Abstract
Bakgrunn
Vandetanib er en multikinasehemmer inhibitor som er under vurdering for behandling av ulike kreftformer. QTc-intervall er en av de alvorlige bivirkninger av dette stoffet, men den rapporterte hyppighet varierer betydelig mellom kliniske forsøk. Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse for å få en bedre forståelse av risiko for forlengelse av QTc-intervallet hos kreftpasienter administrert vandetanib.
Metodikk og hovedfunnene
Kvalifiserte studiene var fase II og III prospektive kliniske studier som involverte kreftpasienter som ble foreskrevet vandetanib 300 mg /d og som inkluderte data om forlengelse av QTc-intervallet. Den totale forekomsten og risiko for forlengelse av QTc-intervallet ble beregnet ved hjelp av tilfeldige-effekter eller fast-effektmodeller, avhengig av heterogenitet av de inkluderte studiene. Ni studier med 2.188 pasienter ble inkludert for meta-analyse. Den totale forekomsten av all-grade forlengelse og høyverdig QT-intervallet var 16,4% (95% KI, 8,1 til 30,4%) og 3,7% (8,1 til 30,4%), henholdsvis blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter, og 18,0% ( 10,7 til 28,6%) og 12,0% (4,5 til 28,0%), henholdsvis mellom skjoldbrusk kreftpasienter. Pasienter med skjoldbruskkjertelkreft som hadde lengre behandlingsvarighet hadde også en høyere forekomst av høyverdig arrangementer, med en relativ risiko på 3,24 (1,57 til 6,71), enn pasienter som hadde ikke-skjoldbruskkjertelkreft. Vandetanib ble assosiert med en betydelig økt risiko for all-grade QTc intervall med generelle Peto odds ratio på 7,26 (4,36 til 12,09) og 5,70 (3,09 til 10,53) blant pasienter med ikke-skjoldbrusk kreft og skjoldbruskkjertelkreft, sammenlignet med kontroller.
Konklusjon /betydning
Behandling med vandetanib er forbundet med en betydelig økning i den totale forekomst og risiko for forlengelse av QTc-intervallet. Ulike krefttyper og behandlingsvarighet kan påvirke risikoen for å utvikle høyverdige QTc intervall
Citation. Zang J, Wu S, Tang L, Xu X, Bai J, Ding C, et al. (2012) Forekomst og risikoen for QTc-intervall blant kreftpasienter som behandles med Vandetanib: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 7 (2): e30353. doi: 10,1371 /journal.pone.0030353
Redaktør: Giuseppe Biondi-Zoccai, Universitetet i Modena og Reggio Emilia, Italia
mottatt: 3 juli 2011; Godkjent: 14 desember 2011; Publisert: 17 februar 2012
Copyright: © 2012 Zang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av to tilskudd fra Nature Science Foundation National of China (30872186, 81072388), et stipend fra de ledende Talenter of Science i Shanghai 2010 (022), et tilskudd sponset av Program for Shanghai Subject Chief Scientist (09XD1405500), og en «strategisk prioritet Research Program» av den kinesiske Academy of Sciences, Stem Cell og regenerativ medisin forskning (XDA01040104). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Vandetanib er en multikinasehemmer inhibitor som er under vurdering for behandling av en rekke solide tumorer. Det retter seg mot nøkkelsignalveier i kreft ved å hemme vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor (VEGFR) -avhengig tumor angiogenese, og epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), og bearbeidet ved transfeksjon (RET) -avhengig tumorcelle-proliferasjon og overlevelse [1], [ ,,,0],2].
kliniske fordeler fra administrasjon av vandetanib monoterapi ble observert i en klinisk fase II studie, og holdbare objektive partielle responser og sykdomskontroll ble observert hos pasienter med avansert eller metastatisk arvelig medullær skjoldbruskkjertelkreft (MTC) [3]. En fase III randomisert kontrollert studie (Zeta) viste også en 54% reduksjon i risiko for sykdomsutvikling blant MTC pasienter behandlet med vandetanib sammenlignet med [4] placebo. I april 2011 det amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkjente vandetanib som foreldreløs stoff som kan brukes til å behandle MTC uegnet for kirurgisk reseksjon eller metastatisk MTC [5].
Effekten av vandetanib ble også observert ved behandling av pasienter med fremskreden ikke-små-celle lungekreft (NSCLC) når det gis samtidig med docetaxel [6]. Sammenlignet med gefitinib, vandetanib viste også signifikant forlengelse av progresjonsfri overlevelse (PFS) [7]. En åpen fase II studie (ZACTHYF) som vurderes til fordel for vandetanib for pasienter med lokalavansert eller metastatisk papillær eller follikulær skjoldbrusk kreft viste også betydelig forbedret PFS sammenlignet med placebo (11,0 måneder
vs.
5,8 måneder) [8]. Antallet forsøk vurdere nytten av vandetanib for behandling av kolorektal cancer [9], prostatakreft [10], hepatocellulært karsinom [11], og mange andre kreftformer har nylig øket.
Men som med mange andre terapeutiske legemidler, er vandetanib forbundet med betydelige bivirkninger. Diaré, kvalme, utslett, og hypertensjon er de hyppigst rapporterte bivirkningene når pasienter er foreskrevet vandetanib behandling. QTc-intervall er en stor negativ effekt som har blitt bemerket i forsøk; det er forbundet med høy risiko for ventrikulære arytmier (f.eks torsade de pointes [TdP], synkope, og plutselig død) [12], [13]. Dermed er det viktig at leger samt pasienter som fikk vandetanib terapi gjenkjenne og håndtere risiko for forlengelse av QTc-intervallet.
Likevel er forekomsten av forlenget QT-intervallet varierer på tvers av kliniske studier, og varierer fra 5,1% til 44,4 % [14], [15]; den totale risikoen for forlengelse av QTc-intervallet hos pasientene sammenlignet med kontroller er uklart på grunn av den begrensede utvalgsstørrelser i hvert forsøk. Derfor søkte vi å fullt undersøke forekomst og relativ risiko for forlengelse av QTc-intervallet hos pasienter som fikk vandetanib.
Metoder
Søkestrategi
Vi søkte på Pubmed (data fra 1966 til april 2011), Embase (data fra 1980 til april 2011) og The Cochrane Library elektroniske databaser. Nøkkelord er inkludert i søket var «vandetanib «,» ZD6474 «,» kreft «, og» QTc «. Søket ble begrenset til kliniske studier og artikler publisert på engelsk. Proceedings for de årlige møtene i American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society of Medical Oncology (ESMO) (fra 2001 til april 2011) ble søkt manuelt med de samme søkeordene. I tillegg har vi søkte den kliniske studien registrering nettsted (https://www.ClinicalTrials.gov) for å få informasjon om de registrerte randomiserte kontrollerte forsøk (RCT). Vi har også anmeldt referanselistene til de originale og review-artikler for å identifisere relevante studier.
Studier utvalg og datainnsamling
To anmeldere (JJZ og SQW) uavhengig vurdering berettigelse av artiklene og sammendrag identifisert av søk, og uoverensstemmelser ble løst ved konsensus. Siden den daglige dosen med vandetanib godkjent av FDA er 300 mg /d [5], vurdert vi risikoen for QTc-intervall med vandetanib på denne dosen for å sikre klinisk betydning. På grunn av doserings variasjoner og begrensede utvalgsstørrelser i fase I-studier, ekskluderte vi disse studiene fra analysen. Bare fase II og III kliniske studier hvor bare vandetanib ble administrert ved definerte dose ble inkludert. Vi analyserte studier som oppfylte følgende kriterier: prospektive kliniske studier hos pasienter med kreft; deltakerne er tilordnet behandling med bare vandetanib i en dose på 300 mg /dag; og tilgjengeligheten av sikkerhetsdata knyttet til forlengelse av QTc-intervallet.
Data ekstraksjon ble gjennomført uavhengig av 3 anmeldere (YC, EMK, og LY) som brukte standardiserte datainnsamling skjemaer. For hver studie som oppfylte kriteriene, vi hentet følgende informasjon: Første forfatterens navn; utgivelsesår; behandlingsarmer; antall inkluderte pasientene; antall pasienter i behandlings- og kontrollgrupper (når tilgjengelig); og uønskede utfall av interesse (QTc intervallet).
Kliniske endepunkter
QTc-intervall ble registrert i henhold til versjon 2 felles terminologi Criteria (CTC) eller versjon 3 av felles terminologi Kriterier for Adverse events (CTCAE) [16]. Den øvre grenseverdien for forlenget QT /QTc-intervallet var 0,48 s i versjon 2 CTC og 0,45 s i versjon 3 av CTCAE. Forsøk som brukt versjon 2 kriterier for å identifisere QTc-intervall kan gå glipp av noen hendelser siden pasienter hvis QTc intervall varierte fra 0,45 s til 0,48 s ble ikke registrert. Men hvis vi bare inkluderte studiene som brukte de nye kriteriene, informasjon ville ha vært savnet. Derfor kategorisert vi kriteriene som følger: grad 1, QT-intervallet 0.45-0.47 s eller asymptomatisk, som ikke krever behandling; klasse 2, QT-intervallet 0.47-0.50 s, ≥0.06 s over baseline eller symptomatisk, men ikke krever behandling; klasse 3, QT-intervallet 0,50 s eller symptomatisk og krever behandling; og grad 4, QT-intervallet 0,5 s med livstruende symptomer (f.eks arytmi, hjertesvikt, hypotensjon, sjokk, synkope, TdP). Vi inkluderte alle tilfeller av QT-intervallet forlengelse av grad 1 eller høyere i vår analyse.
Statistisk analyse
Vi brukte versjon 2 av omfattende metaanalyse program for alle statistiske analyser. Dataene i antall pasienter med alle grader og høye karakterer (klasse 3 og klasse 4) av forlengelse av QTc-intervallet, og av antall pasienter som fikk vandetanib ble hentet fra uønskede hendelser utfall. For hver studie, utledet vi andelen og 95% konfidensintervall (KI) av pasienter med forlenget QT-intervallet. For studier med en kontrollgruppe i samme rettssaken, vi også beregnet og sammenlignet den relative risikoen (RR) av forlengelse av QTc-intervallet.
Fordi skjoldbrusk funksjonelle lidelser kan føre til arytmi, som kan forlenge QT-intervallet [17 ], og fordi pasienter med skjoldbrusk kreft har en lengre behandlingsvarighet, som også kan øke risikoen for å utvikle QTc-intervall sammenlignet med pasienter med ikke-skjoldbrusk kreft, samlet vi resultater å skape uavhengige non-skjoldbrusk kreft og skjoldbrusk kreft grupper. Studiekvaliteten ble vurdert ved hjelp av 5-punkts skala Jadads poengsum [18]. En prøve med en score på 3 eller høyere ble betraktet som høy kvalitet.
For meta-analyse, brukte vi både faste-effekter og tilfeldig effekt-modeller. I hver meta-analysen, χ
2 og jeg
2 verdier ble først beregnet å vurdere heterogenitet av de inkluderte studiene [19]; p 0,10 for χ
2 test og jeg
2 25% ble tolket som betegner lavt nivå heterogenitet. Da var det ingen statistisk signifikant heterogenitet, ble en samleeffekt beregnes ved hjelp av en fast effekt-modell; ellers var en tilfeldig effekt modell ansatt. For å beregne den samlede forekomsten, ble en invers varians statistisk metode som brukes. For å beregne samlet RR, hvis forekomsten var over 1%, brukte vi Mantel-Haenszel statistisk metode; ellers ble Peto odds ratio (ORS) brukes til å kombinere de RR når hendelser var sjeldne. I denne sammenheng estimater av sjanser og risiko er nesten identiske, og begge resultatene kan tolkes som prosenter av sannsynligheter [20]. Trakt tomter [21] og Egger test [22] Det ble også benyttet for å vurdere sannsynligheten for publikasjonsskjevhet. En to-tailed p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Rolle av finansieringskilde
sponsorer av studien hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, dataanalyse, data tolkning. eller i skrivingen av rapporten. Den tilsvarende forfatteren hadde full tilgang til alle data i studien og hadde det endelige ansvar for beslutningen om å sende studiet for publisering.
Resultater
Flow av inkluderte studier
til sammen 182 potensielt relevante forsøk med vandetanib ble identifisert ved å bruke søkestrategi, 173 av disse ble ekskludert av de grunner som er vist i Figur 1. Ni forsøk med andre inklusjonskriteriene; 7 ble publisert artikler, og resten fikk møte abstracts. Totalt 2.188 pasienter var tilgjengelige for meta-analysen. Seks studier var randomiserte kontrollerte studier med kontrollgruppe, og tre var enkelt-arm studier.
Studie egenskaper
Tabell 1 viser egenskapene til de enkelte studiene. De typer av kreft inkludert små-celle lungekreft (SCLC) [23], avansert NSCLC [7], [14], [15], [24], tyreoideacancer [4], [8], og brystkreft [25 ]. Forekomsten Analysen inkluderte alle pasienter i 9 forsøk. Median behandlingsvarighet varierte fra 1,8 til 24,0 måneder og median progresjonsfri overlevelse varierte fra 1,6 til 27,9 måneder. For beregning av RR, ble 6 RCT samlet; 1,134 pasienter ble tildelt stoffet gruppen (vandetanib, 300 mg /d) og 976 ble tildelt kontroll eller placebo. Jadads skala ble benyttet for å vurdere kvaliteten av inkluderte studier. Totalt fem studiene hadde en Jadads score på 5, en scoret fire, ett scoret tre og to scoret 2. Formell kritisk vurdering av de 9 studiene indikerte at kvaliteten var høy i 7 studier (Jadads score≥3) og lavt i to prøve (tabell 1). En av studiene med en Jadads score på to var én væpnet rettssaken, og en annen var en fase 2 kohortstudie.
Kvantitative data syntese
Opplysninger om forekomsten av all-grade QTc intervall blant 873 pasienter i den ikke-skjoldbrusk kreft gruppe som ble rekruttert 6 studier var tilgjengelig for analyse. Forekomsten varierte 5,1 til 44,4%; den laveste forekomsten ble nevnt i en fase III erlotinib-kontrollert randomisert studie blant pasienter med NSCLC, og den høyeste forekomsten ble observert i en fase II enarmet studie blant pasienter med brystkreft. Meta-analyse viste heterogenitet av de inkluderte studiene (jeg
2 = 91,4%, p 0,001). Vi utforsket potensiell kilde til heterogenitet ved å analysere randomiserte kontrollerte og ikke-randomiserte studier separat. Resultatene viste at heterogenitet eksisterte i RCT [7], [14], [23], [24], men ikke i de ikke-randomiserte studier [15], [25]. Men det var ingen overbevisende grunn til å utelukke disse studiene. Analyse ved hjelp av en tilfeldig effekt modellen viste en total forekomst på 16,4% (95% KI, 8,1 til 30,4%) blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter foreskrevet vandetanib. Den prediksjonsintervall ble beregnet til 0,063 til 0,427 (figur 2A).
Opplysninger om forlengelse høyverdig QT-intervallet hos pasienter i den ikke-skjoldbrusk kreft gruppen var tilgjengelig for 250 pasienter inkludert i fem studier. Forekomsten varierte fra 0,6% til 5,6%, med lavest forekomst i en fase II gefitinib kontrollert randomisert studie blant pasienter med NSCLC, og det høyeste i en fase II enarmet studie blant pasienter med brystkreft. Den totale forekomsten av høyverdig QTc intervall blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter var 3,7% (95% KI, 1.7 til 7.8%; p for heterogenitet = 0,442, jeg
2 = 0,0%), som bestemmes ved hjelp av en fast -effects modell (figur 2B).
Vi analyserte videre forekomsten av forlenget QT-intervallet blant pasienter med skjoldbrusk kreft. Den totale forekomsten av all-grade forlengelse og høyverdig QT-intervallet var 18,0% (95% KI, 10,7 til 28,6%; p for heterogenitet = 0,058, jeg
2 = 72,2%) og 12,0% (4,5 til 28,0; p for heterogenitet = 0,026, jeg
2 = 79,7%), henholdsvis (figur 3), som bestemmes av en tilfeldig effekt-modell.
en forskjell ble påvist i forekomsten av vandetanib- forbundet høy grad av QTc-intervall (RR, 3,24; 95% CI, 1,57 til 6,71) mellom pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen og de med en ikke-thyroid kreft. Det var ingen forskjell i forekomsten av all-grade forlengelse av QTc intervallet (RR, 1,10, 0,67 til 1,87) mellom pasienter med de to typer kreft.
Den meta-analyse av RR for QTc-intervall med vandetanib sammenlignet med kontroller ble utført for RCT bestående av pasienter med både ikke-skjoldbruskkjertelen og thyroid kreft. Fire og 3 RCT ble inkludert i analysen av all-klasse og høy grad av QTc-intervall, henholdsvis blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter. Av de 4 RCT med i analysen av all-klasse hendelser, en rettssak som brukes placebo som kontroll [23], en annen brukt placebo pluss paclitaxel og carboplatin [24], en annen rettssak brukt gefitinib [7], og den endelige rettssaken brukt erlotinib [14]. I alle studier var forekomsten av forlenget QT-intervall var lav i kontrollgruppene (0/53, 0/52, 0/85, og 1/614, henholdsvis). Siden forekomsten i kontrollgruppen med hver studie var lavere enn 1%, brukte vi Peto ett-trinns ORS. Den samlede Peto OR var 7,26 for vandetanib versus kontroll for alle klasse QTc intervall blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter (95% KI, 4,36 til 12,09; p for heterogenitet = 0,970, jeg
2 = 0,0%), som beregnes ved hjelp av en fast effekt-modell (figur 4A). Tre randomiserte kontrollerte studier ble analysert for høyverdig hendelser [7], [23], [24]. Men hendelsen priser i både behandlings- og kontrollgrupper var null i 2 forsøk [7], [24]. Dermed er det bare en prøve [23] ble inkludert i meta-analyse. Den samlede Peto OR var 5,78 for vandetanib versus kontroll for høyverdig QTc intervall blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter (0.77-43.27) (figur 4B). Dermed vandetanib ble assosiert med en betydelig økt risiko for forlengelse all-grade QT-intervallet hos pasienter med ikke-skjoldbrusk kreft sammenlignet med dem som ikke ble tildelt vandetanib.
To randomiserte kontrollerte studier [4], [8 ] ble inkludert i analysen av all-grade QTc intervall mellom tyroideacancer, og en [8] ble ekskludert fra analysen av høy grad av hendelser. Begge studiene benyttet placebo som kontroll. Den samlede Peto OR var 5,70 (95% KI, 3,09 til 10,53; p for heterogenitet = 0,199, jeg
2 = 39,5%) og 3,48 (1,27 til 9,54) for vandetanib versus kontroll for all-klasse og høy grad av QTc intervall, henholdsvis, blant tyroideacancer, som beregnes ved hjelp av en fast effekt-modell (figur 5).
Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget for forekomsten eller Peto ORS av QTc-intervall hendelser (all-grade og high-grade) av enten trakt tomter eller Egger tester (data ikke vist)
TdP skjedde i en pasient i en fase III erlotinib-kontrollert randomisert studie.; pasienten restituert uten sekvele etter vandetanib ble avviklet.
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse for å undersøke den totale risikoen for forlengelse av QTc-intervallet assosiert med vandetanib i kreftpasienter og for å finne forskjeller i risiko mellom pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen og de med en ikke-thyroid kreft. Meta-analysen var basert på 9 forsøk og 2.188 pasienter.
Vi har merket oss at den totale forekomsten av all-klasse og høy grad av QTc intervall med vandetanib (300 mg /dag) var 16,4% (95% Cl, 8,1% -30,4%) og 3,7% (1,7% -7,8%), henholdsvis, hos pasienter med ikke-thyroid kreft, og 18,0% (10,7 til 28,6%) og 12,0% (4,5 til 28,0%), henholdsvis, hos pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen. Den prediksjonsintervall for forekomsten av forlengelse all-grade QT-intervallet hos pasienter med ikke-skjoldbrusk kreft som ble tildelt vandetanib ble beregnet som 0,063 til 0,427. Dette intervallet viser at minst 95% av de enkelte studie innstillingene har en insidens på all-grade QTc intervall varierer fra 6,3% til 42,7%.
Utbredelsen av border QTc intervall varierte fra 14% til 15 % under behandling av kreftpasienter observert i en tidligere studie, mens arsenikk, noe som kan forlenge QT-intervallet, var assosiert med en insidens på 68,8% [26] – [29]. Noen ikke-antiarytmika som cisaprid [13] (et legemiddel som brukes til å behandle gastroøsofageal refluks) og terfenadin [30] er ofte forbundet med en mye høyere forekomst av forlenget QT-intervallet. Sammenlignet med forekomsten av andre legemidler som forårsaker en lengre QTc-intervallet, var forekomsten av all-grade QTc intervall assosiert med vandetanib er moderat.
Risikoen for narkotika-indusert katastrofal ventrikulær arytmi er av stor interesse for FDA for utvikling av kreft intervensjoner. Den mest om problemet er forekomsten av TdP, en polymorf arytmi som kan føre til plutselig død. QTc-intervall er en av de viktigste risikofaktorene for å indusere denne livstruende konsekvens. Mye av dataene på behandling-indusert TdP er avledet fra pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom (LQTS), der risikoen for TdP synes å være større hvis QTc intervallet er 500 ms [31] (dette ville bli definert som høy -grade QTc-intervall i vår studie). Intensiv overvåking og styring av forlengelse høyverdig QTc intervallet er avgjørende for pasientsikkerheten. En pasient observert i en studie [14] som primært opptatt av behandling av NSCLC utviklet en TdP; Men pasienten restituert etter seponering av vandetanib. I fremtiden bør risikoen forbundet med vandetanib veies mot sin effekt når vandetanib brukes i klinisk praksis.
Videre utforsk analyser fant en signifikant forskjell i forekomsten av forlengelse vandetanib-forbundet høyverdig QT-intervallet (RR 3,24, 95% CI 1,57 til 6,71) mellom pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen og de med en ikke-thyroid kreft. Dermed klinikere og pasienter trenger å vite at det finnes ulike risiko for ulike sykdommer.
På en side kan variasjon i forekomsten av forlengelse høyverdig QT-intervallet i de ulike krefttyper skyldes variasjoner i behandlingsvarighet. Median behandlingsperiode for en ikke-thyroid kreft varierte fra 1,8 til 3,0 måneder. Men median varighet av skjoldbrusk kreft terapi var . 18,8 måneder
På den annen side har QTc intervall også påvist hos pasienter med hypotyreose og subklinisk hypotyreose (SH) [17], [32] , [33], så vel som i pasienter med høye nivå av fritt tyroksin og hypertyroidisme [34] – [36]. Noen personer med skjoldbrusk kreft er oftere assosiert med en unormal skjoldbruskkjertelen [17], [37], og er mer utsatt for å erverve lengre QTc intervall. Ved administrering av et stoff som potensielt forlenger QT-intervallet, kanskje tyroideacancer være mer utsatt for alvorlige bivirkninger av lengre QTc intervall enn de med en ikke-skjoldbrusk kreft.
Analysen av data fra randomiserte kontrollerte studier også avdekket betydelige 5.70- og 7.26-fold økning i Peto ORS forlengelse av all-grade QT-intervallet blant pasienter med skjoldbrusk kreft og de med ikke-skjoldbrusk maligniteter, sammenlignet med kontroller. Peto ORS forlengelse av høyverdig QTc intervallet ble også vurdert separat. Det var en 3,48 ganger økning i Peto OR for høyverdig QTc intervall blant pasienter med skjoldbrusk kreft. Ingen forskjell ble påvist blant ikke-skjoldbrusk kreftpasienter. Likevel er antallet forsøk kvalifisert for vurdering av risiko for høyverdig QTc intervall i disse 2 krefttyper ble små og flere studier bør inkluderes for å vurdere den sanne risikoen for høyverdig QTc intervall i fremtiden.
en av styrkene til stede meta-analysen er at vi kvantitativt identifisert forekomsten av forlenget QT-intervallet ved hjelp av data fra studier med pasienter som gjennomgikk vandetanib terapi for ulike kreftformer. Vandetanib ble godkjent av FDA for behandling av pasienter med avansert MTC [5]. Det har også blitt rapportert å være effektiv ved behandling av andre kreftformer [6], [8], [38]. Dermed er det verdt å bruke ressurser mot en detaljert evaluering av sine skadevirkninger fordi det kan bli mye brukt i klinisk praksis. Dessuten ville en detaljert analyse av de negative effektene være berettiget dersom informasjonen om skadepotensialet synes å være avgjørende for å veilede beslutninger av klinikere, forbrukere og politikere. Mange av randomiserte kontrollerte studier i vår studie hadde svært få pasienter at dataene ikke var pålitelig for å avdekke meningsfulle forskjeller i forekomst av bivirkninger. Men denne meta-analyse kombinert data fra en rekke forsøk, og dermed hadde større statistisk pålitelighet. Videre ble konsistente resultater med hensyn til følsomhetsanalyser, og ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet.
Vår studie vurderes forskjellen i forekomst av forlenget QT-intervall i forbindelse med både ulike krefttyper og behandlingsvarighet . Det er nesten umulig å utføre en studie som først og fremst sammenligner de ulike risikoene ved en bivirkning mellom ulike kreftformer. Men det er nyttig for narkotika etater og leger til å bestemme administrasjonen av dette stoffet i ulike sykdommer eller for ulike behandlingsperioder.
En begrensning av denne studien er at funnene ikke er basert på individuelle pasientdata som de av mange andre meta-analyser er. Forsøkene inkludert i vår studie kan ha undervurdert forekomsten og RR av all-grade vandetanib-forbundet QTc intervall på grunn av bruk av ulike versjoner av bivirkningsrapportering kriterier; den sanne forekomsten og RR kan derfor være høyere. Noen studier vedtatt CTCAE versjon 2 for å registrere bivirkninger, hvor en forlenget QT-intervallet ble identifisert da QT-intervallet var 0,48 s. Andre studier ansatt CTCAE versjon 3, hvor en forlenget QT-intervallet ble identifisert da QT-intervallet var 0,45 s. Den tidligere kriteriet er mindre strenge når rapportering QTc-intervall og pasienter med QTc intervall som strekker seg fra 0,45 s til 0,48 s ville dermed ikke er registrert som å ha en bivirkning [16]. Men hvis vi eliminere de forsøkene som brukte CTCAE versjon 2 som et kriterium, mye av informasjonen vil bli savnet, selv om vi kunne få en høyere forekomst og RR. Som for kriteriene for høyverdig QTc intervall i 2 versjoner, de ligner på grunn av sin kliniske alvorlighetsgrad (det vil si, de krever behandling eller har livstruende konsekvenser).
Vi bare vurdert risikoen QTc-intervall med vandetanib (300 mg /d) i denne studien. Risikoen ved andre doser, eller i kombinasjon med andre anticancer legemidler ble ikke evaluert. Leger bør nøye tolke disse resultatene når de bruker dem i klinisk praksis.
I konklusjonen, har denne studien vist at vandetanib er forbundet med en betydelig økt risiko for å utvikle QTc-intervall. Forekomsten av forlengelse høyverdig QTc intervallet varierer mellom tyroideacancer som trenger en lengre behandlingsvarighet og pasienter med ikke-skjoldbrusk maligniteter som trenger en kortere behandlingsperiode. Den forlengede QT-intervallet og andre hjerte bivirkninger av vandetanib krever grundig ettermarkedsovervåking og rapportering.
