Abstract
microRNAs (mirnas) er små ikke-kodende RNA-molekyler, som deltar i ulike biologiske prosesser og kan regulere tumorsuppressorgener eller onkogener. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i miRNA kan bidra til ulike funksjonelle konsekvenser, blant annet kreft utvikling, ved å endre miRNA uttrykk. Tallrike studier har vist sammenheng mellom miRNA SNPs og kreftrisiko; Men resultatene er vanligvis diskuteres og mangelfulle, hovedsakelig på grunn av begrenset statistisk styrke. For å vurdere forholdet mellom de fem vanligste SNPs (MIR-146a rs2910164, MIR-196a2 rs11614913, MIR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832, og MIR-27a rs895919) og risiko kreftutviklingen, utførte vi en meta-analyse av 66 publiserte kasus-kontrollstudier. Crude odds ratio på 95% konfidensintervall ble brukt til å undersøke styrken i foreningen. Det ble ikke observert mellom rs2910164 og kreftrisiko i den samlede gruppen. Men i stratifisert analyse, fant vi at enten rs2910164 C-allelet eller CC genotypen var beskyttende mot blærekreft, prostatakreft, livmorhalskreft, og tykktarmskreft, mens det var en risikofaktor for papillær thyroideakarsinom og plateepitelkarsinom av hode og hals (SCCHN). Videre rs11614913 ble funnet å være signifikant assosiert med redusert risiko for kreft, særlig for behandling av blærekreft, magekreft, og SCCHN. For MIR-499, ble en signifikant sammenheng funnet mellom rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko i samleanalysen. I subgruppeanalyse, tilsvarende resultater var hovedsakelig observert for brystkreft. Til slutt ble ingen sammenheng finnes mellom rs2292832 og rs895919 polymorfismer og kreftrisiko i den samlede gruppen og i stratifisert analyse. I sammendraget, MIR-196a2 rs11614913, MIR-146a rs2910164, og MIR-499 rs3746444 er risikofaktorer for utvikling av kreft, mens mir-149 rs2292832 og MIR-27a rs895919 ikke er forbundet med kreftrisiko
Citation.: Ma XP, Zhang T, Peng B, Yu L, Jiang DK (2013) Association mellom mikroRNA Polymorfisme og kreftrisiko Basert på resultatene av 66 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 8 (11): e79584. doi: 10,1371 /journal.pone.0079584
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 09.08.2013; Godkjent: 29 september 2013; Publisert: 20.11.2013
Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (31100895 og 31071193), Natural Science Foundation National Kina for Creative Forskningsgrupper grupper~~POS=HEADCOMP (30024001), https://www.nsfc.gov.cn/; National Key Sci-Tech spesielt prosjekt of China (2008ZX10002-020), https://www.nmp.gov.cn/. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er et resultat av uregulert uttrykket av gener som er involvert i utvikling, cellevekst og differensiering. Mange studier har vist at kreft er ikke bare relatert til miljøfaktorer, men også til enkeltpersoner «genetisk mottakelighet (predisposisjon). Nylig har en ny mekanisme for mikroRNA (miRNA) -mediert transkripsjonsregulering ble belyst [1]. Mirnas er en klasse av enkelt-trådede kort (21~25 nt) RNA, som er evolusjonsmessig godt bevart, men er ikke-protein-kodende. Disse RNA regulere et bredt spekter av biologiske og patologisk prosess, blant annet apoptose, proliferasjon, differensiering, angiogenese, og immunrespons, som er kjent for å spille kritiske roller i karsinogenese [1] – [3]. Mirnas binde seg til det 3»-ikke-translaterte området av mål-mRNA, som fører til deres nedbrytning eller translasjonell undertrykkelse, og dermed regulerer ekspresjonen av målgener ved post-transkripsjonelle nivå [2]. Anslag tyder på at en enkelt miRNA kan målrette hundrevis av mRNA, og ca 50% miRNA gener er lokalisert i kreftrelaterte kromosomale regioner [4] – [7]. Studier har vist at modne mirnas regulere ekspresjonen av omtrent 10-30% av alle humane gener [8]. Dessuten har nyere studier antydet at mirnas kan delta i kreftutvikling, progresjon (spredning, migrasjon og invasjon), og prognose av flere menneskelige malignitet ved å regulere uttrykket av tumorsuppressorgener eller proto-onkogener [9] – [12].
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er den vanligste typen av variasjon i det menneskelige genom, påvirker sekvens koding og skjøting, noe som kan påvirke befolkningens mangfold, sykdom mottakelighet, og individuell respons til medisin [13]. SNP’er kan endre miRNA ekspresjon og /eller modning for å påvirke funksjonen på tre måter:. Gjennom transkripsjon av det primære transkript, gjennom pri-miRNA og pre-miRNA prosessering, og ved å påvirke miRNA-mRNA-interaksjoner [14]
Mange epidemiologiske studier har vist foreningen av SNPs i mirnas med utvikling og progresjon av kreft [14], [15]. MiR-146a rs2910164, MIR-196a2 rs11614913, MIR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832, og MIR-27a rs895919 er godt etablert miRNA polymorfismer [16] – [28] som har blitt rapportert å være assosiert med kreftrisiko [14 ]. Men konklusjonene fra disse studiene er fortsatt inkonsekvent skyldes heterogenitet av kreft subtype, begrenset utvalgsstørrelse, og forskjeller i etnisitet av pasientene. For å vurdere sammenslutning av MIR-146a rs2910164, MIR-196a2 rs11614913, MIR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832, og MIR-27a rs895919 i miRNA gener med kreftrisiko bedre, gjennomførte vi en meta-analyse av alle kvalifisert publisert saken -Control studier og evaluerte effekten av de fem SNP på samlet kreftrisiko. Effektene av svulsttype, etnisitet, kilden til kontroller, og utvalgsstørrelsen ble også vurdert.
Materialer og metoder
Publisering Søk
For å identifisere alle potensielt kvalifiserte studier på miRNA polymorfismer og kreftrisiko, gjennomførte vi en systematisk søk på PubMed, Web of Science, Science Direct, og Embase, som dekker alle artikler publisert opp til 30. juni 2013 ved hjelp av søkeord: «mikroRNA 146a /196a2 /499/149 /27a «,» mir-146a /196a2 /499 /27a «,» polymorfi «, og» kreft «. Referanser av de uttatte artikler og oversiktsartikler ble også vist. Kvalifiserte studier måtte møte alle de følgende kriterier: (a) fulltekststudie, (b) vurdering av sammenhengen mellom miRNA polymorfismer og kreftrisiko, (c) urelatert case-control design, og (d) tilstrekkelige data for å estimere odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) og en
P
-verdi. Studier som inneholder to eller flere case-kontrollgruppene ble vurdert som to eller flere uavhengige studier.
Data Extraction
To etterforskere uavhengig anmeldt og hentet informasjon fra alle publikasjoner som oppfylte inklusjonskriteriene. I tilfelle av en konflikt, ble det inngått en avtale med diskusjon mellom de to anmeldelser. Følgende informasjon ble søkt fra hver publikasjon. Første forfatters etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, genotyping metode, kilden til kontrollgrupper, antall saker og kontroller for hver genotype
Statistisk analyse
Vi først vurderes avgang av frekvenser av miRNA polymorfismer fra forventning etter Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for hver undersøkelse ved hjelp av godhet-of-fit test (chi-kvadrat eller Fisher eksakt test) i kontroller . Crude ELLER tilsvarende 95% KI ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom miRNA polymorfismer og kreftrisiko i henhold til metodene som er publisert av Woolf
et al product: [29]. Den statistiske betydningen av den samlede OR ble bestemt av Z-test, og en
P
-verdi av 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. For
MIR-146a
G /C, undersøkte vi sammenhengen mellom genetiske varianter og kreftrisiko i allel kontrast (C vs. G), homozygote sammenligninger (CC vs. GG), heterozygote sammenligninger (GC vs. GG ), dominerende modellen (CC + GC vs. GG) og recessive modeller (CC vs. GC + GG), henholdsvis. Den samme metoden ble benyttet for å analysere andre polymorfismer. Subgruppeanalyser ble også utført av etnisitet (kaukasiske og asiatiske), krefttyper (hvis en krefttype inneholdt bare en selvstudium, det ble kombinert i andre kreft undergrupper), kilden til kontroll (populasjonsbasert og sykehusbasert), og prøven størrelse (lite utvalg: det totale antall kontroller og tilfeller mindre enn 1000, stort utvalg: det totale antall kontroller og saker ikke mindre enn 1000).
Statistiske heterogenitet mellom studiene ble sjekket av Cocharan sin chi-kvadrat baserte Q-test [30]. Men som Q-test var ufølsom i tilfeller hvor studiene var små eller få,
I
2
verdier ble også beregnet, som representerer prosentandelen av total variasjon på tvers av studier og gi et resultat av heterogenitet i stedet sjanse. Hvis
P
-verdi for heterogenitet var mindre enn 0,05, eller hvis
I
2
var ≥50%, noe som indikerer betydelig heterogenitet mellom studiene, da et tilfeldig effekt modellen ved hjelp av DerSimonian og Laird metoden [31], som ga større CIS, ble valgt til å beregne den samlede OR; ellers, ble en fast effekt modellen ved hjelp av Mantel-Haenszel metoden [32] brukt. Enveis sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten i meta-analyseresultater [33]. Potensielle publikasjonsskjevhet ble estimert ved hjelp Egger lineære regresjon test ved visuell inspeksjon av trakt tomten. Et
P
verdi 0,05 ble anvendt som en indikasjon på potensiell publikasjonsskjevhet [34]. Alle statistiske analyser ble utført med STATA programvarepakken versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Study Identifikasjon
I totalt, 66 publiserte artikler [15] – [20], [22] – [28], [35] – [87] (tabell 1), med 127 sammenligninger, ble identifisert ved litteratursøk med ulike kombinasjoner av viktige begreper og ble valgt basert på inkludering kriterier (figur 1). Under datautvinning, ble 85 ut av 151 artikler ekskludert, inkludert 34 artikler om meta-analyse, 35 artikler som ikke var om kreft, 12 artikler som var opptatt med kreft prognose, en artikkel som ga ufullstendige polymorfisme distribusjonsdata, og 3 artikler som manglet fulltekst. To artikler [41], [80] som ikke gir fordelingen av alle tre genotyper i detalj, men presenterte genotyper som CC + GC og GG var fremdeles holdt i vår analyse. I to studier [70], [85], ble genotypefrekvensene presenteres separat i henhold til opprinnelseslandet av forsøkspersonene, og dermed hver av disse studiene ble behandlet som en egen studie. I tillegg Zhang
et al.
[46] undersøkte to typer kreft i en studie. Hver type kreft i denne artikkelen ble vurdert separat for meta-analyse.
Totalt 47, 38, 21, 12 og 9 studier ble slått sammen for meta-analyse av rs2910164, rs11614913, rs3746444, rs2292832, og rs895919 hhv. Blant alle de inkluderte artiklene var det 11 artikler om leverkreft og brystkreft hvert, 8 studier på magekreft og endetarmskreft hvert, 5 studier på plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), 4 studier på lungekreft, 3 studier på blærekreft og esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) hver, 2 studier på prostatakreft, gliom kreft, nyrecellekreft, papillær thyroideakarsinom (PTC) og livmorhalskreft hvert, og en studie hver på galleblæren kreft, malignt melanom og brystkreft /eggstokkreft. Den etnisitet av fag i 42 studier og 24 studier var asiatisk og kaukasisk, henholdsvis. Kontrollene fra 37 studier kom fra en sykehusbasert befolkningen, mens 25 studier hadde populasjonsbaserte kontroller. En studie inkluderte både populasjonsbasert og sykehus-baserte kontroller [83], mens tre studier manglet informasjon om kontroll kilde [36], [39], [61]. For å bestemme SNPs, ble flere genotyping metoder ansatt inkludert polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP), TaqMan analysen, SNPlex, SNuPE analysen, høy oppløsning smelte analyse (HRMA), polymerase chain reaction-ringspåvisningsreaksjon ( PCR-LDR), direkte sekvensering, snapshot, Sequenom er MassARRAY, fluorescens-merket hybridisering (PCR-FRET), polymerase kjedereaksjon med å konfrontere to-pair primere (PCR-CTTP), Illumina er Golden, primer innført begrensning analyse-polymerase chain reaction (PIRA -PCR) og Tm-shift allel-spesifikk genotyping. Genotypisk fordeling av det meste av det studerte SNPs var i overensstemmelse med HWE (
P
0,05). Kontroller
Kvantitativ Synthesis
MIR-146a rs2910164
.
For MIR-146a rs2910164 polymorfisme, vår studie inneholdt 47 sammenligninger med 22,055 tilfeller og 29,138 kontroller. Frekvensen av rs2910164 C-allelet hadde en betydelig høyere representasjon i den asiatiske befolkningen i forhold til den kaukasiske befolkningen (asiatisk: 54,3%, 95% KI = 49,1 til 59,4%, kaukasisk: 24,2%, 95% KI = 22,9 til 25,4%;
P
. 0,001)
resultatene av meta-analyse på rs2910164 og kreftrisiko er vist i tabell 2. Totalt ble ingen signifikant sammenheng finnes mellom rs2910164 og kreftrisiko under noen genetisk modell når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen. Etter utelukkelse av fire studier [15], [36], [58], [70], som genotypiske utdelinger i kontrollene ikke var i overensstemmelse med HWE, resultatene ikke signifikant endret.
Men i den lagdelte analyse av krefttype, C-allelet og CC genotype av rs2910164 ble funnet å være assosiert med en invers risiko for blærekreft under alle genetiske modeller, med unntak av den recessive modellen (C vs G: OR = 0,838, 95 % CI = 0,762 til 0,921,
P
H = 0,324; CC vs. GG: OR = 0,724, 95% KI = 0,587 til 0,893,
P
H = 0,241, GC vs. GG: OR = 0,789, 95% KI = 0,689 til 0,904,
P
H = 0,526; CC + GC vs. GG: OR = 0,781, 95% KI = 0.687- 0.889,
P
H 0.290), livmorhalskreft under alle genetiske modeller (C vs. G: OR = 0,719, 95% KI = 0,620 til 0,839,
P
H = 0,796; CC vs. GG: OR = 0,503, 95% KI = 0,370 til 0,684,
P
H = 0,814; GC vs. GG: OR = 0,721, 95% KI = 0,545 til 0,953,
P
H = 0,254; CC + GC vs. GG: OR = 0,632, 95% KI = 0,485 til 0,823,
P
H = 0,382 ; CC vs. GC + GG: OR = 0,654, 95% KI = 0,520 til 0,822,
P
H = 0,359), tykktarmskreft i henhold allel kontrast heterozygote sammenligning og den dominerende modellen (C vs. G: OR = 0,912, 95% KI = 0,833 til 0,999,
P
H = 0,324; GC vs. GG: OR = 0,854, 95% KI = 0,740 til 0,985,
P
H = 0,376; CC + GC vs. GG: OR = 0,859, 95% KI = 0,750 til 0,984,
P
H = 0,294) og prostatakreft etter allel kontrast og homozygot sammenligning (C vs. G: OR = 0,801, 95% KI = 0,660 til 0,971,
P
H = 0,200; CC vs. GG: OR = 0,565, 95% KI = 0,354 til 0,900,
P
H = 0,234). I tillegg ble rs2910164 funnet å være assosiert med risiko for PTC og SCCHN i heterozygote sammenligning (CC + GC vs. GG: OR = 1,189, 95% KI = 1,009 til 1,402,
P
H = 0,164) og den dominerende modellen (GC vs. GG: OR = 1,147, 95% KI = 1,003 til 1,311,
P
H = 0,366). Likevel retning av ORS i de to kreft var motsatt av de tidligere fire kreftformer.
Når stratifisert analyse ble utført av etnisitet av studiepopulasjonen, ble rs2910164 C-allelet og CC genotype vist seg å være forbundet med betydelig reduksjon i kreftrisiko i asiatiske populasjoner under alle genetiske modeller. Tvert imot, kaukasisk C eller CC bærere var mer utsatt for kreft under alle genetiske modeller, med unntak av heterozygot sammenligning. Videre undergruppeanalyse avslørte C-allelet eller CC genotype å bli assosiert med redusert risiko for kreft i studier av sykehusbasert studie design for alle genetiske modeller, men ikke i studier av befolkningsbasert studie design. Når stratifisert på grunnlag av utvalgsstørrelse, CC genotypen hatt en effekt av redusert kreftrisiko blant små størrelse undergrupper sammenlignet med GG genotype eller G allel bærere.
MIR-196a2 rs11614913.
MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme ble analysert i 38 sammenligninger med 16,414 tilfeller og 19,465 kontroller. Vi har også observert en stor variasjon av T-allelet frekvens på tvers av ulike etnisiteter (Asiatisk: 49,8%, 95% KI = 45,3% -54,3%, kaukasisk: 38,8%, 95% KI = 35,9% -41,7%;
P =
0,002).
Tabell 3 oppsummerer resultatene fra meta-analyse av MIR-196a2 rs11614913 og kreftrisiko. I den samlede analysen, fant vi en signifikant sammenheng mellom rs11614913 og redusert kreftrisiko i allel kontrast (OR = 0,949, 95% KI = 0,902 til 0,998,
P
H 0,001), homozygot sammenligning (OR = 0,861, 95% KI = 0,772 til 0,959
P
H 0,001) og recessiv modell (OR = 0,865, 95% KI = 0,802 til 0,934,
P
H = 0,002). Fjerne fire studier med genotypefrekvensene kontroller som avvek fra HWE endret ikke de samlede resultatene [15], [43], [53], [62].
I subgruppeanalyse krefttype, signifikant sammenheng mellom rs11614913 og redusert kreftrisiko ble funnet for lungekreft (T vs C: OR = 0,893, 95% KI = 0,821 til 0,971,
P
H = 0,149; TT vs. CC: OR = 0,794, 95% KI = 0,627 til 0,938,
P
H = 0,259; TT vs. CT + CC: OR = 0,842, 95% KI = 0,737 til 0,962,
P
H = 0,201) og tykktarmskreft (TT vs. CC: OR = 0,754, 95% KI = 0,627 til 0,907,
P
H = 0,108; TT + CT vs. CC : OR = 0,848, 95% KI = 0,735 til 0,979,
P
H = 0,082; TT vs. CT + CC: OR = 0,838, 95% KI = 0,721 til 0,974,
P
H = 0,165). For leverkreft, T allel bærere viste nedsatt kreft følsomhet sammenlignet med homozygot CC (OR = 0,859, 95% KI = 0,748 til 0,986,
P
H = 0,334). Imidlertid ble ingen sammenheng finnes mellom rs11614913 og blærekreft, brystkreft, ESCC, magekreft, eller SCCHN.
I etnisk subgruppeanalyse, ble en sterk assosiasjon funnet mellom rs11614913 og kreftrisiko i alleliske kontrast til homozygot sammenligning, og den recessive modell blant asiater, mens negative resultater ble oppnådd for alle kaukasiske i genetiske modeller. Med hensyn til styrekilde, redusert risiko ble observert både i sykehus og populasjonsbasert kontroller for den homozygote sammenligning og den recessive modell. Vi fant også en redusert risiko for allel kontrast i sykehusbaserte studier. I stratifisert analyse av utvalgsstørrelsen, signifikant sammenheng med redusert kreftrisiko ble funnet i begge undergruppene.
MIR-499 rs3746444.
For MIR-499 rs3746444, 21 sammenligninger med 8,888 tilfeller og 10,292 kontroller ble inkludert. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i C-allelet frekvens mellom asiatere og kaukasiere (Asiatisk: 22,2%, 95% KI = 16,7% -27,7%, kaukasisk: 29,9%, 95% KI = 14,4% -45,4%;
P =
0,178).
resultatene av meta-analyse for MIR-499 rs3746444 og risikoen for kreft er presentert i Tabell 4. Samlet observerte vi at rs3746444 kan redusere risikoen for kreft i alleliske kontrast ( OR = 1,106, 95% KI = 1,005 til 1,218,
P
H 0,001) og den dominerende modellen (OR = 1,148, 95% KI = 1,020 til 1,292,
P
H 0,001). Men forsvant denne foreningen etter utelukkelse av seks studier [15], [35], [40], [52], [62], [80], som genotypisk fordeling i styrer ble avledet fra HWE.
i stratifisert analyse av krefttype, signifikante sammenhenger ble bare opprettholdt i brystkreft etter allel kontrast (OR = 1,101, 95% KI = 1,006 til 1,204,
P
H = 0,214), men ingen signifikant sammenheng ble observert med tykktarmskreft, lungekreft, leverkreft, SCCHN, og andre kreftformer under noen genetisk modell. Subgruppeanalyse etnisitet viste en redusert kreftrisiko i den asiatiske befolkningen (TC vs TT: OR = 1,234, 95% KI = 1,035 til 1,471,
P
H 0,001; TC + CC vs . TT: OR = 1,220, 95% KI = 1,032 til 1,442,
P
H 0,001), men ikke i den kaukasiske befolkningen. Basert på studiedesign, studier med sykehus-baserte kontroller viste forhøyet risiko (CC vs TC + TT: OR = 1,224, 95% KI = 1,004 til 1,491,
P
H = 0,045). Men studier med populasjonsbaserte kontroller viste ingen signifikant sammenheng. Videre undergruppeanalyse av utvalgsstørrelsen avslørt økt kreftrisiko bare i et lite utvalg gruppe ved hjelp av den dominerende modellen (TC + CC vs TT: OR = 1,241, 95% KI = 1,038 til 1,485,
P
H . 0.001)
MIR-149 rs2292832
Tolv sammenligninger med 5926 tilfeller og 5961 kontroller vurderes for sammenhengen mellom MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko.. Hyppigheten av T-allelet var betydelig høyere i asiatiske befolkningen sammenlignet med i kaukasiske befolkningen (Asiatisk: 65,1%, 95% KI = 53,2% -77,0%, kaukasisk: 30,6%, 95% KI = 25,2% -36,0%;
P =
0,003).
Totalt sett ingen av de genetiske modellene produsert signifikant sammenheng mellom rs2292832 og kreftrisiko. På lignende måte ble det ikke positivt resultat som finnes i de fleste av de undergrupper, bortsett fra at homozygot TT hadde en effekt av å øke risikoen for andre krefttyper, sammenlignet med C-allel bærere (SV = 1,388, 95% CI = 1,083 til 1,778,
P
H = 0,427) og signifikant sammenheng med økt kreftrisiko ble også funnet i liten prøve gruppe for allel kontrast (OR = 1,106, 95% KI = 1,012 til 1,209,
P
H = 0,461) og recessiv modell (OR = 1,217, 95% KI = 1,078 til 1,373,
P
H = 0,380). Resultatene er oppsummert i tabell 5.
MIR-27a rs895919.
For MIR-27a rs895919, vi samlet ni sammenligninger med 4662 tilfeller og 5625 kontroller. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i G allelfrekvenser mellom asiatere og kaukasiere (Asiatisk: 32,4%, 95% KI = 21,2% -43,6%, kaukasisk: 32,1%, 95% KI = 28,7% -35,6%;
P =
0,949).
Totalt var det ingen signifikant sammenheng observert i alle sammenligninger. Men i subgruppeanalyse, ble en redusert risiko som finnes i andre kreftformer (AG vs AA: OR = 0,828, 95% KI = 0,698 til 0,982,
P
H = 0,030; GG + AG vs . AA: OR = 0,821, 95% KI = 0,698 til 0,966,
P
H = 0,017), store prøve grupper (G vs A: OR = 0,875, 95% KI = 0,811 til 0,945
P
H = 0,001; AG vs AA: OR = 0,806, 95% KI = 0,726 til 0,895,
P
H 0,001; GG + AG vs AA: OR = 0,815, 95% KI = 0,738 til 0,900,
P
H 0,001), den kaukasiske befolkningen (AG vs AA: OR = 0,879, 95% KI = 0,792 -0,975,
P
H = 0,015) og populasjonsbaserte studier (G vs A: OR = 0,900, 95% KI = 0,830 til 0,975,
P
H = 0,010) (Tabell 6).
Test av heterogenitet
heterogenitet mellom studiene ble observert i det totale sammenligninger og subgruppeanalyser på tvers av studier av rs2910164, rs11614913, rs3746444 og rs895919 . Da vi evaluerte kilden til heterogenitet for allel kontrasten ved krefttype, etnisitet, kilden til kontroller og utvalgsstørrelse. For rs2910164, kreft type (= 51,58, df = 11,
P
0,001), etnisitet (= 24,43, df = 1,
P
0,001) og kontrolltype (= 29.55, df = 3,
P
0,001) gitt potensielle kilder til mellom-studie heterogenitet. For rs11614913, kreft type (= 17,84, df = 8,
P =
0,002) og kontrolltype (= 13,08, df = 3,
P =
0.004) ble funnet å bidra til betydelig heterogenitet. For rs3746444, etnisitet (= 4,92, df = 1,
P =
0,027) og utvalgsstørrelse (= 4,6, df = 1,
P =
0.032) bidro vesentlig til heterogenitet. For MIR-27a rs895919, sample size (= 5,74, df = 1,
P =
0,017) var den viktigste kilden til mellom-studie heterogenitet.
Sensitivity Analysis
påvirkningen av hver studie er involvert i den meta-analyse av sammenslåtte ORS for hvert av de studerte SNP ble undersøkt ved å gjenta den meta-analyse og utelatelse hver undersøkelse en om gangen. De tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke vesentlig endret.
publikasjonsskjevhet
Vi har utført Begg trakten tomten og Egger test for å vurdere publikasjonsskjevhet av inkluderte studier for alle SNPs. For MIR-146a rs2910164 (figur S1), MIR-196a2 rs11614913 (figur S2) og Mir-499 rs3746444 (Figur S3), ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble foreslått i resultatene fra Begg trakten tomten og Egger test for allel kontrast. Lignende resultater ble observert i andre modeller (data ikke vist). Men for MIR-149 rs2292832 (figur S4), betydelig publikasjonsskjevhet ble funnet i allel kontrast (
P
= 0,006), homozygot sammenligning (
P
= 0.005) og recessiv modell (
P
= 0,007). For MIR-27a rs895919 (figur S5), ble ingen bevis for publikasjonsskjevhet oppdaget for allel kontrast, men publikasjonsskjevhet ble funnet i heterozygote sammenligning (
P
= 0,039), sannsynligvis på grunn av det lave antallet inkludert studier.
diskusjon
i denne studien, utførte vi fem uavhengige meta-analyser for å undersøke sammenhengen mellom kreftrisiko og polymorfismer i miRNA (MIR-146a rs2910164, MIR-196a2 rs11614913, Mir -499 rs3746444, MIR-149 rs2292832 og MIR-27a rs895919). Resultatene viste at rs2910164 C-allelet eller CC genotype var en beskyttende faktor for blærekreft, prostatakreft, livmorhalskreft og endetarmskreft, men en risikofaktor for PTC og SCCHN. Den signifikant sammenheng mellom rs2910164 og kreftrisiko ble observert i både asiatere og kaukasiere, men i motsatt retning. MIR-196a2 rs11614913 T-allelet ble observert å være signifikant assosiert med redusert risiko for kreft, spesielt for lungekreft og kolorektal kreft, spesielt i den asiatiske populasjonen. Mir-499 rs3746444 C allele økt kreftrisiko i allel kontrast modell og i den dominerende modellen, særlig i brystkreft. Likevel, denne foreningen ble bare observert i asiater, ikke i kaukasiere. På den annen side ble mir-149 rs2292832 og MIR-27a rs895919 ikke signifikant relatert til kreft mottakelighet
Flere meta-analyser har blitt utført på en enkelt miRNA SNP [88] -. [110] eller flere miRNA SNP’er [21], [111] – [120] forbundet med risiko for kreft (e). Men ingen av meta-analyser har omfattende dekket alle studier på en spesiell miRNA SNP eller alle de vanlige studert miRNA SNPs. I denne studien har vi inkludert alle artikler publisert oppdatert på de fem vanligste studert miRNA SNPs assosiert med kreft mottakelighet, og dermed innlemmet flere studier og krefttyper enn de tidligere publiserte metaanalyser. For eksempel, i forhold til den nylig publiserte meta-analyse av han
et al
. [112], vår papir inkluderte flere nye studier for hver av miRNA SNPs. For mir-146a rs2910164, ble 19 nye studier lagt; for mir-196a rs11614913, ble 11 nye studier lagt; for mir-499 rs3746444, ble 6 nye studier lagt; og for mir-149 rs2292832, 5 nye studier ble lagt til. I tillegg har vi analysert 9 kasus-kontrollstudier på MIR-27a rs895919, som ikke var inkludert i meta-analyse av han
et al
. [112]. Så til vår beste overbevisning, er denne studien den mest omfattende og robust meta-analyse i forhold til tidligere publiserte meta-analyser i dette feltet [21], [88] -. [120]
den rs2910164 (MIR-146a) locus bosatt i posisjon 60 i forhold til det første nukleotid av pre-MIR-146a genet. Dette viser polymorfisme som en endring fra G til C i passasjer tråd, noe som resulterer i en endring fra G: U koble til C: U mismatch i stammen strukturen i mir-146a forløper [17]. Den C-allelisk MIR-146a-forløperen har lavere transkripsjonen aktivitet enn den G-allelet på grunn av redusert atom primiR-146a prosesseffektivitet; dette fører til lave nivåer av modne MIR-146a og påvirker målet mRNA bindende [84], [85]. Den reduserte mengden av MIR-146a reduserer hemming av målgener involvert i Toll-like receptor og cytokin signalveien (TRAF6, IRAK1) og nedsatt kjernefysiske faktor (NF) -κB aktivitet [85], [121]. Studier har vist at MIR-146a spiller en viktig rolle i cellevekst og metastatiske egenskaper ved noen kreftformer, og at dens deregulering eventuelt er involvert i karsinogenese [84], [85], [121] – [123]. Men meta-analyse Resultatene antydet ingen signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og kreft mottakelighet i den totale sammenslåtte resultatet. I tilfelle av undergruppeanalyse dividert med krefttype, ble rs2910164 C-allele forbundet med en redusert risiko for blærekreft, livmorhalskreft, tykktarmskreft og prostatakreft, men en økt risiko for PTC og SCCHN. I motsetning til de tidligere publiserte resultater av han
et al
. [112], ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom rs2910164 og HCC eller ESCC. Disse resultatene tyder på at sammenhengen mellom MIR-146a rs2910164 polymorfisme og kreft mottakelighet var kreft-type avhengig. Potensialet forklaring på dette fenomenet kan være at ulike kreftformer har ulik patogenese. I tillegg har vi funnet at sammenhengen mellom den rs2910164 polymorfisme og kreftrisiko var etnisitet avhengige, som støttes av Wang
et al.
[88]. Dette kan være på grunn av forskjellen i genetiske bakgrunn blant raser på grunn av allelfrekvenser eller ulike kreftfremkallende mekanismer på svulst områder; En annen mulighet kan være at polymorfisme kan være i koblingsulikevekt med den kausale varianten [124]. I motsetning til våre resultater, han
et
al
. [112] fant ingen sammenheng mellom denne polymorfisme og kreftrisiko blant kaukasiere.
MiR-196a2 er sammensatt av to forskjellige modne mirnas (MIR-196a-5P og MIR-196a-3P), som er bearbeidet fra samme stamme-løkken [125]. rs11614913, som ligger i den modne sekvens av MIR-196a-3P, kunne påvirke produksjonsnivåene av modne MIR-196a og kunne ha en innvirkning på uttrykk for sitt mål genet.
