Abstract
Bakgrunn
Host genetiske faktorer kan påvirke risikoen for utvikling av infeksjon med kreftfremkallende humant papillomavirus (HPV), etiologic agent for livmorhalskreft, til vedvarende HPV-infeksjon, og dermed til livmorhals forstadium og kreft.
metodikk /hovedfunnene
Vi vurderte 18310 tag enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) fra 1113 gener i 416 cervical intraepitelial neoplasi 3 (CIN3) /krefttilfeller, 356 kvinner med vedvarende kreftfremkallende HPV-infeksjon (median varighet på 25 måneder), og 425 tilfeldig utvalgte kvinner (ikke-saker og ikke-HPV vedvarende) fra 10,049 kvinner fra Guanacaste, Costa Rica HPV naturhistorie kohort. For genet og SNP foreninger, beregnet vi aldersjusterte odds ratio og p-trend. Tre sammenligninger ble gjort: 1) foreningen med CIN3 /kreft (sammenlignet CIN3 /krefttilfeller til tilfeldige kontroller), 2) sammen med utholdenhet (sammenlignet HPV utholdenhet til tilfeldige kontroller), og 3) progresjon (sammenlignet CIN3 /kreft med HPV-bestandige gruppe). Regioner statistisk signifikant assosiert med CIN3 /kreft inkludert gener for peroxiredoxin 3
PRDX3
, og ribosomalt protein S19
RPS19
. Den viktigste enkelt SNPs fra hvert gen forbundet med CIN3 /kreft var
PRDX3
rs7082598 (
P
trend 0,0001), og
RPS19
rs2305809 (
P
trend = 0,0007), henholdsvis. Begge SNPs ble også assosiert med progresjon.
Konklusjon /Betydning
Disse dataene antyder involvering av to gener,
RSP19 Hotell og
PRDX3
eller annen SNPs i koblingsulikevekt, med livmorhalskreftrisiko. Videre undersøkelser viste at de kan være involvert i både utholdenhet og progresjon overgangsfasen. Våre resultater krever replikering, men hvis sant, foreslå en rolle for ribosomal dysfunksjon, mitokondrielle prosesser, og /eller oksidativt stress, eller annen ukjent funksjon av disse genene i livmorhalskreft
Citation. Safaeian M, Hildesheim A, Gonzalez P, Yu K, Porras C, Li Q, et al. (2012) enkeltnukleotidpolymorfi i
PRDX3
og
RPS19 Hotell og Risiko for HPV utholdenhet og livmorhals forstadium /Cancer. PLoS ONE 7 (4): e33619. doi: 10,1371 /journal.pone.0033619
Redaktør: Javier S. Castresana, Universitetet i Navarra, Spania
mottatt: 6 oktober 2011; Godkjent: 14 februar 2012; Publisert: 09.04.2012
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Studien ble finansiert av egenutført NCI og NIH Office of Forskning på kvinners helse. Forfatterne er takknemlige for Sabrina Chen fra Information Management Services, Inc. (IMS) for dataadministrasjon og programmering støtte. De er også takknemlig til Amy Hutchinson og Belynda Hicks for sin håndtering av denne genotyping innsats på NCI kjerne Genotyping Facility og for sine vitenskapelige bidrag til forfatternes forskningsinnsatsen. Q. Li er delvis støttet av Young Science Foundation of China No. National 10901155. De bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser.: Laurie Burdette og Stephen J. Chanock er ansatt i The Core Genotyping Facility (CGF) som er innenfor Divisjon for Cancer Epidemiology og genetikk (DCEG) av National Cancer Institute (NCI) og støttes av SAIC-Fredrik Inc. Information Management Services, Inc. støttet også denne studien, sammen med Amy Hutchinson og Belynda Hicks med sin håndtering av denne genotyping innsats på NCI kjerne genotyping Facility og for sine vitenskapelige bidrag til forfatternes forskningsinnsatsen. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Selv om det er velkjent at kreftfremkallende menneskelige papillomavirus (HPV) er de kausale agenter livmorhalskreft, HPV-infeksjoner er svært vanlig i forhold til sjeldne kreftforekomst, noe som indikerer at mange infeksjoner spontant løse [1], eller vedvarer uten progresjon. Host genetiske faktorer kan spille en rolle i livmorhalskreftutvikling og antas å påvirke hvem som utvikler vedvarende HPV infeksjon og kanskje som videre utvikler seg til kreft [2] – [7]
Vertskapsrollen genetiske faktorer og andre co. -factors assosiert med livmorhalskreft er spesielt interessant fordi den trinnvis patogenesen av sykdommen har blitt grundig studert. Fra oppstarten gjennom HPV-infeksjon i livmorhalsen transformasjon sonen, og etterfølgende trinn knyttet til viral utholdenhet, progresjon til forstadier til kreft, og invasjonen [1], de samme eller forskjellige faktorer kan være assosiert med hvert skritt mot patogenesen. Rollen som ikke-genetiske co-faktorer i utholdenhet og progresjon har blitt godt undersøkt, men det er færre studier om verts genetikk rolle i patogenesen av livmorhalskreft. Dermed genetiske studier av livmorhalskreft supplement sammenligninger av krefttilfeller til ikke-kreft eller friske kontroller, ved å undersøke hver mellomliggende årsaks trinn, nemlig vedvarende infeksjon og progresjon til CIN3 /kreft.
Vi brukte data fra godt karakterisert, langsgående kohortstudie på HPV naturhistorie (NHS) i Guanacaste, Costa Rica, og nylig rapportert resultater fra et panel av 7,140 kandidat enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs). Disse polymorfismer ble valgt til å representere variasjon i 305 gener basert på
a priori
hypoteser om sammenheng med HPV-infeksjon og livmorhalskreft (DNA reparasjon, viral infeksjon og celle oppføring trasé). Som innsats identifisert 8 potensielle gener assosiert med livmorhalskreft, inkludert immungener 2 «, 5» oligoadenylat syntetase genet 3 (
OAS3
) og sulfatase 1 (
SULF1
), og epidermal dysplasi verruciformis (EV) -associated
EVER1 Hotell og
EVER2
gener,
TMC6 Hotell og
TMC8 product: [
8
]. Vi har nå rapporterer våre funn angående de resterende 18,310 SNPs (dekker 1,113 gener) som ble genotypet på samme IVelg chip. Disse ekstra SNPs ble valgt basert på deres
a priori
hypotesen forhold med en rekke kreftformer, men ikke spesielt med HPV utholdenhet og livmorhalskreft. Disse genene ble valgt basert på kollektiv innsats av mange kreftforskere og inkluderer gener i flere immun, cytokin og betennelse respons, DNA replikasjon og differensiering, makrofag differensiering, toll-like receptor signalering, og T-celle reseptor signalveier, for å nevne noen , og antagelig har lavere tidligere sannsynlighetene for foreningen med livmorhalskreft enn de som har studert i rapporten fra Wang et al. [8]
Resultater
Gene regionbaserte foreninger
Tabell 1 viser resultater for 14 gener /regioner med p. 0,005 for tilknytning til enten sykdom (CIN3 /kreft versus kontroller), sykdomsutvikling (CIN3 /kreft versus utholdenhet HPV), eller vedvarende infeksjon (HPV utholdenhet versus kontroller) (ordnet etter p-verdi for sykdoms foreninger). Denne analysen identifiserte 9 genområder som statistisk signifikant assosiert med CIN3 /kreft på en p-verdi på ≤0.005 (
PRDX3
p-verdien 0,00015;
RPS1
9 p-verdien 0,00045;
DDX1
p-verdi 0,0006;
TELO2
p-verdi 0,0009;
C1RL
p-verdien 0,00165;
ILDR1
p-verdien 0,00285;
THRAP4
p-verdi 0,0037;
GDF10
p-verdi 0,004, og
GDF2
p-verdi 0,004). To genområder ble identifisert som statistisk signifikant assosiert med sykdomsprogresjon ved p-verdi på ≤0.005 (
GC
p-verdi 0,0004, og
IL2RA
p-verdien 0,00115). I tillegg ble 2 genområder identifisert som signifikant assosiert med HPV utholdenhet typespesifikk (
TYMS
p-verdi 0,0015, og
EVPL
p-verdi 0,0018). Av genene som er identifisert til å være assosiert med CIN3 /kreft
RPS19
ble også forbundet med progresjon til CIN3 /kreft (p-verdi 0,006). Tilsvarende av gener assosiert med CIN3 /kreft,
C1RL
,
GDF10
, og
GDF2
var også forbundet med utholdenhet (p-verdier på 0,00875, 0,0423, og henholdsvis 0,04080,). Bare to av genene –
PRDX3 Hotell og
RPS19
, var bemerkelsesverdig med en FDR≤0.2 sammenligne CIN3 /kreft til tilfeldige kontroller. Alle gen-basert Resultatene er vist i tabell S1.
SNP-baserte foreninger
Seks SNPs i 6 gener identifisert av genet basert analyse var signifikant assosiert med CIN3 /kreft, sykdomsprogresjon, eller vedvarende onkogene HPV-infeksjon (tabell 2) i SNP basert analyse.
PRDX3
rs7082598 mindre allel varianter ble assosiert med statistisk signifikant redusert risiko for livmorhalskreft sammenlignet med kontroller (OR
CT /TT = 0,41, 95% KI 0,30 til 0,58,
P
trend 0,0001), og dette beskyttende effekt ble observert for både progresjon (CIN3 + sammenlignet med HPV-utholdenhet) og HPV-utholdenhet (persisters sammenlignet med kontroller) (OR
CT /TT = 0,58, 95% KI 0,40 -0,83
P
trend = 0,008, og 0,71, 95% KI 0,52 til 0,97,
P
trend = 0,02 henholdsvis).
RPS19
rs2305809 T-allelet var også assosiert med statistisk signifikant redusert risiko for livmorhalskreft (OR
CT = 0,66, 95% KI 0,48 til 0,91, ELLER
TT = 0,43, 95% KI 0,28 -0,66,
P
trend = 0,00007). Videre undersøkelse av mellomtrinn viste at denne effekten holdt seg for progresjon fra utholdenhet til CIN3 + (OR
CT = 0,83, 95% KI 0,59 til 1,15, ELLER
TT = 0,51, 95% KI 0,33 til 0,78,
P
trend = 0,003). Til slutt,
IL2RA
rs2476491 T variant ble også assosiert med signifikant redusert risiko for livmorhalskreft (OR
AT /TT = 0,69, 95% KI 0,51 til 0,92,
P
trend = 0,02). Denne foreningen var sterkest for progresjon fra HPV-utholdenhet til CIN3 + (OR
AT /TT = 0,53, 95% KI 0,39 til 0,71,
P
trend = 0,00002).
Varianter alleler i
TELO2
rs4786772 (OR
AG = 1,54, 95% KI 1.14 til 2.9, ELLER
GG = 2,51, 95% KI 1,59 til 3,94,
P
trend = 0,00002),
C1RL
rs12227050 (OR
AG /GG = 2,85, 95% KI 1,71 til 4,74,
P
trend = 0,0001 ), og
TYMS
rs2342700 (OR
CG = 1,56, 95% KI 1.17 til 2.9, ELLER
GG = 2,18, 95% KI 1,30 til 3,64,
P
trend = 0,0002) var assosiert med signifikant økt risiko for kreft i livmorhalsen (tabell 2). Den økte risikoen for varianter for
TELO2
forble for progresjon fra utholdenhet til CIN3 +, mens den økte risikoen for
C1RL Hotell og
TYMS
forble for utholdenhet i forhold til tilfeldige kontroller.
Vi har også gjennomført en enkel statistisk analyse inkludert alle SNPs, og fant at SNP RS7082598 (
PRDX3
genet) beholdt betydning i denne analysen når man sammenligner CIN3 + vs. tilfeldige kontroller (multippel sammenligning justert p -verdi 0,011).
Diskusjoner
i denne analysen av gener og SNPs identifisert til å være bredt relevant for kreft etiologi, men ikke spesifikt for livmorhalskreftutvikling, har vi funnet 14 gener /regioner som var betydelig assosiert med CIN3 /kreft på p 0,005. To av disse genene –
RPS19 Hotell og
PRDX3 Anmeldelser – var bemerkelsesverdig på en FDR≤0.2. Replication av disse resultatene er garantert å eliminere rollen sjansen funn.
Effekter av antatte genetiske etiologiske faktorer for livmorhalskreft kan tilordnes bestemte overgangs stater fra HPV-infeksjon i livmorhalsen transformasjon sonen, progresjon av vedvarende infeksjon i livmor celler til forstadier til kreft og invasiv kreft. I denne studien hadde vi muligheten til å undersøke og identifisere gener som kan påvirke noen av disse stadier av livmorhalskreftutvikling. Vi merker oss at den beskyttende effekten observert for
PRDX3 Hotell og
RPS19
SNPs forble for både sykdomsprogresjon (fra HPV-vedvarende smitte til CIN3 +) og for HPV-utholdenhet.
mutasjoner av ribosom gen
RPS19
har vært forbundet med Diamond-Blackfan anemi (DBA), som er et konstitusjonelt erytroblastopeni preget av manglende eller redusert erytroide forløpere, i en undergruppe av pasienter. Pasienter med DBA ha økt risiko for osteosarkom. Denne assosiasjon med DBA antyder en mulig ekstra-ribosomale funksjon for dette gen i erytropoetisk differensiering og proliferasjon, i tillegg til sin funksjon ribosomal. I noen primære tykktarmskreft, har høyere uttrykk nivåer av dette genet er observert i forhold til tilpasset normale kolon vev [9].
PRDX3
er i peroxiredoxin familien som koder for et protein med antioksidant funksjon, er lokalisert i mitokondrie, og kan fungere for å beskytte mitokondriene fra oksidativt stress. Sekvens sammenligninger med nylig klonede pattedyr homologues tyder på at disse genene består av en familie som er ansvarlig for regulering av celleproliferasjon, differensiering, og antioksidant-funksjoner [10], [11]. Ingen av disse genene har en åpenbar sammenheng med de kjente kreftfremkallende prosesser som fører til livmorhalskreft.
Det er flere studie begrensninger som skal vurderes. Vi har kombinert den CIN3 + saker fra NHS kohort-basert studie med CIN3 + supplerende tilfeller trukket fra samfunnet på samme periode for økt analytisk kraft. Det var en høyere andel av CIN3 (en konsekvens av deteksjon ved screening i NHS heller enn symptomer) i NHS tilfeller enn supplerende tilfeller; i tillegg supplerende tilfeller var eldre, hovedsakelig på grunn av større andel av kreft sammenlignet med NHS kohort-basert tilfeller hvor det var større andel av CIN3. Tester av assosiasjoner mellom NHS og supplerende populasjoner for 94,2% (17 149/18 208) av SNPs var ikke signifikant på 5% nivå, viktigst av alt, alle SNPs knyttet til de to gener av interesse (
PRDX3 Hotell og
RPS19
) ble likeledes fordelt mellom NHS og supplerende tilfeller begrunner kombinere de to kohortene. I tillegg ble denne studien drevet på en kombinert endepunktet av CIN3 og kreft; 95,5% (17 394/18 208) av SNPs var ikke signifikant forskjellig mellom CIN3 og krefttilfeller. Viktigere, ingen av SNPs assosiert med to gener av interesse (
PRDX3 Hotell og
RPS19
) var statistisk signifikant forskjellig mellom CIN3 og kreft. Fordi SNPs ble valgt som tagging markører for genetiske regioner fremfor funksjon, kan de observerte assosiasjoner med SNPs skyldes koblingsulikevekt med andre årsaks umålte SNPs. Vi var underpowered å gjennomføre analyser begrenset til kreftfremkallende HPV-typer på grunn av lite utvalg størrelse som bare kvinner som deltok i den opprinnelige NHS hadde HPV skrive data. Fremtidige studier bør derfor vurdere HPV-genotypene i analysen. Vi var også i stand til å vurdere genetiske faktorer assosiert med invasiv livmorhalskreft separat. Fremtidige studier med stort antall tilfeller vil være nødvendig å ta opp hvorvidt visse gener er assosiert med overgang fra in situ til invasiv livmorhalskreft. Selv om vi spilte haplotype-baserte analyser (definert av blokker av koblingsulikevekt); Resultatene var generelt i overensstemmelse med genet region og SNP-baserte funn. Ingen nye områder av interesse ble identifisert i haplotype analyse ved hjelp av skyvevinduet tilnærming av 3 SNPs. Genene evaluert her ble heller ikke valgt basert på deres tidligere rapportert assosiasjoner til livmorhalskreft, men etter agnostiker analyse, som omfatter en global innsats for å identifisere gener som er involvert med en rekke infeksjoner og ikke-infeksjon-relaterte kreftformer.
Oppsummert er disse dataene antyder involvering av to gener,
RSP19 Hotell og
PRDX3
eller andre SNPs i koblingsulikevekt, med livmorhalskreftrisiko. Videre undersøkelser viste at de kan være involvert i både utholdenhet og progresjon overgangsfasen. Hvis replikert, kan disse resultatene tyder på en rolle for ribosomal dysfunksjon, mitokondrielle prosesser, og /eller oksidativt stress, eller foreløpig ukjent funksjon i livmorhalskreft patogenesen.
Materialer og metoder
studiepopulasjonen
Dataene er hentet fra de Guanacaste HPV Natural History Study (NHS), en populasjonsbasert kohort studie i Guanacaste, Costa Rica. Detaljer om kohort studiemetoder [12], [13] og i sub-populasjonen valgt for genetiske analyser [14], [15] Det er rapportert andre steder. Kort fortalt er NHS en populasjonsbasert kohort av 10,049 kvinner rekrutteres i løpet av en 18-måneders periode i 1993-4 og fulgt i syv år. Det primære målet for NHS var å studere naturhistorie av HPV-infeksjon og cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Livmorhalsen var tilgjengelige for HPV DNA-testing, og buffy coat prøver var tilgjengelige for verts genet polymorfi studier.
En rekke genetiske sub-studie ble nestet innenfor NHS, som beskrevet tidligere [14], [15]. Kort fortalt, enkeltpersoner er valgt for den genetiske sub-studien inkluderte: (i) alle kvinner i kohorten histologisk bekreftet å ha utbredt eller hendelse CIN3 eller kreft (CIN3 +: CIN3 = 140, kreft = 45); (Ii) alle kvinner i kullet som på tidspunktet for utvalget i studien hadde bevis på utholdenhet HPV, definert som kvinner positive for samme HPV-type (enten kreftfremkallende eller ikke) ved to påfølgende besøk i minst 12 måneder fra hverandre (n = 432) (median lengde observerte utholdenhet: 25 måneder); og (iii) et tilfeldig utvalg av deltakere uten CIN3, eller kreft fra grunnlinjen kohort (n = 492). For å øke kraften for studier av verts genetikk, gjennomførte vi en supplerende substudien som fanget alle CIN3 (n = 240) og krefttilfeller (n = 87) som ikke var deltakere i NHS, men ble selvstendig diagnostisert med CIN3 eller kreft på Social Security klinikker fra samme studieområdet og i løpet av samme periode som NHS ble gjennomført [15]. Studien ble godkjent av både amerikanske NCI og Costa Rica Institutional Review Boards og alle fag signert informert samtykke.
Laboratoriemetoder
DNA-ekstraksjon fra blod.
DNA ble ekstrahert fra buffy strøk med PureGene rensing kits /Autopure protokollen (Gentra Systems) på SeraCare (Frederick, MD). For supplerende tilfeller DNA ekstraksjon ble gjort ved Universitetet i Costa Rica med samme settet.
HPV-testing.
PCR-baserte HPV DNA-testing ble utført ved å bruke L1 MY09 /MY11 konsensus primer metoder [12], [16], [17] på livmorhalsen som er lagret i prøvetransportmedium (Qiagen, USA) fra naturhistorie studien bare. Fordi livmorhalsen ikke ble hentet fra supplerende tilfeller er HPV resultater begrenset til kvinner innenfor den opprinnelige kohorten.
Host genotyping.
Et panel er designet som en del av et forsøk av mange etterforskere basert på sin kompetanse i bestemte kreftformer. Genotyping av tag SNP fra 990 kandidat genområder antatt å være involvert i lang rekke kreftformer som kolon-, osteosarkom, esophageal og mage, biliær, fanconi anemi, blære, bryst og andre krefttyper, ble gjennomført ved NCI Kjerne genotypingen Facility (Advanced Technology Center, Gaithersburg, MD, https://snp500cancer.nci.nih.gov) [18] med en spesialdesignet IVelg infinium analysen (Illumina, www.illumina.com). Den infinium inkluderte totalt 27,904 tag SNPs. Tag SNPs av genene ble valgt fra designable sett av felles SNPs (mindre allel frekvens (MAF 5%) genotypet ved hjelp av alle tre HapMap populasjoner for merking avhengig av populasjonen av interesse for etterforsker foreslå kandidat genet (Data Slipp 20 /Phase II, NCBI Bygg 36,1 montering, dbSNPb126) ved hjelp av programvaren Tagzilla (https://tagzilla.nci.nih.gov/), som implementerer en merking algoritme basert på den parvise binning metoden for Carlson
et al
. [19]. for hver original målgen, SNP’er innenfor området som strekker seg over 20 kb 5 «fra start av transkripsjon (ekson 1) til 10 kb 3» i enden av den siste exon ble gruppert ved hjelp av en binning terskel av r
2 … 0.8 for å definere et gen område Når det var flere transkripsjoner tilgjengelige for gener, ble bare primær transkripsjon vurderes
Kvalitetskontroll (QC)
Tag SNPs som mislyktes produksjon (bestilt, men mislyktes assay utvikling), mislyktes validering (ingen forsterkning eller gruppering) og analyser som hadde mindre enn 80% ferdig eller 80% samstemmighet med 270 HapMap prøvene brukes til validering ble ekskludert (n = 269). SNPs med lav gjennomføringsgrad ( 90% av prøvene) ble ytterligere ekskludert (N = 482). SNPs med QC disharmoni blant våre 100 QC duplikater og blant HapMap prøver 98% ble ekskludert (n = 1703). Vi ekskluderte også prøver med en gjennomføringsgrad 90% (n = 7). Hardy-Weinberg likevekt ble evaluert blant kontrollene, 49 SNPs viste tegn til avvik fra Hardy-Weinberg proporsjoner. Våre QC data indikerer ikke noen åpenbar genotyping feil i disse 49, og resultatene er derfor presentert. Av de 20,764 SNPs, ble 18,310 SNPs fra 1113 gener som inngår i vår nåværende analyse.
Final analytisk befolkningen.
Vi har evaluert totalt 416 kvinner diagnostisert med CIN3 eller kreft, 356 kvinner med HPV vedvarende infeksjon, og 425 tilfeldige kontroller for hvem validert genotyping resultater ble oppnådd.
Statistical Analysis
gene baserte analyser.
Vi har fått et gen-nivå sammendrag av foreningen bruker den adaptive kombinasjon av p-verdier [20], som kombinerer gen-nivå foreningen bevis gjennom adaptiv rang avkortet produkt metode. Vi markere resultatene av de genene som var signifikant ved p-verdi 0,005. Fordi noen av våre resultater kan skyldes falske positive funn, vi beregnet den falske funnraten (FDR) blant foreninger anses vesentlig å bruke metoden for Benjamini og Hochberg [21] til genet regionsbaserte tester
19. Vi vurderte en FDR verdi av 0,2 som bemerkelsesverdig
SNP-baserte foreninger
Vi beregnet odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) for hver genotype med.. hver sykdom utfall (CIN3 /kreft vs. tilfeldige kontroller, HPV-utholdenhet vs. CIN3 /kreft, HPV-utholdenhet vs. tilfeldige kontroller), ved hjelp av homozygot villtype (WT) genotype som referent gruppen. Vi først sammenlignet CIN3 /krefttilfeller til tilfeldige kontroller. Vi evaluerte videre sine foreninger for HPV progresjon og /eller utholdenhet ved å sammenligne: gruppen av CIN3 /krefttilfeller (n = 415) til HPV persisters (n = 356) for evaluering av SNPs relevant til progresjon og (ii) HPV persisters (n = 356) til tilfeldige kontroller (n = 425) for å vurdere SNPs er relevante for utholdenhet. Vi merker oss at utholdenhet ikke alltid foran CIN3, da det kan være et resultat av en CIN3 lesjon
Vi har utført både råolje og aldersjustert. ( 30, 30-49, 50 + år) analyser. For hvert utfall, beregnet vi
P
trend basert på tre-nivå ordens variabel (0, 1 og 2) i homozygot hvete, heterozygot og homozygot variant i en logistisk regresjonsmodell. På grunn av den lille cellestørrelse undersøke noen av SNP (mindre enn 5%), viser vi også kombinerte effekten av heterozygote og homozygote variant genotyper; dermed blir resultatene av de to-nivå modell diskutert. Alle logistiske regresjonsmodeller var ubetinget og utført ved bruk av SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. Search Results for alle genbasert tester for enten en tilknytning til (i) livmorhals forstadium /kreft, (ii) progresjon til livmorhals forstadium /kreft, eller (iii) HPV utholdenhet
doi:. 10,1371 /journal.pone. 0033619.s001 product: (XLS)
