Abstract
Nettverk er ansatt for å representere mange ikke-lineære komplekse systemer i den virkelige verden. De topologiske forhold og relasjoner mellom struktur og funksjon av biologiske nettverk har blitt vidt undersøkt i de siste tiårene. Men dynamiske og kontrollfunksjoner i komplekse nettverk har ikke vært mye forsket på, i forhold til topologiske nettverksfunksjoner. I denne studien undersøker vi forholdet mellom nettverket kontrollerbarhet, topologiske parametere og nettverk medisin (metabolske mål). Tatt i betraktning den forutsetning at målene for godkjente kreft metabolske stoffer er driver noder (som styrer kreft metabolske nettverk), har vi brukt topologisk analyse for å genom-skala metabolske modeller av 15 normale og tilsvarende kreftcelletyper. Resultatene viser at i tillegg til primærnettverksparametre, kan mer komplekse nettverks beregninger som motiver og klynger også være egnet for å styre de systemer som gir kontrollerbarhet forholdet mellom topologiske parametere og drug targets. Derfor avslører denne studien mulighetene for å følge et sett av driver noder i nettverket klynger stedet for å vurdere dem individuelt i henhold til deres centralities. Dette resultatet tyder vurderer distribuerte kontrollsystemer i stedet for nodal kontroll for kreft metabolske nettverk, som fører til en ny strategi innen nettverk medisin
Citation. Asgari Y, Salehzadeh-Yazdi A, Schreiber F, Masoudi-Nejad A (2013) kontrollerbarhet i Kreftstoffskifte Networks Ifølge narkotika mål som sjåfør noder. PLoS ONE 8 (11): e79397. doi: 10,1371 /journal.pone.0079397
Redaktør: Peter Csermely, Semmelweis University, Ungarn
mottatt: 7 august 2013; Godkjent: 30 september 2013; Publisert: 25.11.2013
Copyright: © 2013 Asgari et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Helt siden Otto Warburg oppdaget de unike egenskapene til tumor celle metabolisme over 80 år siden [1], tolkningen av kreft som en genetisk sykdom har gradvis blitt fortrengt av forståelsen av det som en metabolsk sykdom [2]. Kreftceller må omprogrammere sine metabolske tilstander under startfasen og progresjon gjennom genetiske og epigenetiske forandringer i metabolske gener, for å svare på de krevende kravene til vekst [3]. Forstå detaljene i menneskets metabolisme har muliggjenoppbyggingen av genomet stilt metabolske modeller (perler) av ulike celletyper og sykdommer. [4] – [6]. Det er fire generelle rekonstruerte genom-skala humane metabolske nettverk: Recon1 [7], Recon2 [8], Edinburgh menneskelige Metabolsk Network (EHMN) [9], og HumanCyc [10]. For studien av bestemte humane celletyper, vev-spesifisitet, og kreft; metabolske modeller har blitt rekonstruert enten manuelt eller automatisk. Manuelt rekonstruerte metabolske modeller inkludere modeller av leveren (HepatoNet1, [11]), nyre [12], hjerne [13], erytrocytter [14], alveolære makrofager [15] samt en modell av kjernemetabolismeveier som deltar i kreftvekst [16]. Den første automatiske rekonstruert metabolsk modellen er utviklet av Schlomi et al. for 10 forskjellige humane vev [17] som undergrupper av Recon1. Senere foreslo de en annen algoritme for å generere en mer fleksibel og funksjonell vev-spesifikk modell [18]. Folger et al. [19] har konstruert en storstilt metabolske modell av ulike kreftformer. Agren et al. [20] har utviklet INIT algoritmen (Integrative Network Inferens for vev) som er avhengig av Human Protein Atlas (HPA) som den viktigste bevis kilde, og på vevsspesifikke genuttrykk data [21] og metabolomic data fra Human metabolomet DataBase (HMDB) [22] som ekstra kilder til bevis. Til slutt, Wang et al. [23] har utviklet en ny metode kalt metabolsk Kontekst spesifisitet Vurdert av Deter Reaction Evaluation (mCADRE) for å bygge 126 menneskelig vev-spesifikke metabolske modeller.
Rekonstruerte menneskelige metabolske nettverk gir et nyttig verktøy for å studere av sykdommer og utvikling av legemidler. Flere simuleringer og modellering metoder har blitt utviklet for å løse problemene med narkotika-target prediksjon [24] – [28]. De topologiske trekk ved metabolske nettverk bidrar til robustheten og fleksibiliteten av de sammensatte Biosystems, og kan forklare, generelt, det faktum at mange legemiddelkandidater er ineffektive (medikamenteffekten er kompensert av andre baner i nettverket) eller viser uventede alvorlige bivirkninger [29] – [31]. Etter oppfordring fra disse funnene, har mange forskere foreslått en systemorientert drug design strategi for å erstatte dagens «ett gen, ett medikament, ett mål, en sykdom» tilnærming [31] – [33]. Derav begrepet polypharmacology er blitt foreslått for slike legemidler som virker på flere mål i stedet på en target [34]. Det er også rimelig at flere mål-modifikasjoner kan mer effektivt å omdanne systemet fra en sykdomstilstand til en normal tilstand enn et enkelt mål modifikasjon. Faktisk har vellykkede anvendelser av flerkomponent-behandling blitt rapportert, og flerkomponent-legemidler er allerede på markedet, [35], [36]. Systemanalyse vil hjelpe oss, ikke bare i oppdagelsen av nye narkotika mål, men også i å utvikle nye systemer basert terapi strategier [37].
Nettverk medisin er et nytt fag som prøver å knytte topologiske nettverksegenskaper til biologisk funksjon og sykdom. Nettverk medisin utforsker den molekylære kompleksitet av en spesiell sykdom og relasjoner mellom distinkte fenotyper som kan føre til identifisering av sykdoms moduler og trasé [38]. En bedre forståelse av implikasjonene av mobilnettet sammenhengene for sykdomsutviklingen vil føre til oppdagelsen av nye sykdomsgener og stier. Disse fremskrittene kan også omforme klinisk praksis, fra oppdagelsen av mer nøyaktige biomarkører til en bedre sykdom klassifisering som fører til personlig terapi og behandling. Nylig har det vært noen studier på sykdom clustering tilnærminger som tar sikte på å finne ulike sykdoms moduler og forutsi nye gener. Barabasi et al. [39] har vist at hver sykdom har sin egen unike modul, og at forskjellige sykdoms modulene kan overlappe hverandre. I en annen studie med hensyn til prediksjon av nye gener, Chen et al. [40] har validert tre ukjente gener (LPL, LACTB, og PPM1L) som fedme gener i transgene mus. I annet arbeid, Oti et al. [41] har funnet Janus kinase 3 (JAK3) som kandidat protein for alvorlig kombinert immunsvikt syndrom. Kontrollerbarhet av nettverk blir et sentralt tema i mange fag som sosiologi og biologi [42] – [45]. Nettverkskontroll er evnen til å lede en systemets oppførsel mot en ønsket tilstand gjennom riktig forvaltning av noen input variabler [46], [47]. Vanskeligheten i kontroll teori er på grunn av systemets arkitektur og dynamiske regler som gjør kontrollerbarhet å bare være mulig i systemer hvor begge spørsmålene er godt kartlagt [48]. I de siste tiårene har det blitt demonstrert det er rimelig å forvente at nettverkstopologi ville definitivt påvirke kontrollerbarhet også. Denne tilnærmingen hjelper oss unngå forviklinger på grunn av ikke-lineære effekter og vurdering av nettverk med tusener til millioner av noder [49]. Så kan strukturelle kontrollerbarhet være et passende valg for håndtering av store biologiske nettverk. Til tross for omfattende interesse for studiet av topologiske har over det siste tiåret, har dynamiske og kontroll aspekter av komplekse nettverk ikke fulgt det samme tempoet i forskning utvikling. For eksempel har ulike topologiske egenskaper som sterkt knyttet noder, betweenness og nærhet centralities blitt valgt som kandidater for en koding del av systemet kontrollerbarhet, men det er ingen enighet i dag om hva nettverk eiendommen er egnet for [48], [50], [51]. Liu et al. [48] har foreslått analyseverktøy for kontrollerbarhet av komplekse nettverk. Deres tilnærming er basert på identifisering av en delmengde av noder (kalt driver noder) i en rettet nettverk som kan kontrollere dynamikken i systemet. De har vist at den del driver noder er hovedsakelig bestemt av den grad fordelingen av et nettverk. Det betyr at mens homogene (tette) nettverk kan styres ved hjelp av noen driver noder, inhomogene (sparsom) nettverk (som finnes i mange reelle nettverk) er mest vanskelig å kontrollere på grunn av et høyt antall driver noder. I tillegg driver noder tendens til å unngå høy grad noder (kalt nav) i både tett og sparsom (ekte) systemer. Derfor tilfeldige nettverk er lettere å kontrollere [48]. Ett år senere, har de innført et nytt nettverk sentralitet kalt kontroll sentralitet for å ta opp betydningen av en gitt node i å opprettholde et system styrbarhet [51].
Det har vært reaksjoner på Lius arbeid. FERRARINI [52] har innført fem ukonvensjonelle tanker om Liu tilnærming med kontroll av kantene i stedet for noder, som kan være mer nyttig i komplekse nettverk. I en annen kommentar, Benarjee et al. [53] er i tvil om bruk grad sentralitet for å styre et system. De mener at en effektiv forståelse av kontrollerbarhet i rettet nettverk kan nås ved hjelp av avstand basert tiltak av nærhet sentralitet (CC) og betweenness sentralitet (BC), og kan ikke kreve kunnskap om lokale tilkoblings tiltak som i-grad og ut-grad , fordi grad reflekterer informasjon om umiddelbar nærhet av en node. I motsetning til dette, CC og BC betyr en node potensial for å kommunisere med flere noder gjennom nettverket. Dette viser den viktige rollen som CC og BC kan spille i å bestemme kontrollerbarhet. Men den viktigste utfordringen fortsatt gjenstår å finne ut hvilken node er driveren node. I 2012 Nepusz et al. betraktet kontrollerbarhet av et system basert på kant dynamikk. I denne tilnærmingen, hver node godtar informasjon gjennom sin inngående kant og sprer resultatene til dets nærliggende noder ved hjelp av de utgående kanter [54]. De har vist at nettverk med skala-fri grad distribusjon er lettere å kontrollere. I det samme året, Nacher et al. [50] innføres en ny tilnærming som undersøkte avhengighet av størrelsen av den minste dominerende settet (MDS) av noder på topologiske trekk ved rettet virkelige nettverk med henblikk på kontroll utforming. Etter å ha beregnet den MDS reelt nettverk og i datagenererte nettverk med en rekke topologier, viste de at den MDS størrelse avhenger av den gjennomsnittlige graden av alle noder i nettverket. De har vist at jo mer homogen et nettverk, jo større er den fraksjon av individer som kreves for å dominere hele systemet. Også, jo mer heterogent nettverk er, jo lettere er det å styre systemet. I tillegg, har en tendens til å målrette MDS høyt tilkoblede noder, noe som er i motsetning til Liu et al. studie [48]. Men de nevner at resultatene ikke motsi Lius arbeid på grunn av ulike strategier. Lius arbeid forutsetter at det kun driver nodeverdier kan styres direkte via eksterne signaler, mens MDS metoden forplikter seg til at hver sjåfør node er tilstrekkelig smart å kontrollere individuelle lenker separat. På den annen side, i den MDS tilnærming, en node med grad
k
blir behandlet som om den var et sett av
k
noder [50]. Så de tror at MDS tilnærmingen utfyller Lius resultater.
Både nodal og kant dynamikk rammer (tilnærmingene nevnt ovenfor) er blitt antydet for å dekke unipartite grafer. I 2013 Nacher et al. innført en modifisert versjon av MDS for å studere kontrollerbarhet av todelte nettverk. Resultatene viste at MDS en tendens til å velge høy grad noder og noder med en høy sentralitet betweenness i todelte nettverk. Men forfatteren nevnes at denne tilnærmingen ikke kan være mulig i noen typer biologiske nettverk som Protein-Protein Interaction (PPI) og metabolske nettverk.
I denne artikkelen har vi forsøkt å utforske mulig sammenheng mellom topologiske analyse , strukturelle kontrollerbarhet og metabolske nettverk. Vi har brukt en omfattende (lokalt og globalt) topologisk analyse av nylig publiserte genomstilt metabolske modeller av normale og kreft vevsspesifikke modeller for å vurdere kontrollerbarhet forholdet mellom topologiske parametere og narkotika mål (som driver noder), med en forutsetning om at mål av godkjente kreft metabolske narkotika er driver noder og derfor kontrollere kreft metabolske nettverk. I tillegg kan resultatene av metabolske nettverk kontrollerbarhet skape innsikt som fører til oppdagelsen av nye narkotika mål. Vi har vist at i tillegg primære nettverksparametre, kan mer kompliserte nettverks beregninger som motiv og klynger også gi nye verktøy for å ta opp nettverk kontrollerbarhet i metabolske nettverk. Karakterisere medikamentmål i enzym sentriske klynger viser at det meste av stoffet mål hører til en spesiell klynge av et enzym-sentriske nettverk. Dette kan gi ny innsikt i vurderer distribuerte kontrollsystemer (DCS) i stedet for nodal kontroll for kreft metabolske nettverk [55], [56]. I så fall kan DCS betraktes som en ny strategi innen nettverk medisin.
Materialer og metoder
Metabolic og enzym-sentriske nettverk bygging av kreft og normale celletyper
omics data som transcriptomic data er ofte støyende. I tillegg mRNA uttrykk står i forhold til en referanse tilstand og noen ganger ikke korrelerer godt med enzymnivåene [57]. Derfor er en forutsetning for å rekonstruere rimelige og pålitelige vevsspesifikke modellene er å vurdere andre ressurser også. Vi brukte metabolske nettverk av 15 kreftcelletyper og deres tilsvarende normale celletyper i vårt studium (kategorisert i henhold til tabell 1). Disse nettverk har blitt konstruert på grunnlag av den INIT algoritmen [20] som kan integreres vevsspesifikke genuttrykk data til en generell human metabolsk modell. Derfor, inneholder hver normal og kreft modell metabolitter og reaksjoner forskjellige for de andre. Vi har skrevet MATLAB-skript for å sammenligne metabolitter og reaksjoner mellom normale og kreft modeller (File_S1). Full lister over metabolitter og reaksjoner av alle 15 kreft og deres tilhørende normale modellene er oppsummert i Files_S2, S3.
Alle originale SBML filer har blitt lastet ned fra https://www.metabolicatlas.com/[20].
SBML filene er todelte grafer inkludert to typer noder (metabolitter og reaksjoner). Todelte karakteristikker av metabolske nettverk gjør det vanskelig å analysere dem med struktur metoder. I tillegg metabolitt-metabolitt (metabolitt-sentriske) og enzym-enzym (enzym-sentriske) nettverk kan gi ekstra innsikt og er derfor relevant for videre analyse av metabolismen. Det er også nødvendig å ta strukturelle kontrollerbarhet basert på node dynamikk (tilnærming av denne studien), og å konstruere metabolite- og enzym-sentriske nettverk. Vi har skrevet manus i MATLAB programvare (R2012b) for å konstruere urettet og rettet metabolitt-sentrisk, samt urettet og rettet enzym-sentriske nettverk basert på SBML filer. Vi har lagt til nettverket bygge prosedyrer inkludert algoritmer i File_S13. Alle nettverkene konstruerte er tilgjengelige i File_S4. Et eksempel på en dirigert enzym-sentriske metabolske nettverk av kreft og normale brystceller importert i Cytoscape programvare [58] er vist i figur 1. En oppsummering av den type nettverk, programvaren og parametere anvendt for hver analyse er gitt i Tabell 2.
Primær topologisk analyse av fire forskjellige typer nettverk
har blitt utført Primær topologisk analyse på fire ulike nettverk av normale og kreftcelle metabolske nettverk (urettet og regissert metabolitt-sentriske nettverk, urettet og regissert enzym-sentriske nettverk) med
nettverk analyseverktø
s plugin i Cytoscape [58]. Den in-grad, out-grad, tilkoblede komponenter, gjennomsnittlig antall naboer, antall noder og isolerte node parametre er målt for direkte nettverk. Graden har koblet komponenter, nettverk diameter, nettverk sentralisering, karakteristisk bane lengde, gjennomsnittlig antall naboer, totalt antall noder, nettverk heterogenitet og isolerte node parametre er målt for urettet nettverk. En oppsummering definisjon av de forskjellige parametre finnes i File_S5. Vi har gitt alle power-law tomter for hvert bygget nettverk med montering resultater i File_S12.
Sentralitet analyse
Det er gjennomført Sentralitet analyse på anvist enzym-sentriske nettverk av kreft og normal celletyper ved hjelp av
cytoHubba
plugin [59] i Cytoscape. Vi har brukt tolv sentralitetsnivåer parametere: Maksimal Clique sentralitet (MCC), Tetthet av Maximum Neighborhood Component (DMNC), Maks Neighborhood Component (MNC), Degree, Edge percolated Component (EPC), Bottleneck, eksentrisitet, Nærhet, Radiability, Betweenness, Stress og Clustering Coefficient [59].
Motif oppdagelse
Motif funn har blitt utført på rettet metabolske og enzym-sentriske nettverk av kreft og normale celletyper som bruker Quatexelero algoritme [60] ( en forbedret Kavosh algoritme [61]). Analysen er utført på motiver av størrelse 3 (inkludert 13 forskjellige typer-figur 2) fordi motivet av denne størrelsen har blitt servert som byggesteinene i biologiske nettverk fra bakterier til pattedyr [62].
Clustering
Clustering analysen er utført på rettet enzym-sentriske nettverk av kreft og normale celletyper ved å bruke
MCODE product: [63] plugin i Cytoscape. Clustering parametre under analyse har blitt vist i Tabell 2.
Anticancer metabolske stoffer og deres mål
For å finne kreft metabolske narkotika og sine mål, har vi brukt stoffet bank database [64]. Alle anticancer metabolske stoffer og deres mål er oppført i File_S6. Metabolske funksjoner av narkotika mål er oppført i File_S7. Disse dataene har blitt brukt for sentralitet og clustering analyse av enzym-sentriske nettverk av kreft celletyper.
Resultater
Primær topologisk analyse
Siden metabolske nettverk tilfreds power-jurist distribusjon, skala-fri, og liten lige egenskaper [65], har vi sjekket alle bygget nettverk for grunnleggende nettverksegenskaper. Grad distribusjon av en skala-fri nettverk har
k
forbindelser til andre noder tilfredsstiller følgende forhold [65] hvor er makt-loven parameter. For alle bygget nettverk, har vi brukt kurvetilpasning til nevnte forhold og har beregnet verdiene av og (determinantkoeffisient eller R-squared). Våre resultater viser at relatert til grad distribusjon (i grader og ut-grad for rettet nettverk) for alle metabolitt-sentriske og enzym-sentriske nettverk er mindre enn to. Ifølge alle nettverk er skala gratis. I tillegg har beregnet karakteristisk veilengden verdier blitt antydet på små-verden eiendom. Clustering koeffisient, nettverk diameter og tilkoblede komponentene er andre topologiske parametere som er knyttet til nettverket heterogenitet. De primære topologiske parametere knyttet til rettet metabolitt-sentriske nettverk er vist i Tabell 3. Fullstendige lister over data er tilgjengelige i File_S8. Alle power-law tomter for hvert bygget nettverk med montering resultatene er tilgjengelige i File_S12.
Anticancer metabolske stoffer og sine mål gjennom centralities
sentralitet parametre er globale egenskapene til et nettverk som rang grafen noder i henhold til deres betydning i nettverket. Jo høyere rang, er det mer viktig en node i nettverket, noe som indikerer at det kan spille viktige roller i å kontrollere cellulære funksjoner. Vi har gjennomført sentralitet analyse for rettet enzym-sentriske nettverk. Alle enzymer i 15 enzym-sentriske nettverk er sortert i henhold til 12 forskjellige sentralitetsnivåer parametere for å sjekke om narkotika mål vises som svært knyttet noder. Som figur 3 viser, narkotika mål er ikke tilgjengelig blant de 100 øverste av 12 forskjellige centralities. Alle sentralitetsnivåer data er tilgjengelige i File_S9.
Motif oppdagelse
Nettverks motiver (en av de viktigste lokale egenskapene til nettverk) har fungert som byggesteinene i biologiske nettverk fra bakterier til pattedyr, og deres funksjon er blitt eksperimentelt undersøkt hos noen arter som for eksempel transkripsjon nettverk av E. coli [62]. For å utforske signifikante forskjeller mellom metabolite- og enzym-sentriske nettverk av normale og tilsvarende kreftcelletyper, er blitt utført størrelse 3 motiv analyse for disse nettverkene. I metabolitt-sentriske nettverk var det ingen forskjell i motiv fordeling med størrelse 3 mellom normale og kreftcelletyper. I tillegg motiver med IDer «38, 46, 142, 166, 174 og 238» har positive Z-Poeng for metabolske nettverk. For enzym-sentriske nettverk, motiv utdelinger i størrelse 3 er forskjellige i normal og de tilsvarende kreftcelletyper. For eksempel, i bryst enzym sentriske nettverk, mate fremover sløyfe (ID = 38) har en positiv Z-score på brystkreft, men en negativ Z-score er i normal celletype (tabell 4). Alle motiv data er tilgjengelige i File_S10.
Clustering
Vi har gjennomført clustering analyse for å utforske signifikante forskjeller i antall klynger i rettet enzym-sentriske nettverk av normal og tilsvarende cancercelletyper. Resultater knyttet til
MCODE
clustering algoritmen (figur 4) viser at antall klynger i metabolitt-sentriske nettverk i både normale og kreftcelletyper viser ingen signifikante avvik. Dette gjelder også for de enzym-sentriske nettverk av normale og kreftcelletyper. Alle clustering data er tilgjengelige i File_S11.
Anticancer metabolske stoffer og sine mål gjennom klynger
I neste trinn, vi har identifisert stoffet målet for kreft metabolske narkotika (hentet fra medikamentet bank) gjennom klynger i den enzym-sentriske nettverk av kreftcelletyper. Resultatene viser drug targets samles i en spesiell klynge av et enzym-sentriske nettverk av kreftcellen (figur 5, klyngenummer 14). Alle clustering data er tilgjengelige i File_S11.
Narkotika mål (grønne noder) er i klyngen nummer 14.
Diskusjoner
Nettverk anses å være en viktig fremstilling av mange ikke-lineære komplekse systemer i den virkelige verden. Teorien om komplekse nettverk bruker metoder tidligere utviklet i grafteori, statistikk, fysikk og datasimulering for å studere topologiske egenskaper og relasjoner mellom struktur og funksjon i dannelsen av ulike reelle nettverk som sosiale, informasjon og biologiske nettverk . Strukturell nettverk kontrollerbarhet er et nytt felt guiding systemets oppførsel mot en ønsket tilstand gjennom riktig forvaltning av enkelte input variabler. Vanskeligheten i reguleringsteknikk er på grunn av det faktum at to uavhengige faktorer (med sitt eget lag av ukjent) bidrar til kontrollerbarhet [48]: (1) systemets arkitektur, representert ved det nettverk der komponentene vekselvirker med hverandre; og (2) de dynamiske regler som fanger tidsavhengige interaksjoner mellom komponentene. Derfor har kontrollerbarhet vært mulig bare i systemer hvor begge problemer er godt kartlagt, for eksempel frekvenskontroll for kommunikasjonsnett, små biologiske kretser, og kontroll av synkroniserte nett [45], [66], [67]. Fra fremskritt mot å forstå komplekse nettverk akkumulert i det siste tiåret, vet vi at nettverkstopologi fundamentalt påvirker dynamiske prosesser på det, fra epidemien sprer seg til synkronisering fenomen. Så, er det rimelig å forvente at nettverkstopologi ville definitivt påvirke kontrollerbarhet også. Denne tilnærmingen hjelper oss unngå forviklinger på grunn av ikke-lineære effekter [49]. I tillegg har denne typen regulerbarhet (strukturelle kontrollerbarhet) kan vurderes av nettverk av vilkårlig størrelse (med tusener til millioner av noder). I struktur nettverk kontrollerbarhet, har både nodal og kant dynamikk rammer vært antydet for å dekke unipartite grafer [48], [50], [54]. I nodal dynamikk tilnærming, Liu arbeid forutsetter at det kun driver nodeverdier kan styres direkte via eksterne signaler mens Nacher studie (MDS metode) forplikter seg til at hver sjåfør node er tilstrekkelig smart å kontrollere individuelle lenker separat [48], [50]. Selv om disse to verkene har gitt ulike resultater, spesielt i målretting høyt tilkoblede noder av driver noder, nevner forfatterne at resultatene ikke motsi fordi de bruker ulike strategier. Dermed mener de at den MDS tilnærmingen utfyller resultater Lius [50].
I denne studien har vi utforsket forholdet mellom strukturelle nettverk kontrollerbarhet, topologiske parametere og nettverk medisin (metabolske mål). Vi har brukt et topologisk analyse for å genom-skala metabolske modeller av 15 normale og tilsvarende kreftcelletyper. Først har vi bygget metabolite- og enzym-sentriske nettverk basert på metabolske SBML filer. Vi har utført grunn topologisk analyse for å sjekke om det er noen strukturelle forskjeller i metabolitt-sentriske og enzym-sentriske av normale og kreft metabolske nettverk. Resultatene viser alle bygget nettverk tilfredsstilt fritt og små lige egenskaper. Men det er ikke noen signifikante forskjeller mellom normale og kreft vev. Deretter har vi benyttet MDS konseptet i metabolske nettverk siden kontrollerende kreft metabolisme via interne signaler virker mer fornuftig biologisk. Metabolske nettverk er passende valg fordi de tillater oss å vurdere både metabolitt-sentriske (noder i opprinnelige nettverket) og enzym-sentriske (kanter i opprinnelige nettverket) nettverk separat. Basert på en antakelse (målene godkjente kreft metabolske narkotika er driver noder og derfor kontrollere kreft metabolske nettverk), ønsket vi å undersøke om det er mulig å utforske topologiske parametere som kunne spesifisere driver noder i metabolske nettverk. Så har vi gjort to studier basert på MDS kontrollerbarhet konsept i enzym-sentriske metabolske nettverk: 1) for å sjekke om driver noder tendens til å være en del av sentralitetsnivåer indekser som sterkt knyttet noder (huber). 2) for å utforske topologiske parametere som kunne spesifisere driver noder i den metabolske nettverkene.
Ved gjennomføring av sentralitet analyse, distribusjon av narkotika mål blant de 100 øverste på tolv sentralitetsnivåer parametere var ikke signifikant. Det betyr at narkotika mål unngå å bli svært knyttet enzymer. Så forskjellige centralities brukt i denne studien kunne ikke anser som en driver node for styring systemer. Motiver, som en annen lokal egenskap av nettverk, har også blitt undersøkt, og det var ingen forskjell i metabolitt-sentriske nettverk av kreft og normale celletyper, men det var betydelige forskjeller i enzym sentriske nettverk av kreftceller og deres tilsvarende normale celletyper . Antallet klynger mellom kreft og tilsvarende normale cellenettverk viser ingen signifikante forskjeller, men som karakteriserer stoffet mål på enzym-sentriske klynger viser at det meste av stoffet mål hører hjemme i en bestemt klynge av et enzym-sentriske nettverk. Derfor tyder våre resultater at foruten primære nettverksparametre, kan mer kompliserte nettverks beregninger som motiver og klynger også være aktuelle parametere for å kontrollere metabolske systemer. Dessuten, for metabolske nettverk, kan enzym-sentriske nettverk være mer pålitelig i sammenheng med kontrollerbarhet, selv om lite oppmerksomhet har blitt viet til slike nettverk i systemer kontrollerbarhet. Resultatene av metabolske nettverk kontrollerbarhet kan skape innsikt i oppdagelsen av nye legemiddel targets.The resultater også foreslå vurderer DCS [55], [56] i stedet for nodal kontroll kan føre til en ny strategi for kreftbehandling i nettverket medisin feltet.
Hjelpemiddel Informasjon
fil S1.
Sammenlign metabolitter og reaksjoner mellom normale og kreft modeller (inkludert alle nett)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s001 plakater (RAR)
Fil S2.
Lister over metabolitter og reaksjoner på kreft modeller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s002 plakater (XLSX)
File S3.
Lister over metabolitter og reaksjoner på normale modeller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s003 plakater (XLSX)
File S4.
Konstruerte nettverk (inkludert alle normale og kreft nettverk)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s004 plakater (RAR)
Fil S5.
Oppsummering definisjon av de ulike parametrene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s005 plakater (DOC)
File S6.
Anticancer metabolske stoffer og deres mål
Doi. 10,1371 /journal.pone.0079397.s006 plakater (XLSX)
Fil S7.
Metabolske funksjoner av narkotika mål
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s007 plakater (XLSX)
File S8.
Primære topologiske parametere for alle konstruerte nettverk (inkludert metabolite- og enzym-sentriske rettet og urettet nettverk)
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s008 plakater (RAR)
Fil S9.
sentralitet data (inkludert alle enzymrisk kreft nettverk)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s009 plakater (RAR)
File S10.
Motif data (inkludert metabolite- og enzym-sentriske normale og kreft nettverk)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s010 plakater (RAR)
File S11.
Clustering data (inkludert alle enzymrisk kreft nettverk)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s011 plakater (RAR)
File S12.
Strøm-loven tomter for hvert bygget nettverk med montering resultater (inkludert metabolite- og enzym-sentriske rettet og urettet nettverk)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s012 plakater (RAR)
fil S13.
Nettverk konstruksjon prosedyrer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079397.s013 plakater (docx)
