Abstract
Bakgrunn
Historisk studier som undersøker sammenhengen mellom type 2 diabetes mellitus (DM) og kreft mangler nøyaktige definisjonen av ankomst DM utbruddet, noe som begrenser tidsmessige analyser. Vi undersøkte tidsmessige sammenhengen mellom tykktarmskreft risiko og DM ved hjelp av en elektronisk algoritme og kliniske, administrative og laboratoriedata for å finne dato for DM utbruddet.
Metoder
Temaer diagnostisert med DM (N = 11236) mellom 1 januar 1995 og 31 desember 2009 ble identifisert og matchet på et 5:01 ratio med 54 365 ikke-diabetikere etter alder, kjønn, røyking historie, bosted, og diagnose referansedato. Tykktarmskreft forekomst i forhold til referansetidspunktet ble brukt til å utvikle Cox regresjonsanalyse justert for samsvarende variabler, kroppsmasseindeks, forsikring status og komorbiditet. Primærutbytte tiltak inkludert hazard ratio (HR) og antall som trengs for å bli utsatt for en ekstra person til å bli skadet (NNEH).
Resultater
Den justerte HR for tykktarmskreft hos menn før DM utbruddet var 1,28 (95% KI 1,04 til 1,58,
P
= 0,0223) og NNEH redusert med tiden, og nådde 263 på DM utbruddet. Ingen slik forskjell ble observert hos kvinner. Etter DM utbruddet, gjorde DM ikke ut til å endre tykktarmskreft risiko i begge kjønn.
Konklusjoner
Tykktarmskreft risikoen er økt hos diabetikere, men ikke kvinner, før DM utbruddet. DM endret ikke tykktarmskreft hos menn eller kvinner etter klinisk utbruddet. I pre-diabetikere, økt tykktarmskreftrisiko som tiden til DM utbruddet redusert, noe som tyder på at effekten av pre-diabetes fase på tykktarmskreft hos menn er kumulative
Citation. Onitilo AA, Berg RL, Engel JM, Glurich jeg, Stankowski RV, Williams G, et al. (2013) Økt risiko for tykktarmskreft hos menn i den pre-diabetes fase. PLoS ONE åtte (8): e70426. doi: 10,1371 /journal.pone.0070426
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 5 mars 2013; Godkjent: 19 juni 2013; Publisert: 02.08.2013
Copyright: © 2013 Onitilo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Økonomisk støtte for denne studien ble gitt av Marshfield Clinic Research Foundation sykdomspesifikke fond. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
pre-diabetes er kjennetegnet ved kronisk inflammasjon, hyperinsulinemi, økt insulin-lignende vekstfaktor (IGF) nivåer, og insulinresistens [1]. Disse prosessene er tenkt å lette colonic tumorgenese gjennom insulin og IGF-stimulert proliferasjon og økt miljø toksisitet som følge av redusert tarm aktivitet og økt avføringsgallesyrekonsentrasjoner (figur 1) [2]. Fysiologiske endringer starte lenge før klinisk DM utbruddet, med en gjennomsnittlig pre-diabetes varighet på ca 9-10 år [3], men inntil nå har ingen studie undersøkt tykktarmskreft risiko i pre-diabetes fase. Men data om tidsperioden post-diabetes utbruddet eksisterer med en fersk meta-analyse av Luo et al. [4] rapporterer en relativ risiko (RR) for tykktarmskreft i diabetisk sammenlignet med ikke-diabetikere med 1,28 (95% KI 1,19 til 1,39), med lite heterogenitet mellom 24 inkluderte studiene.
DM er en progressiv sykdom der flere viktige fysiologiske endringer skjer før utbruddet av åpenbar klinisk sykdom. Flere endringer har potensial mitogen aktivitet og kan stimulere underliggende kreftfremkallende prosesser.
Kjønnsforskjeller ytterligere komplisere forholdet mellom DM og tykktarmskreft med noen meta-analyser rapporterer enten en sterkere assosiasjon hos menn enn kvinner [4] [5], en lignende RR for diabetic menn og kvinner [6] eller en større risiko for tykktarmskreft hos kvinner etter DM utbruddet [7]. Potensialet for forskjeller i tykktarmskreft risiko i pre-diabetes fase og rollen av kjønn i denne perioden er derfor motstridende og krever videre studier. Her tar vi noen av begrensningene i tidligere studier for å rapportere om sammenhengen mellom tykktarmskreft og DM i prediabetes og post-diabetes faser separat. Grundig oppmerksomhet ble viet til konstatering av datoen for DM utbruddet og tidsmessige trender i tykktarmskreft ble også undersøkt av kjønn.
Metoder
Etikk erklæringen
Study godkjenning og en fraskrivelse av informert samtykke ble gitt av Marshfield Clinic Institutional Review Board.
studie~~POS=TRUNC
Tykktarmskreft kreft~~POS=HEADCOMP risiko før og etter DM diagnose ble vurdert retrospektivt i en matchet kohortstudie i Marshfield Clinic, en store multi-spesialitet gruppepraksis helsevesenet i nord-sentrale Wisconsin. Data ble samlet inn elektronisk fra Marshfield Clinic omfattende elektronisk pasientjournal (EPJ) [8] og register kreft. Studien perioden inkludert 1 januar 1995 til 31. desember 2009. Potensielle fag måtte være 30 år gammel ved slutten av studieperioden uten diabetesrelaterte diagnoser før studieperioden.
Subject Selection og matchende
Potensielle diabetikere var de med ett eller flere diabetesrelaterte diagnoser i løpet av studieperioden. De med ingen diabetesrelaterte diagnoser før slutten av studieperioden består utvalget av potensielle fag for den ikke-diabetiker kohort. DM ble definert ved hjelp av diagnosekoder og laboratorieresultater (figur 2) som er definert av American Diabetes Association (ADA) [9]. Individer med en annen type diabetes (for eksempel type 1, svangerskapsdiabetes) eller behandlet med diabetes medisiner 30 dager eller mer før diagnosen ble ekskludert. DM utbruddet ble definert som den første av første diagnosekode eller andre høy laboratorieverdi. Ikke-diabetikere ble også bekreftet av laboratorieverdier og kliniske data (figur 2). Potensielle ikke-diabetikere uten normal glukose eller HbA1c tester og de som ble behandlet med diabetes medisiner i løpet av studieperioden ble ekskludert. Forsøkspersonene ble pålagt å ha fått tilstrekkelig omsorg gjennom Marshfield Clinic system, slik at diagnose datoer for DM og /eller tykktarmskreft kunne fastsettes med rimelig nøyaktighet. Alle personer ble pålagt å ha minst ett ikke-DM diagnose eller elektronisk kode dokumentere et godt besøk fra en Field Clinic leverandør i det minste en av de tre kalenderår før referansetidspunktet. Observasjons ganger ble sensurert før noen store gap i EPJ på fire eller flere påfølgende kalenderår.
(A) Algoritmen for å definere pasienter med DM avhengig av både elektroniske diagnosekoder og laboratorieresultater. (B) Algoritmen for å definere pasienter uten DM også avhengig av elektroniske diagnosekoder og laboratorieresultater. Normale og forhøyede laboratorieresultater for HbA1c og glukose er basert på American Diabetes Association retningslinjer (ADA) [12].
Frekvens matching av diabetiske og ikke-diabetikere i forholdet 01:05 ble utført som beskrevet i figur 3. Matching på dato for diabetes diagnose ble gjort ved å dele disse datoene i tre 5-års referanse perioder (1995-1999, 2000-2004, eller 2005-2009) og tildele potensielle ikke-diabetikere til en av disse tidsperioder hvis deres observasjon tid i EPJ for denne perioden var minst 60 dager. Spesifikke referanse datoer ble tildelt ikke-diabetikere ved tilfeldig prøvetaking (med erstatning) diagnose er fra diabetikere i samme matchende kategori. Dette sikret en lik fordeling av referanse datoer i ikke-diabetikere og diagnose datoer i diabetikere. Begge referanse /diagnose datoer er referert til som «referanse datoer «hvorpå og falt innenfor 15-års perioden. Men oppfølging utvidet gjennom 2011 og observasjon før referansedatoen gikk så langt tilbake som pasientens historie i EPJ.
forsøkspersonene ble valgt nøye basert på hvorvidt de utviklet type 2 diabetes mellitus (DM ) i perioden fra 1. januar 1995 til 31. desember 2009.
kreftdiagnose, komorbiditet, og kliniske risikofaktorer
Diagnoser av tykktarmskreft ble tatt til fange av International Classification of sykdommer, niende revisjon (ICD-9) kode. Valgte kovariater med potensial til å påvirke tykktarmskreft risiko ble også undersøkt inkludert komorbiditet, kliniske risikofaktorer og kreft behandlinger. Valgte komorbiditet, oppført i tabell 1, ble oppsummert ved hjelp av en modifisert Charlson poengsum, som utelukket kreft og DM. Komorbide diagnoser ble validert med minst to diagnosekoder i EPJ. BMI, røyking historie (aldri /aldri), og forsikring status (ja /nei) på referansedato, samt hyppigheten av helsetjenester møter med Marshfield Clinic system i 2 år før og etter referansedatoen ble også abstrahert fra EPJ .
Statistical Analysis
Risiko analysene ble utført separat for de tidsperiodene før og etter referansedatoen. I pre-diabetes fase, ble underlagt poster undersøkt for tykktarmskreftdiagnoser før referansedatoen og kumulativ insidens ble plottet starter 15 år før den referansedato (år -15). Inkludering av pasienter som utviklet tykktarmskreft før den 15-års perioden før referansedatoen resulterte i en baseline risiko ved -15 større enn null. Individer med tykktarmskreftdiagnoser før referansedatoen ble ekskludert fra analyse av tykktarmskreftrisiko etter referansedatoen slik at kumulativ tykktarmskreft forekomst startet over på null. Etter referansedato, poster for alle fag uten tidligere historie med tykktarmskreft ble undersøkt starter på referansedato (år 0) 15 år etter referansedato (år 15).
Baseline lagt kjennetegn på referansedato ble oppsummert ved hjelp av standard beskrivende statistikk. Tykktarmskreft forekomst før og etter referansedatoen ble beregnet ved hjelp av person-tid basert på alder av deltakerne på referansetidspunktet. Primære studie utfall inkludert hazard ratio (HRS) beregnes ved hjelp av proporsjonal farer regresjon modellering av DM status og justert for relevante kovariater. Modellene ble analysert separat for hver tidsperiode. Resultatene ble rapportert som HR med 95% konfidensintervall (KI). Følgende formel ble brukt til å beregne antall som trengs for å bli utsatt for DM for en ekstra person til å bli skadet (dvs. utvikle kreft) (NNEH): der er sannsynligheten for en ikke-diabetiker emne være i live og kreft-fri ved angitt tid
t
, i forhold til referansetidspunktet [10]. Analysene ble utført med SAS® versjon 9.2 statistisk programvare.
Resultater
I alt 624 293 potensielle forsøkspersonene ble identifisert, hvorav 86 433 hadde en eller flere diabetes-relatert kode i løpet av studien periode og 437 860 ikke. Bruk av kliniske funn og laboratoriekriterier resulterte i en diabetiker kohort som inneholder 11 236 diabetikere. Spesielt anvendelse av laboratorieparametre for potensielle diabetiske individer redusert antallet med ca 70% (figur 3). Diabetiske individer ble tilpasset til 54 365 ikke-diabetiske individer resulterer i et endelig forhold på 4,83 ikke-diabetiske individer pr diabetisk gjenstand. Figur 3 oppsummerer emnet utvalg og matching.
Baseline lagt egenskaper på referansedato er oppsummert i tabell 1. årskull var godt balansert på tvers av de samsvarende variabler. BMI var høyere hos de med enn uten DM, og flere helsetjenester møter ble notert i løpet av 2 år før referansen dato blant de med DM.
Crude tykktarmskreftforekomst før referansedatoen var 27,8 per 100 000 person- år i diabetikere og 24,7 per 100 000 personår blant ikke-diabetikere. Kjønnsforskjeller i tykktarmskreft ble sett i pre-diabetes fase (figur 4A og 4B). Hos kvinner, tykktarmskreft risikoen var lik hos diabetikere og ikke-diabetikere før referansedato (tabell 2). Hos menn ble tykktarmskreft risiko før DM diagnose økt sammenlignet med ikke-diabetikere med en HR på 1,28 (95% KI 1,04 til 1,58,
P
= 0,0223) (tabell 3), og NNEH redusert over tid å nå 263 på DM debut (tabell 4).
Akkumulert forekomsten av tykktarmskreft hos kvinner (A) og menn (B) før DM utbruddet og kvinner (C) og menn (D) etter DM utbruddet. Diabetikere er merket med heltrukken linje og ikke-diabetikere er angitt med den stiplede linjen.
Crude tykktarmskreftforekomst var høyere etter referansedatoen nådde 149,0 per 100 000 årsverk i diabetikere og 117,6 per 100 000 årsverk i ikke-diabetikere. Kjønnsforskjeller ble igjen observert etter referansedatoen, men det var ingen signifikant økning i tykktarmskreft risikoen knyttet til DM i enten menn eller kvinner (figur 4C og D). Trenden mot økt risiko for tykktarmskreft hos diabetes kvinner etter DM utbruddet var ubetydelig (HR = 1,30, 95% KI 0,94 til 1,81,
P
= 0,1162). HR for diabetikere redusert noe fra det som før referansen dato, men var heller ikke signifikante på 1,18 (95% KI 0,86 til 1,62,
P
= 0,3004). Justeringer for komorbiditet og forsikring status hadde liten effekt på HR-estimater før eller etter referansedato.
Diskusjoner
Flere viktige fysiologiske endringer skjer før overt klinisk utbruddet av DM (figur 1). Den insulinresistens og hyperinsulinemi karakteristisk for pre-diabetes kan påvirke tykktarmskreft før DM diagnose, men epidemiologiske data angående kreftforekomst i den pre-diabetiske tilstand forbli begrenset. I 2007 Giovannucci og Michaud [11] hypotese at hyperinsulinemi er den kritiske faktoren ansvarlig for økt tykktarmskreft risiko i DM, siterer bevis fra dyr modellering og epidemiologiske studier [12] – [16]. Men dette er den første rapporten til omfattende undersøke tidsmessige forholdet mellom DM og tykktarmskreft, inkludert tidsperioden før klinisk DM utbruddet, og bevisene som presenteres her tyder på at den største økningen i risiko for tykktarmskreft oppstår før DM utbruddet og er i det vesentlige begrenset til mennesker.
Redusert NNEH over tid til DM inntreden hos menn antyder en kumulativ onkogen virkning med progresjon gjennom pre-diabetes fase, hvorved færre menn trenger å bli utsatt for pre-DM miljøet over tid etter hver ekstra tilfelle av kreft i tykktarmen. Ingen slik forskjell ble observert etter klinisk DM utbruddet. Sammen utgjør disse funnene støtter oppfatningen at hyperinsulinemi og faktorer som forårsaker hyperinsulinemi, slik som fedme, fysisk inaktivitet, og en ubalansert kosthold, kan føre til økt onkogene potensial i tykktarmen [17]. Mangel på en slik forening hos kvinner tyder på at kjønnsforskjeller i tykktarmskreft risikoen er merkbar tidlig i diabetes bane.
Flere meta-analyser har blitt publisert som rapporterer en tilsvarende økning i risikoen for tykktarmskreft hos menn eller kvinner med diabetes eller metabolsk syndrom [2], [6], [18] – [22]. Det er imidlertid også betydelig bevis som peker til å øke risikoen hos menn. I en 2009 systematisk oversikt og meta-analyse, Nguyen et al. [5] observert en forkjærlighet for kolorektal adenomer for menn (RR = 1,83, 95% KI 1,69 til 1,97). Videre en meta-analyse av screening koloskopi studiene rapporterte et lavere adenom treffprosent i studiene melde hovedsakelig kvinner [23]. I samsvar med våre funn av en trend mot økt risiko hos kvinner etter referansedato, en stor populasjonsbasert tverrsnittsstudie funnet forekomst av kolorektal neoplasi hos kvinner å nå prisene på de i menn omtrent 10 år senere i livet [24] . En fersk, stor meta-analyse av 24 kohortstudier, Luo et al. [4] funnet signifikant heterogenitet av kjønn og noterte en sterkere assosiasjon mellom DM og tykktarmskreft blant menn (RR = 1,47, 95% KI 1,15 til 1,86) enn kvinner (RR = 1,08, 95% KI 1,00 til 1,17). Tilsvarende to meta-analyser som undersøkte sammenhengen mellom BMI, som er sterkt knyttet til DM og tykktarmskreft med kjønn, fant en større sammenheng hos menn enn kvinner [25], [26]. Selv om det ser ut til at høyere kvalitet tyder i stor grad på at tykktarmskreft risikoen er større hos menn enn hos kvinner, mistenker vi at mangel på observasjon av kjønnseffekter i noen meta-analyser og rapporter, til tross for en klar effekt av DM, kan være relatert til mangel av undersøkelse av tidsmessige endringer i risikorapport vi her, i tillegg til andre problemer i nøyaktig bestemme dato for DM utbruddet, og kvaliteten på innrapporterte data (f.eks avhengighet av selvrapportering).
Kjønnsforskjeller forskjeller~~POS=HEADCOMP i tykktarmen kreftrisiko foreslår muligheten for hormonelle effekter. Fedme er den vanligste komorbiditet av DM og er innblandet i markedsføringen av onkogene prosesser [27]. I den foreliggende undersøkelse, diabetiske individer hadde et høyere gjennomsnittlig BMI ved referansetidspunktet enn de i den ikke-diabetiske gruppe. Fedme kan forskjellig påvirke hormonnivået hos menn og kvinner, særlig ved å redusere androgen nivåer hos menn. Fedme er en velkjent risikofaktor for tykktarmskreft [11], og lavere androgen nivåer kan også øke tykktarmskreft hos menn [28]. Den økte tykktarmskreft risiko observert før DM utbruddet hos menn, men ikke kvinner kan være relatert til denne fysiologiske mekanismen. Flere studier tyder også på at kvinnelige kjønnshormoner kan være beskyttende for tykktarmskreft [29] – [31]. Før overgangsalderen, hormonelle sykling kan forsinke økningen i risiko for tykktarmskreft bemerket i denne studien blant kvinner som utvikler DM. Men med stigende alder, utbruddet av overgangsalder, og økt varighet av DM, kan noen fordeler som gis av den kvinnelige hormonelle miljøet spre [32]. Mens den økte tykktarmskreftrisiko hos menn før DM utbruddet kan virke relativt beskjeden, er den samfunnsmessige og økonomiske konsekvensene av disse funnene forsterkes i sammenheng med pervasiveness av DM. Anslagsvis 79 millioner mennesker i USA oppfyller kriteriene for pre-diabetes, med over en million tilfeller av DM diagnostisert årlig [33]. Den NNEH for tykktarmskreft hos diabetikere ved DM utbruddet er 263, noe som tyder på at pre-diabetiker tilstand er en risikofaktor for tykktarmskreft på linje med røyking for blærekreft, der NNEH er 727 [34]. Anerkjennelse av den økte risikoen for tykktarmskreft hos menn før DM utbruddet åpner for potensiell intervensjon i pre-diabetes tilstand. Forstå kjønnsforskjeller i tykktarmskreft risiko identifiserer pasienter som intervensjon under pre-diabetes fase kan ha størst effekt. Intervensjoner som vekt kontroll gjennom kosthold og mosjon kan ha vidtrekkende innvirkning på sannsynligheten for tykktarmskreft i pre-diabetikere.
observasjonell design av dagens studieresultater i potensialet for visse typer bias. Først andelen av diabetikere med 20 eller flere helsetjenester besøk i 2 år før referansedatoen var større enn for ikke-diabetikere. Økt helsetjenester utnyttelse av diabetikere øker muligheten for konstatering bias. Imidlertid indikerer bevis for at det er ingen økt flid i tykktarmskreft screening hos pasienter som utvikler DM [35], [36]. Til tross for rapporter om at diabetikere har høyere forekomst av adenom tidligere i livet, er systematisk tidlig screening for diabetespasienter i dag ikke anbefales [37]. For det andre data ble samlet inn under rutinemessig klinisk arbeid og ikke i sammenheng med et systematisk forskningsstudie med baseline pasientopplysninger samles inn bare på referansedato. Dermed er det en mulighet for at pasienten kovariabler kan ha blitt påvirket av utfallet. Dette vil imidlertid kunne forventes å skjevhet resultater mot null i stedet for å produsere falske assosiasjoner. Tredje, vi også oppmerksom på at kreftbehandling og screening data var utilgjengelige for de fleste pasienter. For det fjerde, fokuserte vi våre analyser på tykktarmskreft for å unngå forvirrende som et resultat av de fysiologiske forskjeller i tumorgenese i kolon og rektum, som kan begrense sammenligning mellom våre funn til tidligere studier av kolorektal kreft. Til slutt, er potensialet for udødelig tid skjevhet trenger å bli anerkjent, som pasienter dømt til å utvikle DM kunne ha utviklet seg raskt framover tykktarmskreft og døde før DM utbruddet kunne observeres. Bias er innført når slike pasienter er feilklassifisert i «ueksponert» gruppe, eller er ekskludert fra analysene. Imidlertid er virkningen av denne typen skjevhet sannsynlig å flytte den pre-diabetiske virkning observert mot null, og i et slikt tilfelle kan menn være i enda større risiko for kreft i tykktarmen under pre-diabetes fase enn vist her. På den annen side, har denne undersøkelsen også flere styrker. Vi kapitalisert på en unik institusjonell kapasitet for å spore individuelle pasientdata over tid for å nøyaktig definere DM utbruddet og tykktarmskreftrisiko ved hjelp av en kompleks algoritme og omfattende administrative og kliniske parametre, inkludert laboratorie tiltak. Bruk av kliniske parametere er unik for den foreliggende undersøkelsen. Gitt den lumske utbruddet av DM, vår evne til å spore klinisk DM diagnose innenfor rammen av elementer i EPJ og laboratoriet og administrative data var en stor styrke av den aktuelle studien.
Konklusjon
Av nøyaktig pinpointing dato for klinisk DM utbruddet, var vi i stand til å vurdere tidsmessige forholdet mellom DM og tykktarmskreft risiko og nøye analysere kjønnsforskjeller. Vi fant at tykktarmskreft risikoen er økt hos diabetikere, men ikke kvinner, før DM utbruddet. Etter DM utbruddet, var det ingen sammenheng mellom DM og tykktarmskreft risiko i begge kjønn. I pre-diabetikere, økt tykktarmskreft risiko over tid, med en topp nær tidspunktet for DM utbruddet, noe som tyder på at effekten av pre-diabetiker tilstand på tykktarmskreft hos menn er kumulative. Disse resultatene støtter hyperinsulinemi hypotesen om kreftutvikling [11], [17]. Det vil være viktig for å bekrefte disse resultatene i en godt gjennomført, prospektiv studie, som de resultatene vi rapporterer demonstrere et viktig tidsmessig perspektiv om tykktarmskreft risiko og DM bane som ikke tidligere har vært rapportert. Hvis bekreftet, kan pre-diabetes fase har størst mulighet til å gjennomføre en intervensjons eller screening strategi for å redusere risikoen for tykktarmskreft hos menn.
Takk
Vi ønsker å anerkjenne arbeidet til John Meyer, prosjekt programmerer, og Kim Hill, protokoll utvikleren, for deres hjelp med dette prosjektet. Vi takker også Marie Fleisner for redaksjonell bistand med manuskriptet forberedelser.
