT ekskludert på dette trinnet ble beskrevet med grunner for eksklusjon.
inklusjonskriteriene
Pasientene ble anti-TNF-alfa naive voksne som lider av revmatoid artritt definert i de fleste RCT med 1987 endret ACR kriteriene [11]. RCT var placebo-kontrollert, dobbeltblind, og evaluert en av de fem anti-TNF-alfa legemidler (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, og certolizumab pegol) enten alene eller i forbindelse med metotreksat. Dosen, frekvensen og måte administrasjonen bør være i samsvar med NDA. Når pasientene hadde tidligere blitt utsatt for anti-TNF-α før begynnelsen av en rettssak, ble de ekskludert. Den metodiske kvaliteten på RCT ble vurdert takket være Delphi listen og kvalitetsskalaen Oxford; en poengsum 3 i den siste bly til utelukkelse av studien [12], [13]. Det primære resultatet var det totale antallet krefttilfeller som har oppstått. De sekundære utfall var antallet faste kreft (med og uten hudkreft), hematologiske svulster, kutane kreft generelt, NMSCs og melanomer. Antallet kreftformer skal angis ved slutten av RCT eller ved enden av blindende periode i tilfelle av åpen forlengelses. Når pasienter hadde vært utsatt for en tidligere anti-TNF-α (pasienter som vi ekskluderte), sjekket vi om de kjøpte kreft under rettssaken (kreft som vi også utelukket for analysene). Ved manglende eller uklare data, forfattere eller farmasøytiske selskaper ble systematisk kontaktet via e-post eller telefon for å gi utfyllende informasjon. Ved manglende respons, ble en annen kontakt forsøkt. Til slutt ble en tredje e-post sendt til begge medforfattere og farmasøytiske selskaper
Forkortelser:. ADA, adalimumab; CTZ, certolizumab pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliksimab; 95% KI, 95% konfidensintervall.
Statistiske analyser
Random-effekt MA (DerSimonian og Laird modell) ble utført på data. Behandlingseffekt ble estimert ved odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (95% KI). Nullverdier ble behandlet med empirisk ( «pseudo-bayesiansk») kontinuitet korreksjon [14]. I sensitivitetsanalyse, testet vi andre metoder for kontinuitet korreksjon fortrinnsvis anvendt i tidligere publiserte MAs (legge verdien 0,5, og legger verdien 0,01, og tilsetning av den inverse av størrelsen av den tilsvarende behandlingsgruppen) [14]. Vi har også testet fast effekt modeller (Mantel-Haenszel og Peto) i sensitivitetsanalyse. Heterogenitet ble vurdert med Cochran test og I
2 index [15]. Både PP og mITT-analyser ble utført. Pasienter som fikk minst én dose behandling i hver arm definert MITT pasienter. Antall pasienter i PP-modellen ble beregnet som følger: antall pasienter som fullførte studien med sitt første behandling (pasienter reddet med økte doser eller behandling bryteren ble ekskludert), lagt til antall pasienter som droppet ut for malignitet. Sensitivitetsanalyser ble utført samle alle anti-TNF-alfa armene i hvert RCT (som skal vurdere kreftrisiko uansett dose gis, som det har blitt utført i tidligere utgitt MAs) og eksklusive RCT under mindre enn 52 uker. Faktisk, er terskelen på 12 uker for å utvikle en cancer, brukt i tidligere meta-analyser, tvilsom. For å lete etter en mulig dose-virkning-forhold, utførte vi en separat MA begrenset til doser som er lavere eller høyere enn de av NDA. Publikasjonsskjevhet ble evaluert av Egger test og den grafiske illustrasjonen [16]. Vi brukte metaregression å vurdere den antatte forskjellig risiko for total kreftrisiko blant de fem markeds TNF-a-antagonister. Den Stata 11.2 ™ programmet ble brukt til å utføre analyser (StataCorp LP, College Station, TX, USA).
Resultater
Prosessen med utvalget er vist i Figur 1. Seventy- fem RCT ble valgt blant 2037 abstracts valgt i de tre databasene. Søk i ACR og EULAR abstracts, clinicaltrial.gov og vitenskapelige diskusjoner som fører til markedsføringstillatelse tillatt å hente 16 supplerende RCT å lese i detalj. Lese referanser fra tidligere systematiske oversikter og MAs (MEDLINE, Cochrane) resulterte ikke i å legge ukjente RCT.
Etter detaljert lesing med evalueringen rutenett, 33 randomiserte kontrollerte studier ble inkludert. Ekskluderte RCT på dette trinnet og begrunnelser for avslag er vist i tabell S1. Tolv studier ble ekskludert på grunn av manglende presisjon når det gjelder antall malignitet som oppstod. Blant disse 12 RCT, forfatterne eksplisitt ikke ønsker å sende oss data siden de var å utarbeide en publikasjon i tre tilfeller. I sju andre tilfeller forsøkene var tidligere RCTer ble identifisert i European Public Assessment rapporter eller clinicaltrials.gov, som farmasøytiske selskaper ikke var i stand til å gi ytterligere data. Siden vi fikk svært få data, ble de ikke inkludert i studien. Likevel var de tidlige fase studier og som et resultat de kanskje ikke har vært inkludert.
Inkludert RCT er oppført og deres egenskaper beskrevet i tabell S2. Stoffet var infliximab i 7 RCT, etanercept i 10, adalimumab i 9, golimumab i fem og certolizumab pegol i 2. Sammenslåing alle behandlingsarmene (
dvs.
uansett dose), skjedde 94 kreft på TNF-α antagonist og 30 på placebo. Blant de 94 kreftformer som skjedde på TNF-α-antagonist, 57 ble observert ved doser i tråd med NDA. Detaljene for kreft som fant sted i hver RCT er rapportert i tabell S3.
I PP-modellen, var det ingen økt risiko for maligniteter for anti-TNF-α administrert på linje med NDA (OR, 0,93, 95 % CI [0,59 til 1,44]), som vist i figur 2. i mITT modellen, var det ingen økt risiko for maligniteter, enten for anti-TNF-α administrert på linje med NDA, men estimering av behandlingseffekt var høyere enn i PP-modellen (OR, 1.27, 95% CI [0,82 til 1,98]),
jf.
Figur 3. Likevel, disse forskjellene mellom mitt og PP-analyser var ikke-signifikant, og dermed 95% konfidensintervall oddsratioet lapper . Egger test ikke fått en publikasjonsskjevhet (henholdsvis p = 0,79 og p = 0,35) og ingen heterogenitet ble funnet (jeg
2 = 0).
Resultatene angående de forskjellige typer kreft i begge mITT og PP-modeller er presentert i tabell 1. Den maksimale risikoen var for NMSCs, enskjønt også ikke-signifikant (OR, 1,37 95% CI [0,71 til 2,66] med PP estimering og OR, 1,90 95% CI [0,98 til 3,67] med mITT modell, når TNF-antagonister ble anvendt i samsvar med NDA). Vi kunne ikke beregne den empiriske kontinuitet korreksjon på grunn av for få hendelser vedrørende melanomer i all dose analyser og hematologiske maligniteter for doser som ikke er i samsvar med NDA.
I metaregression, var det ingen forskjeller mellom de fem anti-TNF -a legemidler som administreres i tråd med NDA om den totale kreftrisikoen (PP-modell, p = 0,42, mITT modell, p = 0,26).
bruk av 0,5, 0,01 eller «arm størrelse vektet» kontinuitet korreksjon ledet til litt lavere behandlingseffekt (data ikke vist).
fast effekt modeller, begrenset til forsøk whit minst en hendelse (n = 18), føre til høyere estimater riktignok også ikke-signifikant. Med Mantel-Haenszel modell, den totale kreftrisikoen ved doser på linje med NDA var 1,46, 95% CI [0,93 til 2,31] i MITT analyse og 1,09, 95% CI [0,69 til 1,71] i per protokoll analyse (med 0,01 kontinuitet korreksjon jeg
2 = 0). Med Peto modell, odds ratio var 1,44, 95% CI [0,93 til 2,22] i mITT modell og 1,09, 95% CI [0,69 til 1,72] i per protokoll ett (med 0,01 kontinuitet korreksjon, jeg
2 = 0).
Når begrense til RCT i minst 52 uker (n = 13), odds ratio for total kreftrisiko ved doser i tråd med NDA var betydelig høyere i både mITT og i PP-analyser, riktignok heller ikke signifikant (Tabell 2). I mITT tilfeldig effektanalyse, var risikoen 1,39 95% CI [0,77 til 2,49], mens den var 1,60 95% CI [0,97 til 2,64] i fast effekt modellen.
Diskusjoner
Uansett modellen brukes (PP eller mITT), denne MA av RCT ikke finne et overskudd kreftrisiko på de fem TNF-alfa-antagonister brukes i tråd med NDA, sammenlignet med placebo hos voksne pasienter med revmatoid artritt.
Disse resultatene er uforenlig med den første MA vurdere risikoen for kreft på anti-TNF-α narkotika. Faktisk Bongartz
et al.
Funnet et overskudd kreftrisiko på anti-TNF-α terapi (OR 3,29, 95% CI [01.13 til 09.08]), men de bare undersøkt infliximab og adalimumab, og inkludert færre RCT inkludert disse to stoffene i forhold til vår nåværende arbeid. Videre, de jobbet på data levert av farmasøytiske selskaper og inkludert noen kreftformer som har oppstått etter den dobbeltblinde perioden [4]. Vi kan ikke utelukke en diagnose skjevhet: i fravær av blendende, kan pasienter på TNF-antagonister har blitt vist mer nøyaktig for kreft enn andre pasienter. Askling
et al
. fant en økt risiko for NMSCs på anti-TNF-α [2]. Dette er i tråd med tendensen vi funnet på anbefalte doser, som var ikke-signifikant sannsynligvis på grunn av mangel på kraft. Ganske nylig, har en MA av 29 observasjonsstudier er gjennomført (blant de 29, 25 var begrenset til pasienter med revmatoid artritt) [17]. Den samlede kreftrisiko ble estimert til å være 0,95, 95% CI [0,85-1,05]. Forfatterne fant også et betydelig overskudd av risiko bare for NMSCs (fire undersøkelser, OR, 1.45, 95% CI [1,15 til 1,76]).
Vi fant et mønster mot dose-effekt forhold vedrørende den totale risikoen for kreft (spesielt i mITT analyse), om enn ikke-signifikant. Dette resultatet ble mistenkt av den første MA utført av Bongartz
et al.
, Men ikke av Leombruno
et al. Product: [4], [7]. Våre resultater viste ikke har et forhold når de vurderer hver type kreft, kanskje på grunn av mangel på strøm.
Beregninger i fast effekt modeller (Mantel-Haenszel og Peto) var høyere enn med tilfeldig effekt (DerSimonian og Laird ) modellen på grunn av utelukkelse av randomiserte kontrollerte studier med noen omstendighet. Faktisk, tilstedeværelsen av slike randomiserte kontrollerte studier i vilkårlig effekt modell fører til en tendens mot null. Likevel, disse RCT uten hendelser er viktig informasjon og det er derfor vi holdt dem i første analyse med tilfeldig effekt modell.
Riktignok ikke-signifikant, Mitt anslag var alltid bedre enn PP seg. Flere forklaringer kan bli diskutert å forklare avvik mellom PP og ITT analyse. For det første kan det føre MITT analyse i en gevinst på makt. Ikke desto mindre, det faktum at anslag av behandlingseffekten ikke variere innen vide grenser når sammenslåing av alle doser opprettholder ikke denne konklusjonen. For det andre, og mer sikkert, det kan være en diagnose skjevhet i MITT analyse som kan overvurdere behandlingseffekt. Faktisk, drop-out pasienter (spesielt de tapt for oppfølging) kan ikke bli diagnostisert for kreft etter tilbaketrekking fra RCT. Ettersom antallet dråper ut er mye høyere i placeboarmen enn i anti-TNF-α armene (tap til oppfølging eller slippe ut for dårlig effektivitet), vil dette føre til overvurdering av kreftrisiko på anti-TNF-α terapi. Tvert imot, PP analyse fører til en mangel på strøm spesielt i placeboarmen, men den viktigste fordelen er at det gir vissheten om at alle pasientene inkludert i analysen har vært utsatt for placebo eller anti-TNF-α under hele rettssaken .
PP-analyse kan undervurdere behandlingseffekt i å vurdere svært få hendelser og i tilfelle av mange frafall pasienter i placeboarmene. Faktisk fører det å overvurdere oddsen i placeboarmen. For eksempel, i en RCT rapportert av Keystone
et al.
, Antallet av anti-TNF-a-naive pasienter i anti-TNF-α arm og i placebogruppen var henholdsvis 383 og 192 i mITT analyse og 252 og 37 på PP-analyse [18]. Fire kreft skjedde i anti-TNF-α arm, og en i placebogruppen. Oddsen i MITT analyse var 0,0104 i anti-TNF-α arm og 0,0052 i placebogruppen og så OR var 2. I PP analyse, oddsen var 0,0158 i anti-TNF-α arm og 0,0270 i placebogruppen og så OR var 0,85. Videre drop-out pasienter i placeboarmen i hovedsak trakk seg fra RCT på grunn av manglende effekt. Disse pasientene kan lide av en mer inflammatorisk sykdom, og kan ha hatt en økt utgangsrisikoen for kreft. Disse pasientene ble ikke tatt hensyn til i PP-analyse.
Vi vurderte risikoen for de fem markeds TNF-alfa-antagonister. I motsetning til tidligere utgitt MAs, fokuserte vi på RCT hvor anti-TNF-α ble brukt i tråd med NDA, nærmer de «virkelige» forhold. Metodisk er den første styrken i studien søke upubliserte RCT takket være flere andre kilder. Sekund, systematisk vurdering av kvalitet og begrensningen til blind periode førte til utelukke blindet extensions, og lov til å minimere en diagnose bias. Tredje, vi systematisk kontaktet forfattere eller sponsorer ved uklare eller manglende data, som tidligere har gjort ved Bongartz
et al
. i sine MAs [4], [6]. Som et resultat, kunne fellene en slik sikkerhets MA unngås [19]. Fjerde, vi sammenlignet mitt og PP-modeller. Femte, dens kraft (33 RCT) er mye bedre enn tidligere MAs. Sjette, er vår studie akademisk og ingen av forfatterne har noen interessekonflikt å erklære med farmasøytiske selskaper markedsføring anti-TNF-α narkotika.
Noen begrensninger i vår studie bør understrekes. Først jobbet vi på data, som er mindre nøyaktig enn individuelle seg. For det andre kan søke på MEDLINE brukt MeSH termer og dermed være for restriktiv. Likevel, den andre publiserte og ikke-publiserte søk tillate oss å tenke at vi til slutt ikke gå glipp av randomiserte kontrollerte studier. Tredje, ble noen studier ekskludert på grunn av manglende data tross kontakter forfattere og farmasøytiske selskaper (
jf.
Tabell S1), som kan ha litt partisk våre resultater. Endelig er våre resultater ikke ekstrapoler til barn, andre forhold enn revmatoid artritt eller eksponering på mer enn to år.
Denne studien er den største RCT MA viet til å etterforske et antatt overskudd kreftrisiko hos voksne pasienter med revmatoid artritt utsatt for TNF -a-antagonister. Denne studien fant ikke en signifikant økt risiko for kreft i løpet av inntil to års behandling. Likevel, det var en tendens til en økt forekomst av NMSC. Risikoen på langvarig eksponering ble ikke undersøkt her, men resultatene fra observasjonsstudier også fremhevet risikoen for NMSCs, mens begrensning i nåtiden MA til RCT i minst 52 uker føre til et noe høyere anslag for samlet kreftrisiko. Metodisk kan MITT analyse overvurdere behandlingseffekt i tilfelle av mange drop-out pasienter i placeboarmene. Tvert imot, det gjelder PP analyse pasienter eksponert under alle RCT. Likevel, i vurderingen av svært sparsommelig hendelser og i tilfelle av mange drop-out pasienter for dårlig effektivitet i placebogruppen, PP analyse undervurderer behandlingseffekt. Sannheten kan være mellom dem. Vi foreslår at begge analysene bør gjennomføres ved vurdering sparsom hendelser.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Trials ekskludert på andre trinn i utvelgelsesprosessen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Kjennetegn og referanser av de 33 studiene som inngår i meta-analysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
maligniteter som skjedde i randomiserte kontrollerte studier som vurderer fem markeds anti-TNF-α hos voksne pasienter med revmatoid artritt.
doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s003 plakater (docx)
Metode S1.
Søke ligningene som brukes for valg av randomiserte kontrollerte studier.
doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s004 plakater (DOC)
Takk
Vi takker dypt alle forfatterne og farmasøytiske selskaper som ber besvart våre henvendelser angående prøvedata .
