Abstract
Bakgrunn
Høyere serum 25-hydroksyvitamin D [25 (OH) D] konsentrasjoner har blitt assosiert med en lavere risiko for flere krefttyper på tvers av en rekke 25 (OH) D konsentrasjon.
Mål
for å undersøke om de tidligere rapporterte invers sammenheng mellom 25 (OH) D og kreftrisiko kunne bli kopiert, og hvis en 25 (OH) D-respons-området kan bli identifisert blant kvinner i alderen 55 år og eldre over et bredt spekter av 25 (OH) D konsentrasjoner
Metoder
data fra to kohorter som representerer forskjellige median 25 (OH) D konsentrasjon ble slått sammen for å gi et bredere spekter av 25 (OH) D konsentrasjoner enn enten kohort alene. den Lappe kohort (N = 1169), en randomisert klinisk studie kohort (median 25 (OH) D = 30 ng /ml) og GrassrootsHealth kohort (N = 1135), en prospektiv kohort (median 25 (OH) D = 48 ng /ml ). Kreftforekomst over en multi-års periode (median: 3,9 år) ble sammenlignet i henhold til 25 (OH) D konsentrasjon. Kaplan-Meier plott ble utviklet og sammenhengen mellom 25 (OH) D og kreftrisiko ble undersøkt med multivariat Cox regresjon bruker flere 25 (OH) D-målinger og splinefunksjoner. Studien inkluderte alle invasive kreftformer unntatt hudkreft.
Resultater
Aldersjustert kreftforekomst over kombinerte gruppen (N = 2304) var 840 tilfeller per 100.000 personår (1,020 per 100.000 person -years i Lappe kohort og 722 per 100 000 årsverk i GrassrootsHealth kohort). Forekomsten var lavere ved høyere konsentrasjoner av 25 (OH) D. Kvinner med 25 (OH) D konsentrasjon ≥ 40 ng /ml hadde en 67% lavere risiko for kreft enn kvinner med konsentrasjoner. 20 ng /ml (HR = 0,33, 95% CI = 0.12-0.90)
Konklusjoner
25 (OH) D konsentrasjon ≥40 ng /ml ble assosiert med betydelig reduksjon i risikoen for alle invasive krefttyper kombinert
Citation. McDonnell SL, Baggerly C, fransk CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED, et al. (2016) Serum 25-hydroksyvitamin D Konsentrasjoner ≥40 ng /ml er assosiert med 65% lavere kreftrisiko: Samlet analyse av randomisert studie og prospektiv studie. PLoS ONE 11 (4): e0152441. doi: 10,1371 /journal.pone.0152441
Redaktør: Andrzej T. Slominski, University of Alabama i Birmingham, UNITED STATES
mottatt: 22 januar 2016; Godkjent: 14 mars 2016; Publisert: 06.04.2016
Copyright: © 2016 McDonnell et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Dataene er tilgjengelig fra GrassrootsHealth for forskere som oppfyller kriteriene for å få tilgang til konfidensielle data. Forskere bør kontakte Jen Aliano på [email protected]
Finansiering:. Den Lappe et al. Studien ble finansiert av Department of Health and Human Services stipend AG14683-01A2. GrassrootsHealth er en ideell virksomhet; dette prosjektet ble finansiert av selv sponsing av deltakerne og donasjoner fra Bio-Tech Pharmacol, Pure Nord S’Energy Foundation og vitamin D Society. Disse midlene gitt ressurser til studiedesign og datainnsamling for GrassrootsHealth studie og analyse og tolkninger av denne samleanalysen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Bio-Tech Pharmacol var en kommersiell finansieringskilde. Det har ikke noe forhold til GrassrootsHealth, UC San Diego eller Creighton University med hensyn til sysselsetting, patenter, prosjekter under utvikling, eller produkter som markedsføres. Representanter for denne kilden ikke gjennomgå manuskriptet eller spille noen rolle i design, analyse, eller skriving av manus og hadde ingen kontroll over noen beslutning om å publisere den. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Det var 14 millioner nye tilfeller av kreft på verdensbasis i 2012 og 8,2 millioner kreftrelaterte dødsfall [ ,,,0],1]. Ser fremover, er det årlige antallet nye tilfeller anslått å øke til 22 millioner i løpet av de neste to tiårene [1]. I USA er det anslått at over 1.68 million nye tilfeller av kreft vil bli diagnostisert i 2016 og nesten 600 000 dødsfall som følge av kreft vil skje [1]. En total på $ 125 milliarder kroner ble brukt på kreftomsorg i USA i 2010, og er ventet å vokse til over $ 150 milliarder i 2020 [1]. Et fokus på primærforebygging er viktig for å bremse eller reversere disse oppadgående trender i kreftforekomst, behandling byrde, dødelighet, og tilhørende kostnader.
Tretti-fem år siden, Garland og Garland først foreslått en sammenheng mellom kreft og vitamin D fra observasjoner av høyere tykktarmskreft dødelighet i høyere breddegrader og områder med mindre solstråling [2]. Siden da har mange epidemiologiske studier funnet en invers sammenheng mellom serum-25-hydroksyvitamin D [25 (OH) D] konsentrering og risikoen for mange typer av kreft inkludert bryst [3-10], kolorektal [11-12], og prostata [1. 3]. I en randomisert kontrollert studie av Lappe et al. [14], ble det funnet at kvinner som er tildelt en vitamin D og kalsium behandlingsgruppen hadde en 60% reduksjon i forekomst av alle ikke-hudkreft i forhold til kvinner i placebogruppen (RR = 0,40, 95% KI: 0,20 til 0,82
P
= 0,01). For kvinner uten kreft etter ett år i rettssaken, reduksjon i forekomsten var 77% (RR = 0,23, 95% KI: 0,09 til 0,60,
P
0,005).
Målet med denne analysen var å kvantifisere mer presist sammenhengen mellom 25 (OH) D konsentrasjon og risiko for ikke-hudkreft blant kvinner i alderen 55 år og eldre, og å gjøre det over et bredere spekter av 25 (OH) D konsentrasjon enn hadde tidligere blitt analysert. Den foreliggende studien benyttes data fra to kullene som representerer forskjellige midlere 25 (OH) D-konsentrasjoner. Den første var en kohort fra en randomisert kontrollert klinisk studie utført av Lappe et al. [14,15] i Nebraska (N = 1169), med en median 25 (OH) D på 30 ng /ml (indre kvartilområdet (IQR): 25-37). Den Lappe et al. kohort (heretter betegnet Lappe kohort) tilveiebragt et flertall av data for de lavere 25 (OH) D-konsentrasjoner. Den andre var en kohort fra en prospektiv studie som består av frivillige deltakere bosatt i 52 land over hele verden (90% i USA eller Canada) rekruttert av en non-profit helseforskningsorganisasjon, GrassrootsHealth av San Diego, California (N = 1135 ), med en median 25 (OH) D på 48 ng /ml (IQR: 39-61). Den GrassrootsHealth kohort gitt et flertall av data for de høyere 25 (OH) D konsentrasjon. På grunn av større utvalgsstørrelse, har dette samlet kohort bedre statistisk styrke. Det ga også et bredere spekter av 25 (OH) D konsentrasjoner enn enten kohort alene. Denne nye tilnærmingen er tillatt for analyse av resultater over et bredt spekter av 25 (OH) D-konsentrasjoner. Dette ville ellers ikke vært mulig på grunn av mangelen på data i høyere konsentrasjoner av 25 (OH) D i Lappe og andre lignende behandlings kohorter. Serum 25 (OH) D konsentrasjon ble valgt som uavhengig variabel i stedet for behandling oppdrag eller rapportert inntak fordi det er en bedre indikator på vitamin D-status, fange effekten av flere inngangskilder og gjøre avsetning for inter-individuell variasjon i doserespons [ ,,,0],16].
Materialer og metoder
Lappe Cohort
Lappe kohorten deltok i en fire år, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie av vitamin D og kalsiumtilskudd. En detaljert beskrivelse av deltakere og studiedesign kan finnes andre steder [14,15]. Kort fortalt deltakerne ble rekruttert via tilfeldig oppringing innenfor en 9-fylke område i Øst Nebraska som en populasjonsbasert utvalg. Inklusjonskriteriene inkluderte kvinner i alderen 55 år og eldre uten kjent kreft ved innmelding eller innen 10 år tidligere. Alle deltakerne var ikke-spanske hvite. Deltakere som gikk tapt for oppfølging før deres andre besøk ble ekskludert på grunn av mangel på prospektive data for denne analysen. Alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke og denne forskningsstudien ble godkjent av Creighton University Institutional Review Board (Omaha, Nebraska)
Deltakerne ble randomisert til en av tre grupper:. Kalsium (enten 1400 mg /dag av kalsium citrat eller 1500 mg /dag av kalsiumkarbonat, i tillegg til vitamin D placebo), kalsium pluss vitamin D (kalsium som tidligere nevnt i tillegg til 1000 IE /dag av vitamin D3), eller kontroll (kalsium- og vitamin D-placebo). Den kalsium-gruppen og kalsium pluss vitamin D-gruppe hver omfattet 40% av det totale kullet med 20% som tjener som kontrollgruppe. Helse status og supplement inntak ifølge flaske vekt ble vurdert ved 6-måneders intervall besøk. Når en diagnose av kreft ble rapportert, var medisinske poster undersøkt for å bekrefte diagnosen og fastslå diagnosen dato. Serum 25 (OH) D-konsentrasjoner ble målt ved start og deretter årlig ved hjelp av radioimmunoassay etter ekstraksjon med bruk av IDS radioimmunoassaysett (Foundation Hills, AZ) ved Creighton University Osteoporose Research Center Laboratory (Omaha, NE). Laboratoriet deltar i Vitamin D Quality Assessment Scheme (DEQAS), som har som formål å sikre den analytiske påliteligheten av 25 (OH) D-analyser, med funn på testprøver samlet inn i løpet av studien regelmessig nær den internasjonale gjennomsnittet.
GrassrootsHealth Cohort
GrassrootsHealth, en non-profit helseforskningsorganisasjon, har kjørt en stor prospektiv populasjonsbasert studie slik at frivillige aktører for å nå og opprettholde et serum 25 (OH) D konsentrasjon av deres valg, og sporing selvrapporterte helsetilstand tiltak gjennom et spørreskjema. Deltakerne var personer som svarte på en invitasjon til deltakerne på en GrassrootsHealth seminar i 2008 og andre rekruttert via internett. Det var ingen eksklusjonskriteriene for påmelding. Deltakelse kreves innlevering av en hjemme blod flekk 25 (OH) D test kit og ferdigstillelse av et elektronisk helse spørreskjema. Alle deltakerne gitt informert samtykke og denne forskningsstudien ble godkjent av Western Institutional Review Board (Olympia, Washington).
Denne aktuelle analysen tatt med alle ikke-spanske hvite kvinnelige deltakere i alderen 55 år og eldre uten kjent kreft ved innmelding eller i løpet av 10 år før som full minst to helsevurderinger og 25 (OH) D-målinger. Disse inklusjonskriteriene ble valgt for å matche GrassrootsHealth medlemmer til funksjoner av Lappe kohort. Mellom januar 2009 og desember 2014 deltakere fullførte helsespørreskjemaer og hjem blod flekk testsett på ca 6 måneders intervaller. Kreftdiagnose datoer og typer ble rapportert samt gjennomsnittlig daglig kalsiumtilskudd inntak, røykestatus, og høyde og vekt for beregning av kroppsmasseindeks (BMI). Serum 25 (OH) D-konsentrasjoner ble bestemt ved blod stikktestsett analyseres ved hjelp av væske-kromatografi-massespektroskopi (LC-MS /MS) ved ZRT Laboratory (Beaverton, OR) eller Purity Laboratory (Lake Oswego, OR). Både ZRT og renhet analysene hadde blitt validert mot LC-MS /MS konsensusgruppe rapportering til DEQAS, med
R
2 verdier på henholdsvis 0,998 og 0,994. LC-MS /MS har blitt validert mot radioimmunoassay metoden, med en
R
2 verdi på 0,91 og med en skråning ikke forskjellig fra 1,0 [17].
Totalt sett dette analysen inkluderte 1169 kvinner fra Lappe kohorten (median oppfølgingstid, 4,0 år) og 1.135 kvinner fra GrassrootsHealth kohorten (median oppfølgingstid, 1,2 år) (samlet kohort N = 2304; median oppfølgingstid, 3,9 år ). Den totale person-tiden var 4,239 årsverk i Lappe kohort og 2,175 årsverk i GrassrootsHealth kohort (6,414 årsverk i den sammenslåtte kohort). Den vanligste typen kreft diagnostisert i løpet av studien var brystkreft (43% av alle krefttilfeller i den sammenslåtte kohort).
statistiske metoder
Demografiske karakteristika for Lappe og GrassrootsHealth kohorter ble oppsummert og sammenlignet ved hjelp av Mann-Whitney tester for alder, BMI, og baseline 25 (OH) D, og chi-kvadrat test ble brukt for å sammenligne røykestatus. Bety 25 (OH) D-konsentrasjon ble beregnet for hver deltaker ved å ta gjennomsnittet av alle 25 (OH) D-målinger i løpet av observasjonsperioden (for tilfellene ble bare målinger før datoen for diagnose brukes). Utfallet av interesse var diagnosen av en hvilken som helst ikke-hudkreft i løpet av observasjonsperioden. En tidligere analyse av Lappe kohorten [14] inkluderte 2 tilfeller av melanom, men disse ble vurdert hudkreft og ikke identifisert som saker for denne analysen. Aldersjusterte insidensrater (standardisert til 2010 amerikanske befolkningen) av ikke-hudkreft (heretter kalt kreft) ble beregnet for de Lappe og GrassrootsHealth kohorter.
Kreft insidensen og 95% konfidensintervall ble beregnet for etterfølgende 20 ng /ml grupper av 25 (OH) D-konsentrasjon, ved hjelp av et glidende gjennomsnitt metode [18-20] for å vurdere forekomst tendenser innenfor hele 25 (OH) D for både basislinje 25 (OH) D og betyr 25 (OH) D (gjennomsnitt av alle målingene for et gitt individ i løpet av observasjonsperioden som et enkelt mål på generell vitamin D-status i løpet av studien). Ved hjelp av kurvetilpasningsrutine av Sigmaplot 12,3 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA), forholdet mellom serum 25 (OH) D-konsentrasjonen til forekomsten av kreft ble montert på en eksponentiell ligning (Y = A + B (e
(- X /C)), hvor Y = kreft insidensraten, X = serum 25 (OH) D)
for å estimere kreft overlevelse over tid, og står for kortere eller lengre oppfølging. Kaplan-Meier kreftfrie overlevelseskurver ble utviklet (noe som åpner for deltakerne bytter grupper). Andelen av kreftfrie deltakere i 25 (OH) D konsentrasjon av 20 ng /ml, 20-39 ng /ml, og ≥ 40 ng /ml ble beregnet
multivariat Cox regresjon ble brukt til. bestemme sammenhengen mellom serum 25 (OH) D og risikoen for å utvikle kreft, justert for alder, BMI, røykestatus, og kalsium supplement inntak. Hazard ratio (HR) estimater og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet for 25 (OH) D konsentrasjon som en kategorisk variabel delt inn i tre a priori kategorier: 20 ng /ml, 20-39 ng /ml, ≥40 ng /ml (20 ng /ml klippepunktet er fra Institute of Medicine (IOM) anbefaling for bein helse [21] og 40 ng /ml kutte punkt fra litteratur å anbefale minst denne konsentrasjonen for kreftforebygging [22-26 ]). Kalsiumtilskudd inntak ble også vurdert som en kategorisk variabel ( 1000 mg /dag vs. ≥1000 mg /dag) basert på IOM anbefaling for bein helse [21]. Siden 25 (OH) D konsentrasjon og kalsiumtilskudd inntak endret i løpet av studiet for de fleste deltakerne, ble flere verdier for hver deltaker kom inn i modellen som tidsvarierende, med gjennomsnittsverdiene for året før. Alder og BMI ble ført som baseline kontinuerlige variabler og røykestatus ble ført som en kategorisk variabel (ja /nei) for «dagens røyker» ved baseline. Den proporsjonale farer forutsetningen ble testet ved å vurdere samspillet mellom hver variabel med logg over tid. Effekt endring ble testet ved å inkludere parvise produkt interaksjons vilkår. Modellering var begrenset til deltakere med gyldige verdier for alle de involverte variablene.
Sammenhengen mellom 25 (OH) D konsentrasjon og kreftrisiko ble antatt å være ikke-lineær, basert på typiske nærings fysiologiske responsen som består av en respons-området hvor forbedret næringsstatus gir betydelig lavere risiko, og et øvre område hvor mindre nytte observeres med økende status [27]. En multivariat Cox regresjonsmodell med begrensede kubiske splines med 3 knop i standardplasseringene ble brukt til å identifisere innholdet i den ikke-lineære sammenheng mellom 25 (OH) D og kreftrisiko. Analysene ble utført ved hjelp av R-programvare (www.r-project.org).
Resultater
Median baseline serum 25 (OH) D konsentrasjon i Lappe-kullet var 28 ng /ml ( IQR: 23-34) og i GrassrootsHealth kohorten var 43 ng /ml (IQR: 34-58) (
P
0,0001). De baseline karakteristikker av Lappe og GrassrootsHealth kohorter er vist i tabell 1. Lappe kohorten hadde en høyere median alder og BMI og en høyere andel av deltakerne som var nåværende røykere.
Gjennomsnittlig 25 (OH) D-konsentrasjonen ble beregnet for hver deltaker som gjennomsnittet av alle 25 (OH) D-målinger i løpet av observasjonsperioden som et enkelt mål på samlet 25 (OH) D-konsentrasjonen status i løpet av studien. Medianen av innen-faget gjennomsnittlig 25 (OH) D-verdier, som beregnes for hver årsklasse, var 30 ng /ml (IQR: 25-37) i Lappe-kullet og 48 ng /ml (IQR: 39-61) i GrassrootsHealth kohort (
P
0,0001). Tilsvarende verdier for den sammenslåtte kohorten var 37 ng /ml (IQR: 29-49). 55% av kvinnene i Lappe-kullet og 17% i GrassrootsHealth kohorten hadde en bety kalsiumtilskudd inntak av ≥1000 mg /dag (
P
0,0001) (36% i samlet kohort). De i Lappe kohorten med en bety kalsiumtilskudd inntak av 1000 mg /dag ble enten gitt til kontrollgruppen eller tok. 70% av tildelte kalsium doser
Femti-åtte kvinner i samle kohorten ble diagnostisert med kreft i løpet av observasjonsperioder (48 fra Lappe-kullet og 10 fra GrassrootsHealth kohort). Den aldersjusterte forekomsten av kreft var 840 tilfeller per 100.000 årsverk i den samlede kohort, 1020 tilfeller per 100.000 årsverk i Lappe kohort og 722 tilfeller per 100.000 årsverk i GrassrootsHealth kohort. Krefttyper for hvert årskull er vist i S1 tabell.
For å vurdere kreftforekomst trender innenfor hele 25 (OH) D i sammenslåtte kohorten, ble forekomsten beregnet i henhold til kategorier av 25 (OH) D for både basislinje 25 (OH) D og betyr 25 (OH) D (gjennomsnitt av alle målinger i løpet av observasjonsperioden som et mål på samlet 25 (OH) D-konsentrasjon i løpet av studien) (fig 1). For både baseline og mener 25 (OH) D, når 25 (OH) D var høyere, forekomst var lavere. Spesielt var det en 77% lavere forekomst av kreft for ≥40 ng /ml vs. 20 ng /ml for baseline 25 (OH) D (Rate Ratio = 0,23, 95% KI: 0,09 til 0,59,
P
= 0,002) og en 71% lavere forekomst for gjennomsnittlig 25 (OH) D (Rate Ratio = 0,29, 95% KI: 0,11 til 0,77,
P
= 0,02). Fig 2 viser plott av kreft forekomsten av baseline og mener serum 25 (OH) D med montert eksponentielle kurver. Prisene var lavere i høyere 25 (OH) D kategorier (≥40 ng /ml). Det var fortsatt en gradvis nedgang med høyere konsentrasjoner.
Linjene representerer antall ikke-tilfeller av grupperinger av 10 ng /ml, hvite prikker representerer 25 (OH) D konsentrasjon for hver kreft saken, sorte prikker representerer kreft forekomst per 100.000 personår for indikerte 25 (OH) D grupperinger (plottet på median 25 (OH) D-verdi for hver gruppering: baseline 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 30, 37, 46, og 63 ng /ml, og en gjennomsnittlig 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 31, 38, 47, 58, og 69 ng /ml). Vertikale feilfelt indikerer 95% konfidensintervall
Svarte prikker representerer kreftforekomst per 100.000 personår for indikerte 25 (OH) D grupperinger (prisene vises på medianverdien for hver gruppering.: baseline 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 30, 37, 46, og 63 ng /ml, og en gjennomsnittlig 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 31, 38, 47, 58, 69 ng /ml) som vist i figur 1. Solide svarte linjer representerer det beste tilpasset linje til den eksponentielle ligning: Y = A + B (e
(- X /C)), hvor Y = kreft insidensraten, X = serum 25 (OH ) D (stiplede linjer representerer 95% konfidensintervall).
for å estimere kreft overlevelse over tid, og står for kortere eller lengre oppfølging, Kaplan-Meier-kurver sammenligne andelen av kreft gratis deltakere for 20 ng /ml, 20-39 ng /ml, og ≥ 40 ng /ml (som åpner for deltakerne bytter grupper) ble beregnet for den sammenslåtte kohort (fig 3). Disse kurvene var signifikant forskjellig, med høyest andel kreft-fri på 4 år i ≥40 ng /ml-gruppen (98%) og lavest andel kreft-fri i 20 ng /ml-gruppen (93%) (andel med kreft var 71% lavere for ≥40 ng /ml vs. 20 ng /ml,
P
= 0,02). Den ≥40 ng /ml gruppe avvek tidlig fra de andre gruppene og 20-39 ng /ml avvek fra. 20 ng /ml gruppe på ca 2 år
Fire år kumulativ kreft-fri andel ble 98% blant deltakerne med 25 (OH) D konsentrasjon ≥ 40 ng /ml sammenlignet med 93% for de med 25 (OH) D konsentrasjon 20 ng /ml (andel med kreft var 71% lavere for ≥40 ng /ml vs. 20 ng /ml,
P
= 0,02)
multivariat Cox regresjon ble brukt for å kvantifisere sammenhengen mellom 25 (OH) D og kreftrisiko, justert for. andre risikofaktorer (slik at flere 25 (OH) D-verdier per deltaker for å imøtekomme endringer i løpet av studien). Kvinner i den sammenslåtte kohort med 25 (OH) D konsentrasjon ≥ 40 ng /ml hadde en 67% lavere risiko for kreft enn kvinner med konsentrasjoner 20 ng /ml, justert for alder, BMI, røykestatus, og kalsiumtilskudd inntak (HR = 0,33, 95% KI: 0,12 til 0,90,
P
= 0,03) (tabell 2). De med konsentrasjoner av 20-39 ng /ml hadde 43% lavere risiko for kreft i forhold til de med konsentrasjoner 20 ng /ml (HR = 0,57, 95% KI: 0,25 til 1,30,
P
= 0,18 ). Kvinner tar ≥1000 mg /dag av kalsiumtilskudd hadde en 19% lavere risiko for kreft, men denne foreningen var ikke signifikant (HR = 0,81, 95% KI: 0,47 til 1,40,
P
= 0,45); også, foreningen av 25 (OH) D med kreftrisiko ikke variere basert på nivået av kalsium supplement inntak. Alder, BMI og røykestatus var heller ikke signifikant prediktor for kreftrisiko.
multivariat Cox regresjon med kile termer ble brukt til å identifisere innholdet i den ikke-lineære sammenheng mellom 25 (OH) D og kreftrisiko. Spline regresjon viste en kraftig nedgang i risikoen for kreft med økt 25 (OH) D konsentrasjon i det nedre området 25 (OH) D og en gradvis nedgang som serumkonsentrasjonen nærmet 40 ng /ml og oppover, uten tegn til økt risiko i de øvre 25 (OH) D-konsentrasjoner (figur 4). Reduksjonen i risiko fra 20 ng /ml til 40 ng /ml var ca 70%.
Solid svarte linjen viser estimert hasardratio for Cox regresjonsmodellen med begrensede kubikk splines med 3 knop og stiplede linjer representerer 95% konfidensintervall av anslaget. Reduksjonen i risiko fra 20 ng /ml til 40 ng /ml var ca 70%.
Funnene var lik når vi begrenset analysen til bare Lappe kohort (S1-S3 fiken og S2 Table) og når vi ekskludert ikke-amerikanske innbyggere i GrassrootsHealth kohort. I tillegg gjennomførte vi multivariat Cox regresjonsanalyse ved bruk av tertiles av 25 (OH) D-konsentrasjon og resultatene var også like. Spesielt kvinner med 25 (OH) D konsentrasjon i høyeste tertile (≥40 ng /ml) hadde 65% lavere risiko for kreft enn kvinner med konsentrasjoner i den laveste tertile ( 28 ng /ml) (HR = 0,35 , 95% KI: 0,17 til 0,75,
P
= 0,007). I Lappe kohorten kvinner i den høyeste tertile (≥32 ng /ml) hadde en 61% lavere risiko for kreft enn kvinner med konsentrasjoner i den laveste tertile ( 25 ng /ml) (HR = 0,39, 95% KI : 0,18 til 0,84,
P
= 0,02)
Diskusjoner
Vi fant en klar sammenheng mellom 25 (OH) D serumkonsentrasjon og kreftrisiko, ifølge flere typer. av analyser. Disse resultatene antyder viktigheten av vitamin D for forebygging av kreft. Kvinner med 25 (OH) D konsentrasjon ≥40 ng /ml hadde en betydelig lavere risiko for kreft (~ 70%) enn kvinner med konsentrasjoner 20 ng /ml. Når du ser på risikoen for kreft over 25 (OH) D kontinuum tilgjengelig i den sammenslåtte kohorten, observerte vi størst reduksjon i risiko oppstår mellom ~ 10-40 ng /ml, med ekstra fordel også observert ved ≥ 40 ng /ml. Vi ville ha foretrukket å ha randomiserte kliniske studier i høyere 25 (OH) D-serier, men siden disse ikke allerede eksisterer, ved hjelp av GrassrootsHealth prospektiv kohort data tillatt oss å observere resultater over et bredere spekter av 25 (OH) D konsentrasjon enn å bruke Lappe kohort alene.
Andre studier har funnet en tilsvarende reduksjon i risiko for enkelte kreftformer [3-13]. Lowe et al. vist i en sykehusbasert kasus-kontrollstudie at kvinner med serumkonsentrasjonen av 60 ng /ml hadde en 83% reduksjon i risiko for brystkreft enn kvinner med konsentrasjoner 20 ng /ml (
P
0,001) [3]. En populasjonsbasert kasus-kontrollstudie fant en 63% lavere risiko for brystkreft for kvinner med 25 (OH) D konsentrasjon ≥30 ng /ml sammenlignet med kvinner med konsentrasjoner 20 ng /ml (OR = 0,37, 95% KI: 0,27 til 0,51), med en 71% lavere risiko blant postmenopausale kvinner (OR = 0,29, 95% KI: 0,19 til 0,45) [6]. En fersk nested case-control studie fant en 55% lavere risiko for tykktarmskreft hos kvinner med 25 (OH) D konsentrasjon ≥29 ng /ml sammenlignet med kvinner med konsentrasjoner 18 ng /ml (OR = 0,45, 95% KI: 0,25 til 0,81) [12].
To tidligere studier av kvinner Health Initiative (WHI) randomisert studie fant en sammenheng mellom vitamin D behandlingsgruppe og kolorektal eller risiko for brystkreft [28,29]. At prøve brukt vitamin D-doser på 400 IE /dag, et inntak beløp som er usannsynlig å øke basal konsentrasjoner i tilstrekkelig status, og opplevd dårlig compliance (ca. 50%). Når WHI data ble analysert ved baseline 25 (OH) D konsentrasjon, høyere 25 (OH) D var assosiert med lavere kreftrisiko (60% lavere risiko for tykktarmskreft for ≥23 ng /ml vs. 12 [28] og 78% lavere risiko for tykktarmskreft for ≥26 ng /ml vs. 13 ng /ml [29]). Også studier av andre kreftformer fra denne studien funnet signifikante inverse forholdet mellom vitamin D-status og lunge og bukspyttkjertelkreft [30,31].
Fremtidige studier bør basere sin studie design på næringsfysiologi, tar hensyn til sigmoidal natur nærings respons ved vurderingen av deltakerne som basal status var mangelfull ( 20 ng /ml) og ved hjelp av en vitamin D dose tilstrekkelig til å heve 25 (OH) D konsentrasjon til over responsområde (~ 40 ng /ml, som vist i fig 4) [27]. Sammenligning av 25 (OH) D konsentrasjon grupper utenfor dette responsområde eller behandling av forholdet som lineær, spredt over hele 25 (OH) D-spekter i stedet for en sigmoidal reaksjon ville redusere effekten. Videre, sammenligner 25 (OH) D konsentrasjon grupper over for snevert område av responsområde også kan gi ikke-signifikante resultater. Merk i figur 4 smallness i reduksjon i risiko som 25 (OH) D-stråling øker fra 25 til 35 ng /ml. I den grad figur 4 representerer tilstrekkelig foreningen av risiko og vitamin D-status, dette liten effekt størrelsen på midten av eksponeringsområdet kan forklare hvorfor mange behandlingsstudier, spesielt de som ikke heve gjennomsnittlig 25 (OH) D konsentrasjon inn i rekken over 40 ng /ml, klarte ikke å påvise en sammenslutning av serum 25 (OH) D med kreft. Dette illustrerer viktigheten av doseringen på en måte som beregnes å spenne en vesentlig del av sigmoid kurve [27].
Av interesse, flere nylig identifisert, naturlig forekommende vitamin D3 metabolitter er påvist i menneskehuden og serum som er produkter av CYP11A1-mediert metabolisme av vitamin D [32]. Disse vitamin D-metabolitter utøve anti-proliferativ, pro-differensiering, og anti-inflammatorisk virkning som er lik, eller større enn, virkningen av 1,25 (OH)
2D3 [33,34]. Også, de store vitamin D-metabolitt fra denne reaksjonsveien, 20 (OH) D3, forekommer i meget høyere konsentrasjoner i humant serum enn 1,25 (OH)
2D3 (~ 60 ganger) [34]. Denne nye forskningen viser at det er mange aktive metabolitter av vitamin D som kan bidra til påvirkning av solens UVB og serum 25 (OH) D3. Disse nylig identifiserte metabolitter bør vurderes for inkludering i fremtidige studier av kreftforebygging siden deres spekter av tiltak kan strekke seg utover det 25 (OH) D3 og 1,25 (OH)
2D3.
Kalsium supplement inntaket var ikke en signifikant uavhengig prediktor for kreftrisiko i denne analysen. Dette funnet er lik resultatene fra forrige analyse basert på tildelt behandlingsgruppen med Lappe et al., Som fant at kvinner som er tildelt kalsium behandlingsgruppen ikke har en betydelig reduksjon i kreftrisiko sammenlignet med kvinner i kontrollgruppen (RR = 0,53, 95% KI: 0,27 til 1,03), også blant undergruppen av kvinner som var fri for kreft på ett år (RR = 0,59, 95% KI: 0,29 til 1,21) [14]. Siden informasjon om kalsium inntaket var utilgjengelig, ble den nåværende analysen begrenset til vurdering av tilskudd av kalsium inntaket. Det er mulig at kosten kalsiuminntak (eller totalt inntak av kalsium) kan spille en rolle i kreftrisiko.
Median oppfølgingstid for Lappe kohorten var 4,0 år, sammenlignet med 1,2 år for GrassrootsHealth kohort. Alle priser ble beregnet ved hjelp av person-time nevnere, så forskjellen i lengden på oppfølgingen ikke påvirke prisene. Dessuten ble Kaplan-Meier plott og Cox regresjon brukt fordi disse analysene står for kortere eller lengre oppfølging. Likevel kan det være en forskjell mellom de to kullene hvis en viss tid må passere for serum 25 (OH) D for å utøve sin innflytelse. For eksempel, i den opprinnelige analyse av Lappe kullet [14], ble effekten av vitamin D på risikoen for alle invasive krefttyper var større dersom ett år ble tillatt å passere før tellingen av tilfellene. Hvis vi antar at deltakerne i GrassrootsHealth kohorten hadde startet sin selv intervensjon mindre enn ett år før oppfølgingen startet, kan den sanne foreningen har vært sterkere dersom en lengre tidsintervall var tilgjengelig. Virkningen av vitamin D på risikoen for kreft kan være større enn hasardratio vi rapporterer her (HR = 0,33, 95% CI = 0,12 til 0,90) (tabell 2). Den GrassrootsHealth kohorten er fortsatt under aktiv overvåking, og en fremtidig artikkel vil rapportere om effekten av lengre oppfølging
Det var tre ganger så mange tilfeller av brystkreft i Lappe kohorten enn i GrassrootsHealth kohort.; men median oppfølgingstid for Lappe kohorten var 3,3 ganger lengre enn for GrassrootsHealth kohort. Også, GrassrootsHealth kullet hadde høyere 25 (OH) D-konsentrasjoner enn det Lappe kullet, som har vært forbundet med lavere risiko for brystkreft [3-10]. Det er av en viss interesse at det var sju tilfeller av lungekreft i Lappe kohorten sammenlignet med null tilfeller i GrassrootsHealth kohort.
