Abstract
Bakgrunn
Økende bevis indikerte plasma D-dimer kan betraktes som en markør i kreft imidlertid, er dens rolle i magekreft fremdeles i stor grad ukjent.
Methods
Plasma-D-dimer-nivåene ble målt ved hjelp av enzymbundet fluoriserende immunoanalyser og evaluert av mottakeren opererer karakteristiske (ROC) kurver for peritoneal formidling i magekreft og friske personer. De total overlevelse (OS) egenskaper ble bestemt med Kaplan-Meier og Cox regresjonsanalyser.
Resultater
Gjennomsnittet av plasma D-dimer nivåer for mage kreftpasienter var betydelig høyere enn sunt fag. En Spearman korrelasjonsanalyse viste at plasma D-dimer-nivåer korrelert med dybden av invasjon, lymfeknutemetastase, peritoneal formidling, fjern metastase, tumorstørrelse og TNM stadium. Gjennomsnittlig plasma D-dimer nivå var 2,20 ± 1,51 ug /ml i peritoneal formidlings pasienter og 1,01 ± 0,79 pg /ml i ikke-peritoneal formidlings pasienter (P 0,001). I tillegg, gjennomsnittlig plasma D-dimer-konsentrasjon hos pasienter i live på den endelige oppfølgingsevaluering var 0,79 ± 0,72 pg /ml, som var betydelig lavere enn de beløp som er bestemt for den avdøde pasienter (1,36 ± 1,13 pg /ml) (P 0,001). AUC for D-dimer var 0,833 (95% KI: 0,780 til 0,885). Ved en cut-off-verdi på 1,465 ug /ml, D-dimer målingen hadde en sensitivitet på 78,00%, en spesifisitet på 83,76% og en nøyaktighet på 82,59%. Median OS var 48.10 måneder (95% KI: 43,88 til 52,31) hos pasienter med plasma D-dimer nivåer mindre enn 1,465 mg /ml og 22,39 måneder (95% KI: 16,95 til 27,82) hos pasienter med plasma D-dimer nivåer som overstiger 1,465 mg /ml (log-rank test, P 0,001). Viktigere, plasma D-dimer nivåer som overskrider 1,465 mg /ml var signifikant assosiert med dårlig OS, som bestemmes ved hjelp av en multivariat Cox regresjonsanalyse (hazard ratio [HR], 2,28; 95% KI: 1,36 til 3,81; P = 0,002)
Konklusjoner
Plasma D-dimer verdiene øker i mage kreftpasienter og kan være en verdifull biomarkør for peritoneal formidling, med høye D-dimer nivåer spår dårlige resultater for mage kreftpasienter.
Citation: Liu L, Zhang X, Yan B, Gu Q, Zhang X, Jiao J et al. (2014) Forhøyet Plasma D-dimer nivåer korrelerer med langsiktig overlevelse av magekreft pasienter. PLoS ONE 9 (3): e90547. doi: 10,1371 /journal.pone.0090547
Redaktør: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Canada
mottatt: 07.10.2013; Godkjent: 03.02.2014; Publisert: 11 mars 2014
Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (tilskudd 81102693 og 81102565). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde mest utbredte ondartet kreft på verdensbasis og er den nest hyppigste årsaken til kreftdød [1]. Nesten to tredjedeler av tilfellene oppstår i utviklingsland med 42% av tilfellene i Kina [2]. Epidemiologiske studier har vist at i de siste årene, i tillegg til de kjente risikofaktorer som genetisk mutasjon, kosttilskudd, tobakk og
Helicobacter pylori plakater (HP) infeksjon, påfølgende atrofisk gastritt har også vært ansett som en primær risikofaktor for magekreft, som tidligere var tenkt som forstadier til kreft. I de senere år har forholdet mellom atrofisk gastritt og magecancer blitt ytterligere bekreftet ved en gruppe av retrospektive studier [3] – [4]
Vanligvis diagnostisert på et meget sent stadium, omtrent halvparten av den. mage kreftpasienter stede med inoperabel sykdom og nesten en tredjedel av pasienter viser peritoneal formidling [5]. Som peritoneal formidlings negativ innvirkning mage kreft overlevelse, 5-års overlevelse for avansert eller metastatisk ventrikkelkreft er bare 5-20% [6] – [7]. Vanskelig å diagnostisere før en laparoskopi, er peritoneal metastase en avgjørende faktor for prognosen i magekreft. Computertomografi (CT) og diagnostisk laparoskopi kan både øke frekvensen av definitive diagnoser, med den diagnostiske verdien av disse teknikkene begrenset av kostnader, risiko og ulempe. Gitt disse begrensningene, utvikling av invasiv, sensitive og spesifikke biomarkører som muliggjør påvisning av peritoneal formidling ville være gunstig
koagulasjonsabnormaliteter har blitt observert hos pasienter med maligne svulster [8] -. [10] i omtrent ett -half av pasienter med ondartet sykdom. Over 90% av pasientene med metastatiske lesjoner manifestert med avvik i clotting og /eller fibrinolyse, inkludert antitrombin-III (AT-III) komplekser, fibrinpeptider A (FPA) og D-dimer [11]. En økt forekomst av trombose ble først dokumentert hos pasienter med gastrointestinal kreft i 1960. En fersk studie av femtito mage kreftpasienter viste økte nivåer av trombin-antitrombin (TAT) kompleks og trombin aktiverbare fibrinolyse inhibitor (TAFI) [12], med økte nivåer av D-dimer i stageIV magekreftpasienter. I en studie av 1178 pasienter over en to-års periode, Ay et al. funnet ut at i en undergruppe av 50 magekreftpasienter, økt D-dimer-plasmanivåer ble forbundet med redusert overlevelse og var en betydelig risikofaktor for dødelighet [13]. I en studie av 110 pasienter med adenokarsinom i magen. Kwon et al. fastslått at D dimer-nivåer korrelert med dybden av invasjon, klinisk stadium og spredning til lymfeknuter hos pasienter med operabel magekreft [14].
Som et nedbrytningsprodukt av fibrin, D-dimer ble produsert når kryss- bundet fibrin ble nedbrutt av plasmin-indusert fibrinolytisk aktivitet (fig. 1). Forskere har nylig rapportert at D-dimer kan ikke bare påvirke cellulære signaleringssystemer, for å fremme celleproliferasjon og indusere angiogensis [15], men også stimulere den cellulære adhesjon av tumorceller til endotelceller, påvirke blodplater og ekstracellulære matriks (ECM), og til slutt, indusere vekst og spredning av tumorer (fig. 1).
Trinn [16] i var prosessen av blodkoagulasjonen, trinn II var prosessen med fibrinolyse, som nedbrytningsprodukt av fibrin, D- dimer kan fremme vekst og metastasering av svulster.
Disse funnene tyder på at en undersøkelse av plasma D-dimer nivåer kan være et nyttig forutsi markør for peritoneal formidling i magekreft. Så langt vi kjenner til, har en langsiktig studie om sammenhengen mellom plasma D-dimer nivåer og magekreft pasient overlevelse ikke blitt rapportert. I tillegg den diagnostiske utførelsen av plasma D-dimer nivåer for peritoneal formidling i magekreft har heller ikke undersøkt. I denne studien, ble plasma D-dimer-nivåer i pasienter med magekreft og friske kontroller bestemt, og den diagnostiske resultatene av en enzymbundet immunoassay fluoriserende for D-dimer-nivåer ble undersøkt for å bestemme peritoneal formidling. Plasma D-dimer nivåer ble også korrelert med lang tid overlevelse av magekreftpasienter
Materialer og metoder
1,1. Pasienter
247 pasienter med patologisk påvist magekreft mottaks behandling på Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, Kina mellom januar 2002 og januar 2004 ble rekruttert til studien. 168 pasienter gjennomgikk radikal gastrektomi, 46 pasienter gjennomgikk palliativ gastrektomi og 23 pasienter behandlet med utforsk laparotomi, etter kirurgi 50 pasienter med peritoneal formidling ble patologisk bekreftet.
sykdomsprogresjon i GC pasienter ble klassifisert i henhold til retningslinjene som er skissert i den syvende utgaven av det amerikanske Joint Committee [17]. Kvalifikasjon av mage kreftpasienter for inkludering i denne studien inkluderte følgende krav: 1) pasientene var minst 18 år med patologisk påvist magekreft; og 2) pasientene hadde ikke tidligere fått palliativ behandling (inkludert palliativ kjemoterapi og strålebehandling). Foregående adjuvans (neo-adjuvant) kjemoterapi ble tillatt hvis det var gått mer enn 6 måneder mellom enden av adjuvansen (neo-adjuvant) terapi og den første tilbakefall. Eksklusjonskriterier fra studien inkluderte følgende betingelser: 1) pasienten var gravid, ammende, eller frukt uten å sikre tilstrekkelig prevensjon; 2) pasienten hadde tidligere ondartede diagnoser, samtidige ondartet kreft eller sekundære svulster; 3) at pasienten hadde en historie med tromboembolisme, familiær koagulopati, aktive infeksjoner, eller aktiv disseminert intravaskulær koagulasjon; og 4) at pasienten hadde fått enten antikoagulant og anti-aggregat terapier. I kontrollgruppen, ble 220 alders- og kjønnstilpassede friske frivillige (sykdomsfrie) innrullert i den samme tidsperioden. En oppsummering av data fra de to gruppene er gitt i tabell 1.
For å evaluere den prediktive verdien av D-dimer nivåer i retrospektiv studie beskrevet ovenfor, data fra en ekstra kohort (n = 47 ) av pasienter med GC fra januar 2011 til juli 2011 ved samme sykehus ble prospektivt samlet og analysert.
studien protokollen ble godkjent av kinesiske Ethics Committee for Human Resources i Second Military Medical University. Skriftlig informert samtykke er innhentet fra pasienter og friske kontroller
1.2. Oppfølging
Pasientoppfølgingsdata ble innhentet gjennom vurderinger av sykehusets journaler, kontakt med familiemedlemmer av pasienter, eller vurderinger av Kreftregisteret Shanghai. Pasientene ble observert fram til 31. desember ble 2010. Total overlevelse definert som intervallet mellom datoene for kirurgi og enten tidspunktet for den siste oppfølging eller død på grunn av magekreft. Sensurere skjedde for pasienter som fortsatt levende og døde som følge av andre årsaker i siste oppfølgings
1,3. Enzyme-linked fluorescerende immunanalyser for D-dimer nivåer
Venøse blodprøver ble innsamlet 2 dager før kirurgi for mage kreftpasienter og ved fysisk undersøkelse dag for friske frivillige. D-dimer-nivåer ble målt ved anvendelse av en enzymbundet fluoressens-immunologisk metode med en mini-Vidas anordning (BioMerieux SA). . D-dimer nivåer 0,5 mg /ml ble ansett som normalt
1.4: Statistiske analyser
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS (versjon 18.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Alle kvantitative variabler ble uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD), med mindre annet er angitt. Kategoriske variabler ble uttrykt som antall (prosent). Alle kategoriske variabler ble analysert ved hjelp av enten χ2 test eller Fisher eksakte test, som passer. Forskjellen mellom de magekreftpasienter og friske kontroller ble analysert med en t-test. Sammenhenger mellom parametrene ble vurdert i henhold til Spearman nonparametric test. Den prediktive resultatene av D-dimer nivåer for peritoneal formidling ble evaluert med en mottaker som opererer karakteristikk (ROC) kurver analyse. De sensitiviteter, særegen, positive prediktive verdier (PPV), negative prediktive verdier (NPV) og nøyaktig ble beregnet ved hjelp av en cut-off verdien som ble valgt fra ROC kurven. Overlevelseskurver ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og P-verdier ble bestemt ved log-rank test for sensurerte overlevelsesdata. Begge univariate og multivariate overlevelses analyser ble utført ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell. For alle tester, en 2-sidig
P
-verdi av 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant
Resultater
2.1:. Plasma D-dimer nivåene var signifikant forhøyet hos pasienter med ventrikkelkreft
for å bestemme sammenslutning av magekreft med forhøyede nivåer av D-dimer i plasma, vi målte plasmanivået av D-dimer i både pasienter med magekreft og friske ved hjelp av kommersielt tilgjengelig enzymbundet fluorescerende immunanalyser. Den gjennomsnittlige plasma D-dimer nivå av mage kreft (1,25 ± 1,08 ug /ml) var betydelig høyere enn den verdi som er bestemt for kontrollpersonene (0,37 ± 0,20 ug /ml) (P 0,001) (figur 2A.). Gjennomsnittlig plasma D-dimer nivå av pasienter med peritoneal formidling var 2,20 ± 1,51 pg /ml, betydelig høyere enn den verdi som er bestemt for pasienter uten peritoneal spredning (1,01 ± 0,79 pg /ml) (P 0,001) (figur 2B.). I tillegg, gjennomsnittlig plasma D-dimer-konsentrasjon hos pasienter i live på den endelige oppfølgings undersøkelse var 0,79 ± 0,720 ug /ml, betydelig lavere enn den verdi som er bestemt for pasienter som hadde dødd (1,36 ± 1,13 pg /ml) (P 0,001). (B) Gjennomsnittlig plasma D-dimer nivå av pasienter med peritoneal formidling var 2,20 ± 1,51 pg /ml, en verdi som var betydelig høyere enn den målte mengde for pasienter uten peritoneal spredning (1,01 ± 0,79 pg /ml) (P 0,001 ). (C) Gjennomsnittlig plasma D-dimer nivå i overlevende pasienter var 0,79 ± 0,720 mg /ml, en verdi som er betydelig lavere enn det beløpet fastsatt for de avdøde pasienter (1,36 ± 1,13 mg /ml) (P 0,001).
2.2: Diagnostic resultatene av D-dimer nivåer for peritoneal formidling i magekreftpasienter
med D-dimer nivåer korrelere med peritoneal formidling, den diagnostiske utførelsen av D- dimer for peritoneal formidling hos pasienter med magekreft ble videre undersøkt. Vi fant at AUC av D-dimer var 0,833 (95% KI: 0,780 til 0,885). (Fig. 3)
arealet under ROC-kurven (AUC) indikerer den diagnostiske makt D-dimer nivåer (AUC = 0,833).
den optimale cut-off verdien for D-dimer konsentrasjon (1,465 mg /ml) ble valgt basert på en ROC kurven analyse. Som vist i tabell 3, ble mengden av D-dimer bestemt til å være en effektiv diagnostisk markør for peritoneal formidling. Ved en cut-off-verdi på 1,465 ug /ml, D-dimer-konsentrasjonen hadde en sensitivitet på 78,00%, en spesifisitet på 83,76% med en PPV på 54,93% og en NPV på 93,75%. Konsentrasjonen av D-dimer hadde også en nøyaktighet på 82,59%.
I den potensielle gruppen, sensitivitet, spesifisitet og nøyaktighet var 75,00%, 85,71% og 82,98%, henholdsvis (tabell 4). Nøyaktigheten i den retrospektive gruppen var lik som i den potensielle gruppen, noe som tyder på at D-dimer-nivåer kan være en verdifull biomarkør for den forutsi av magekreft med peritoneal formidling
2,3. Plasma D -dimer nivåer og total overlevelse (OS)
Som indikert av en univariat analyse, dybden av invasjonen, lymfeknutemetastase, peritoneal formidling, fjernmetastaser, TNM stadium, tumorstørrelse og plasma D-dimer nivå betydelig påvirket OS (tabell 5). En multivariat overlevelsesanalyse ved hjelp av Cox-modellen viste at dybden av invasjon, lymfeknutemetastase, peritoneal formidling, tumorstørrelse og plasma D-dimer-nivåer var uavhengige risikofaktorer for overlevelse (tabell 6).
median varighet av oppfølging for mage kreftpasienter var 37,0 måneder (fra 1 til 84). En analyse av OS av mage kreftpasienter stratifisert ved peritoneal formidling indikert at median OS var 47,82 måneder (95% KI: 43,89 til 51,75) hos pasienter uten peritoneal formidling og 10.64 måneder (95% KI: 8,31 til 12,97) hos pasienter med peritoneal formidling (fig. 4A). Forskjellen i OS mellom pasienter med høy og lav plasma D-dimer nivåer var statistisk signifikant (log-rank test, P 0,001) med en HR på 3,86 (95% KI: 2,60 til 5,72). En analyse av OS av mage kreftpasienter stratifisert ved plasma D-dimer nivåer antydet at median OS var 48,02 måneder (95% KI: 43,78 til 52,25) hos pasienter med lav plasma D-dimer nivåer ( 1,465 mikrogram /ml ) og 22,92 måneder (95% KI: 17.46-28.38) hos pasienter med høy plasma D-dimer nivåer (≥1.465 mikrogram /ml) (figur 4B).. Forskjellen i OS mellom pasienter med høy og lav plasma D-dimer nivåer var statistisk signifikant (log-rank test, P 0,001) med en HR på 2,28 (95% KI: 1,36 til 3,81).
(A) Kaplan-Meier kurve for OS for mage kreftpasienter stratifisert ved peritoneal formidling. Log-rank test, P 0,001 vs pasienter uten peritoneal formidling. (B) Kaplan-Meier kurve for OS for mage kreftpasienter stratifisert ved plasma D-dimer nivåer ( 1,465 mikrogram /ml). Log-rank test, P . 0,001 vs pasienter med plasma D-dimer nivåer ≥1.465 mikrogram /ml
Diskusjoner
Sammenhengen mellom kreft og aktivering av blod koagulasjon var først beskrevet mer enn 100 år siden. Ofte observert hos kreftpasienter, vises hyperkoagulasjonsreaksjonen staten til å fungere som en viktig risikofaktor for trombose komplikasjoner og kan spille en rolle i sykdomsprogresjon. Blant de nedbrytningsprodukter som følge av de proteolytiske virkninger av plasmin på fibrin, er D-dimer det minste biprodukt, som oppviser unike egenskaper. I en sammenligning av magesår pasienter og friske kontroller, er magekreftpasienter økte nivåer av plasma D-dimer [18]. I samsvar med litteratur observasjoner, denne studien også funnet betydelig høyere D-dimer nivåer i mage kreftpasienter enn de friske.
Nyere studier har vist at en aktivering av hemostatic systemet spiller en rolle i tumorutvikling , formidling og metastasering. Plasminogenaktivatorer produsere plasmin (en aktiv serinprotease), som har vært implisert i både tumorinvasjon og inntrengning av tumorceller inn i sirkulasjonssystemet [19] – [20]. I tidligere studier, ble D-dimer nivåer betydelig økt i metastatisk sykdom [21] – [23]. I magekreft, disse nivåer korrelert med dybden av invasjon, spredning til lymfeknuter og klinisk stadium [24]. I denne studien ble D-dimer nivåer betydelig forhøyet hos pasienter med peritoneal formidling sammenlignet med de pasientene uten peritoneal formidling. Disse resultatene er i samsvar med funn fra en mindre studie av Yumuck et al., Viser at D-dimer er signifikant korrelert med tilstedeværelse av metastaser i mage kreftpasienter [25].
Høye nivåer av plasma D- dimer har blitt funnet å være assosiert med dårlig prognose i flere ondartede sykdommer, inkludert lungekreft, tykktarmskreft, eggstokk-kreft, magekreft og brystkreft [19], [26] – [29]. Så langt vi kjenner til, har tidligere studier ikke rapportert om sammenhengen mellom plasma D-dimer nivåer og langsiktig overlevelse av mage kreftpasienter. I vår studie av 247 behandlingsnaive mage kreftpasienter, lav plasma D-dimer nivåer ( 1,465 mikrogram /ml) var assosiert med en betydelig lengre OS fra 48.10 måneder (95% KI: 43,88 til 52,31) enn operativsystemet til 22.39 måneder for mage kreftpasienter med høy plasma D-dimer nivåer (≥1.465 mikrogram /ml) (95% KI: 16,95 til 27,82). En multivariat analyse ved hjelp av Cox regresjonsmodellen videre indikert at D-dimer nivåer var en uavhengig prognostisk faktor for overlevelse i mage kreftpasienter. Disse magekreftpasienter med D-dimer nivåer ≥1.465 mikrogram /ml var 2,28 ganger større sannsynlighet for å dø enn pasienter med D-dimer nivåer under dette cut-off verdi ( 1,465 mg /ml).
i tidligere studier har en gruppe av litteratur rapportert at stathmin-en, hotair og SUMO1P3 [30] – [32] ble korrelert med metastaser og prognose i mage kreftpasienter, men det var bemerkelsesverdig at testing av disse biomarkører var vanligvis høy -Pris, og konvensjonelt krever friske mage kreft vev. Bortsett fra disse begrensningene, etter beste overbevisning at studier av disse biomarkører var preklinisk, og har ennå ikke blitt gjennomført i stor skala i praksis. I motsetning til D-dimer var en klassisk markør, som var lett og praktisk å teste og kunne måles i preoperativ prediksjon.
Ved fastsettelsen av diagnostiske utførelsen av D-dimer nivåer for peritoneal formidling, fant vi at plasma D-dimer var en effektiv diagnostisk markør for peritoneal formidling i magekreft med en AUC på 0,833 (95% KI: 0,780 til 0,885) og en nøyaktighet på 82,59%. Ifølge våre funn, kan plasma D-dimer serveres som en verdifull prediktor for peritoneal formidling i magekreft. Forhøyede preoperative D-dimer-nivåer kan gi verdifull informasjon for bestemmelse av behandling og forutsi prognose for disse pasientene. Hva er våre resultater også indikert at disse pasientene bør få adjuvant behandling selv på tidligere stadier, og er viktige for å betale mer oppmerksomhet under oppfølging. Men den diagnostiske nytten av D-dimer nivåer trenger bekreftelse med kliniske studier med store pasientgrupper.
I sammendraget, er høye nivåer av D-dimer assosiert med peritoneal formidling og forkortet overlevelsestid i mage kreftpasienter. En plasma-D-dimer analyse er en billig, ikke-invasiv og enkel metode som kan være nyttig som en veiledning i å forutsi spredning og prognose av sykdommen hos pasienter med magekreft. Dette biomarkør kan også være nyttig i å bestemme de aktuelle kandidater for adjuvant behandling etter kirurgi og i overvåkingen tilfeller med høy gjentakelsesrisiko etter kurativ behandling.
