Abstract
Mål
osteopontin (OPN) spiller en viktig rolle i mange fysiologiske og patologiske prosesser ( sårheling, inflammasjon, immunrespons, og tumorigenesis). Denne meta-analysen vurdert den diagnostiske verdien av osteopontin i eggstokkreft.
Metoder og resultater
Søker i Embase og PubMed ble gjennomført, for å identifisere kvalifiserte studier på osteopontin Uttrykket og diagnostisk verdi i eggstokkreft. Den reviderte kvalitetsvurdering for studier av diagnostisk nøyaktighet (QUADAS-2) verktøyet ble brukt til å undersøke kvaliteten på disse studiene og den generelle osteopontin diagnostisk nøyaktighet i eggstokkreft ble slått sammen ved hjelp av bivariat modell. Den publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt plott og Deek test. Dette søket metodikken resulterte i 13 studier med totalt 839 ovarian kreftpasienter og 1439 kontroller i denne meta-analysen. Den samlede osteopontin diagnostisk sensitivitet og spesifisitet for eggstokkreft var 0,66 (95% KI, 0,51 til 0,78) og 0,88 (95% KI, 0,78 til 0,93), henholdsvis. Arealet under sammendraget mottaker opererer karakteristiske (sROC) kurver (AUC) var 0,85 (95% KI, 0,81 til 0,88). Det var ingen signifikant publikasjonsskjevhet observert over utvalgte studier. Men det er en viktig design mangel på kvalifiserte studier spørsmålet om emnet utvalgsskjevhet.
Konklusjoner
osteopontin kan være en nyttig biomarkør i diagnose av eggstokkreft. På grunn av utformingen underskudd av utvalgte studier, er en fremtidig studie med et større utvalg og bedre design for å strengt bekrefte den diagnostiske potensialet osteopontin i eggstokkreft
Citation. Hu ZD, Wei TT, Yang M, Ma N, Tang QQ, Qin BD, et al. (2015) Diagnostisk verdi av osteopontin i Eggstokkreft: A Meta-Analysis og Systematisk gjennomgang. PLoS ONE 10 (5): e0126444. doi: 10,1371 /journal.pone.0126444
Academic Redaktør: Gianpaolo Papaccio, Second Universitetet i Napoli, Italia
mottatt: 14 januar 2015; Godkjent: 02.04.2015; Publisert: 07.05.2015
Copyright: © 2015 Hu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en bevilgning fra Natural Science Foundation of China National (# 81302541). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Eggstokkreft er en betydelig verdensomspennende helseproblem hos kvinner [1-3], og globalt utgjorde mer enn 220.000 nye situasjoner og om lag 160.000 kreftrelaterte dødsfall i 2010 [4, 5]. Eggstokkreft er vanligvis diagnostisert på avanserte stadier av sykdommen, og bidrar til høy dødelighet og en dårlig 5-års overlevelse. Likevel kan den 5-års overlevelse hos kreftpasienter tidlig eggstokk nå opp til 70-90% versus 17-36% i avanserte kreftpasienter på eggstokkene [6]. Derfor er presis og nøyaktig diagnose kritisk viktig for å bedre overlevelse av eggstokkreft pasienter. Til dags dato er histopatologi undersøkelse regnet som gullstandarden i diagnose av eggstokkreft, men invasiv natur skaffe eggstokkvev har begrenset sin søknad i tidlig diagnostisering av kreft i eggstokkene fordi de fleste kreftpasienter eggstokkene ofte har ingen synlige symptomer. Således kunne identfcation og evaluering av serum biomarkører hjelp tidlig diagnose av denne nå dødelig kreft. I denne forbindelse, transvaginal ultrasonografi og serumnivåer av kreft antigen 125 (CA 125) er de viktigste verktøy for å oppdage kreft i eggstokkene tidlig [7]. Den tidligere metoden krever en bestemt enhet og dens diagnostisk nøyaktighet er i stor grad påvirket av sensor opplevelse. CA 125, et medlem av mucin glykoprotein-familien [8], blir ofte brukt for å oppdage kreft i eggstokkene og omtrent 90% av kvinner med fremskreden kreft i eggstokkene har forhøyede serum-CA125 nivåer, mens dens diagnostisk sensitivitet og spesifisitet er omtrent 0,80 og 0,75, henholdsvis [ ,,,0],9]. Derfor er videre studier av biomarkører for påvisning av kreft i eggstokkene umiddelbart etter behov.
osteopontin (OPN) er et utskilt glykoprotein ekstracellulær matriks, og som er involvert i en rekke cellulære prosesser, inkludert sårheling, inflammasjon, immunrespons, og tumorgenese [10, 11]. I eggstokk-kreft, er OPN vanligvis overuttrykt, selv om det også kan være overuttrykt i andre typer av kreft hos mennesker. Spesielt er økning i serumnivåer OPN ofte brukt for å vurdere diagnose og prognose av forskjellige humane kreftformer, så som ondartet pleural mesothelioma [12], hepatocellulært karsinom [13] og brystkreft [14]. I diagnosen eggstokkreft har OPN blitt nøye studert; for eksempel, to nyere publiserte meta-analyser [15, 16] har vist at serum OPN nivåene ble vanligvis forhøyet i eggstokkene neoplasma-pasienter, noe som indikerer at OPN er en diagnostisk markør for ovarian cancer. Men de diagnostiske egenskaper som sensitivitet og spesifisitet gjenstår å bli definert. Derfor utførte vi en meta-analyse for å fastslå: i) om OPN er en nyttig svulst biomarkør i eggstokkreft når det brukes alene; ii) om OPN kan forbedre nøyaktigheten av CA125 i diagnostisering av kreft i eggstokkene; og iii) om og hvordan fremtiden studier er nødvendig for å bekrefte den diagnostiske verdien av osteopontin for eggstokkreft.
Materialer og metoder
Litteratursøk
Denne meta-analyse ble gjennomført og rapportert i samsvar med PRISMA retningslinjer for systematiske oversikter og metaanalyser (S1 PRISMA Sjekkliste) [17]. To etterforskere (ZD Hu og TT Wei) uavhengig søkte ulike databaser, herunder PubMed og Embase å identifisere kvalifiserte studier som ble utgitt frem til 24. september 2014. De søkeordene som brukes for Pubmed var: «(osteopontin eller OPN eller SPP1 eller utskilt Fosfoproteinet ) og eggstokkreft «. En lignende søkestrategi ble brukt for Embase. Manuelle søk ble også gjennomført ved å se gjennom referanser av de kvalifiserte studier på dette emnet. De titler og sammendrag av de uttatte studier ble uavhengig vurdert å identifisere potensielt kvalifiserte studier. Om nødvendig, full-tekst for hver publikasjon ble anmeldt og eventuell uenighet i utvalget av en studie ble løst ved å fulltekst gjennomgang.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene i dagens systema gjennomgang og meta-analyse var: i) studier som evaluerte den diagnostiske nøyaktigheten av serum eller plasma OPN i diagnostisering av kreft i eggstokkene; ii) utvalgsstørrelsen for eggstokkreft og ikke-ovarian kreftpasienter var mer enn 10, vel vitende om at svært lite utvalg studier kan være utsatt for seleksjonsskjevhet; og iii) 2 x 2 tabeller kan være konstruert av sensitivitet og spesifisitet rapporteres eller kan fås fra mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve. Eksklusjonskriteriene ble påført i) dyrestudier; ii) ikke-engelske publikasjoner; og iii) konferanse sammendrag eller brev til redaktører fordi de vanligvis presentere begrensede data for analyse. For dupliserte rapporter, ble kun studier med mer detaljert informasjon inkludert.
Data utvinning og kvalitetsvurdering
utvalgsstørrelsen, årstall, land opprinnelse fag, eggstokkreft og ikke-eggstokkreft pasienter, ble OPN testmetoder, henvisning, arealet under ROC-kurven (AUC), og terskelen hentet uavhengig av to forskere (ZD Hu og TT Wei). En tredje etterforsker kunne gripe inn ved avvik når de nevnte lesere uenige. Den sanne positive (TP), falske positive (FP), falske negative (FN), og sant negative (TN) priser ble beregnet i henhold til utvalgsstørrelsen for eggstokkreft og ikke-ovarian kreftpasienter og sensitivitet og spesifisitet rapportert ved hjelp av følgende formler: TP = antall ovarian kreftpasienter × følsomhet; FN = antall eggstokkreft pasienter × (1-sensitivitet); TN = antall ikke-ovarian kreftpasienter x-spesifisitet; FP = antall ikke-ovarian kreftpasienter x (1-spesifisitet). For studier som ikke har rapportert sensitivitet og spesifisitet, men vises ROC kurven, valgte vi det punktet nærmest øvre venstre hjørne på ROC kurve som optimal terskel, og den tilsvarende sensitivitet og spesifisitet ble brukt for data utvinning.
kvaliteten på utvalgte studier ble uavhengig vurdert ved hjelp av revidert Quality Assessment for studier av diagnostisk nøyaktighet verktøy (QUADAS-2) [18]. Elementene eller domener i QUADAS-2 ble merket som ukjent om de tilsvarende design egenskaper ikke ble rapportert. Enhver uenighet i kvalitetsvurderingen ble løst ved konsensus.
Statistiske analyser
Den samlede OPN sensitivitet og spesifisitet i diagnosen eggstokkreft ble slått sammen ved hjelp av bivariate modellen [19]. Den bivariate Modellen benytter par av sensitivitet og spesifisitet som startpunktet for analysen og således kan være mer pålitelig for å estimere den diagnostiske nøyaktigheten av indekstesten i meta-analyse, sammenlignet med den tradisjonelle Sammendrag mottakeren opererer karakteristikk (sROC) metode som benytter diagnose odds ratio (DOR) som den viktigste effektmål. Sistnevnte tilnærming ignorerer avveining mellom sensitivitet og spesifisitet [19]. I tillegg, siden de bivariate modellen bruker en vilkårlig effekt tilnærming for både spesifisitet og sensitivitet, heterogeniteten utover mulighet kan betraktes som et resultat av kliniske og metodiske forskjeller mellom studier. Den samlede positive og negative likelihood ratio ble beregnet i henhold til sammendrags estimater av sensitivitet og spesifisitet. Trakten tomter og Deeks test ble brukt for å vurdere potensialet publikasjonsskjevhet [20]. Univariat regresjonsanalyse ble utført for å utforske mulige kilder til heterogenitet over utvalgte studier. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata 12.0 (Stata Corp LP, College Station, TX) og Midas kommandoen ble brukt for alle statistiske analyser [21].
Resultater
Identifikasjon av utvalgte studier
Et flytdiagram som viser studiet valget er vist i figur 1. i denne undersøkelsen, fant vi 13 studier kvalifisert for meta-analyse [22-34] og dataene er vist i tabell 1. Blant dem, prøvestørrelsen var arrangert mellom 39 og 518, med en total utvalgsstørrelse på 2278 (839 ovarian kreftpasienter og 1439 kontroller). Fem studier utforsket diagnostisk nøyaktighet av plasma OPN for eggstokkreft [22, 24, 28, 32, 34], mens de gjenværende åtte studiene utforsket diagnostisk nøyaktighet av serum OPN for eggstokkreft [23, 25-27, 29-31, 33]. Den OPN testteknikk som ble brukt var en ELISA, men forsøkssett var fra forskjellige kilder, for eksempel IBL [22, 24, 26, 32] eller R D, kart og Beadlyte) og landet opprinnelse av fagene (europeiske eller amerikanske) var mulige kilder til heterogenitet; Slik ble en subgruppe analyse utført tilsvarende. Som vist i figur 4, ble plasma som deteksjonen matrisen og IBL test som benyttes for å bestemme OPN som kilde for heterogenitet for spesifisitet (
p
0,05 for begge).
terskel~~POS=TRUNC effekten~~POS=HEADCOMP ble ikke betraktet som i undergruppen analysen, noe som betyr at virkningen av hver kovariat på spesifisitet ble beregnet separat fra den på følsomhet, og vice versa. Derfor utførte vi en univariat meta-regresjonsanalyse for å utforske mulige kilder til heterogenitet. Resultatene viste at bare Europa (I
2 = 67%,
p
= 0,05) og R D OPN kit (I
2 = 75%,
p
= 0,02) var kildene til heterogenitet på tvers av disse utvalgte studier.
publiseringsskjevheter
Deek test viste at publikasjonsskjevhet var ikke statistisk signifikant (
p
= 0.820). Trakten tomter for publikasjonsskjevhet var også symmetrisk (Fig 5), noe som indikerer at publikasjonsskjevhet var ikke signifikant.
Hver solid rektangel representerer en kvalifisert undersøkelse.
Diskusjoner
i denne studien, utførte vi en meta-analyse av OPN nivå i diagnose av eggstokkreft. Det første spørsmålet vi skal adresse var om enkelt OPN er en nyttig biomarkør i diagnose av eggstokkreft. Vi fant ut at den samlede sensitivitet og spesifisitet på OPN i diagnostisering av kreft i eggstokkene var 0,66 (95% KI, 0,51 til 0,78) og 0,88 (95% KI, 0,78 til 0,93), henholdsvis. AUC etter sROC kurven var 0,85 (95% KI, 0,81 til 0,88). Disse data indikerte at OPN var et nyttig diagnostisk markør for ovarial cancer, selv om det skal påpekes at en undersøkelse viste at det OPN nivået ble øket mer i avanserte Figo stadier av eggstokkreft [33], som tyder på at den diagnostiske sensitiviteten av OPN kan være høy i avansert eggstokkreft. Kim [22] et al. viste at den diagnostiske sensitiviteten av OPN var 0,80 i tidlig eggstokkkreftpasienter, som er lavere enn det for avansert pasienter (0,85). I tillegg var det ingen publikasjonsskjevhet observert, noe som indikerer at resultatene er pålitelige.
Videre vårt andre spørsmålet ment å adressere om OPN kunne forbedre den diagnostiske nøyaktigheten av CA125, et veletablert eggstokkreft biomarkør i diagnosen eggstokkreft. Vi har imidlertid ikke sammenligne den diagnostiske nøyaktigheten av CA125 vs. OPN i diagnostisering av kreft i eggstokkene fordi CA125 er hyppig brukt i klinikken og testresultatene er ikke alltid blinde for gynekologer. Derfor kan testresultatet av CA125, men ikke OPN stor grad påvirke den kliniske beslutningen for gynekologer. Under slike omstendigheter kan den diagnostiske nøyaktigheten av CA125 overvurderes [36], og det er urimelig å sammenligne den diagnostiske nøyaktigheten av CA125 og OPN. For en udiagnostisert eggstokkreft pasient, kan OPN og CA125 brukes samtidig, slik at det ville være mer verdifullt å avgjøre om OPN kan gi ytterligere informasjon utover CA125. Statistisk sett tre metoder [C-statistikk, NRI og integrert diskriminering forbedring (IDI)], er for tiden tilgjengelig for å undersøke om indeks testen kan legge til en ekstra verdi utover den tradisjonelle test [37]. Blant disse utvalgte studier, bare en studie undersøkte lagt diagnostiske verdien av OPN utover CA125 av NRI [35]. Selv om de fleste av de resterende studiene undersøkte diagnostisk nøyaktighet av CA125 for eggstokkreft, hadde de ikke statistisk bekrefte om OPN har en ekstra diagnostisk verdi utover CA125. Våre data fra denne studien kan konkludere med at det er fortsatt ikke klarlagt hvorvidt OPN forbedrer den diagnostiske nøyaktigheten av CA125 og et bedre designet studie er nødvendig for å bekrefte denne hypotesen.
Det tredje spørsmålet vi skal ivareta i denne studien var om OPN er nyttig i diagnostisering av kreft i eggstokkene, og vi tror at vår studie robust svarer dette. Vi har merket oss at store design mangel av disse 13 utvalgte studier var gjenstand utvalg. Ideelt sett klare inklusjons- og eksklusjonskriteriene skal være pre-spesifisert når en test på diagnostisk nøyaktighet er utført. Disse kriteriene består vanligvis av sykehistorie og symptomer eller tegn og brukes til å skissere hva som kjennetegner fagene samtidig som representerer en gruppe pasienter med undiagnostic eggstokkreft. Vi har imidlertid registrert at bare én studie [26] var prospektiv design og hadde klare inklusjons- og eksklusjonskriterier, mens noen studier [36, 38, 39] satt friske individer som kontrollgruppen. Disse studiedesign case-control kan overvurdere den diagnostiske nøyaktigheten av OPN for eggstokkreft. I tillegg er sammenhengende eller tilfeldig påmelding er nødvendig for å sikre utbredelsen av eggstokkreft i fag er reflekterende av det i den virkelige verden. Men ingen av disse kvalifiserte studier uttalt at de fortløpende registrert sine fag. Sammen med emnet sampling, bør det bemerkes at noen av de utvalgte studier [24, 27, 28, 30] rapporterte ikke hvorvidt alle individer mottok de samme referansetesten, og derfor delvis verifisering forspenning kan ikke unngås [40]. Dermed kan den generelle kvaliteten på de kvalifiserte undersøkelser som inngår i denne studien ikke være bra nok. Vi konkluderer med at en fremtidig studie med et større utvalg, komplett verifikasjon, klare og enhetlige inklusjons- og eksklusjonskriterier, og en potensiell og påfølgende innmelding design er nødvendig for å strengt beregne diagnostisk nøyaktighet av OPN i diagnostisering av kreft i eggstokkene.
i tillegg til å samle de diagnostiske kjennetegn indeksen test, identifisering av heterogenitet er også et viktig mål for en meta-analyse. Vår nåværende studie viste at den europeiske opprinnelsen til pasienter og kontroller, og R D OPN test kit var kildene til heterogenitet på tvers av disse utvalgte studier. I adition, det publikasjonsskjevhet var ikke signifikant i denne studien indikerer at resultatene av vår meta-analyse er pålitelige.
Den aktuelle studien har noen begrensninger. For eksempel ble den optimale terskelen oppnådd fra ROC-kurven for noen studier [27, 31] eller spredningsdiagram [28, 30], som ikke kan nøyaktig beregne den faktiske diagnostisk nøyaktighet av OPN. Videre tolv av disse 13 kvalifiserte studiene var fra Europa eller Nord-Amerika, noe som kan gi skjevhet for den spesifikke studerte befolkningen. Til tross for disse begrensningene, er dette den første systematiske gjennomgang og meta-analyse av OPN diagnostisk nøyaktighet for eggstokkreft. Det kan lede etterforskerne å bedre designe en fremtid for å bekrefte potensialet av biomarkører i diagnostisering av kreft i eggstokkene.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0126444.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi ønsker å takke Dr. Zhi-Rui Zhou av Department of Radiation Oncology Jilin Provincial Tumor Hospital for hans verdifulle innspill og diskusjon. Vi takker også
Medjaden
Bioscience Limited, Hong Kong, Kina, for å bistå i utarbeidelsen av dette manuskriptet.
