Parkin er en E3 ligase, mutasjon av Parkin årsaken autosomal recessiv juvenile parkinsonisme. Her rapporterer vi at Parkin samhandler med kainatreseptoren (KAR) GluK2 subenhet og regulerer KAR funksjon.
For det første, vi sammenlignet nivået på GluK2 hos pasienter, og fant GluK2 subenheten nivåene var høyere i hjernen lysatene fra pasienter enn i de fra kontroller. Og så lurer vi på om det er samspillet mellom disse to proteiner. Fra vår co-immunopresipitert analysen, trekker vi en konklusjon som Parkin samhandle med GluK2. Og dette resultatet er ytterligere validert i hjernevev, som endogent GluK2 co-immunopresipitert med Parkin i lysatene fra villtype (wt) mus hjerner.
Neste, vi lurer på om GluK2 er et substrat for Parkin. Fra begge sider av in vitro og in vivo, våre data støtter at Parkin kan ubiquitinate GluK2.
Til slutt viser vi at tap av Parkin funksjon i primær dyrkede nerveceller fører GluK2 protein for å hope seg opp i cellen, forsterker KAR strømninger og øker KAR avhengige excitotoxicity.
Ved å identifisere KAR som et direkte mål for parkin, våre resultater gir et skritt foran mot å forstå mekanismen der parkin modulerer synaptiske funksjoner. Og mer, pasienter med PARK2 mutasjon kan bene? T fra nervecellene terapi rettet mot KAR.
RNA-bindende protein smeltet-i-sarkom (FUS) er assosiert med amyotrofisk lateral sklerose, og overekspresjon av vill type FUS protein kan være sykdomsfremkallende i humane pasienter. Metylering av det C-terminale domene av RGG3 FUS er nødvendig for Transporter en interaksjon og nukleær lokalisering. Her rapporterer vi FUS feilregulering forstyrrer synaptiske homeostase.
Vi ga transgene mus som uttrykker human villtype FUS eller R521G mutasjon med CAG promoter. Vi fant ingen detekterbare cytoplasmatiske FUS lokalisering eller proteinaggregater på villtype FUS. CAG-FUS R521G mus som rømmer tidlig dødelighet ble overvåket videre. De viste lavere kroppsvekt. Dyrkede nerveceller fra FUS-knockout mus har unormale ryggraden morfologi samt ryggraden tetthet.
Aktivering av metabotrope glutamatreseptorer 1/5 i neokortikale skiver og isolerte synaptoneurosomes øker endogen mus FUS og FUSWT proteinnivåer, men senker FUSR521G protein . Endringen av FUS nivåer i respons til mGluR-aktivering er lokale synaptiske arrangementer, sannsynligvis relatert til proteinsyntesen. Det FUS dysfunksjon forstyrrer synaptiske homeostase ved dendrittutløperne akkurat som en annen RNA-bindende protein, skjøre X mental retardasjon protein (FMRP).
I fremtiden ønsker vi å vite forstyrrelse av synaptiske homeostase forårsaket av dysfunksjon av RNA metabolisme er et felles tema for hjernen lidelser eller ikke.
for å oppsummere, identifiserer denne studien sentral spalting domenet av IL-33 (aminosyrer 66-111) som en viktig funksjonell domenet av protein og antyder at regulering med IL-33 spalting og aktivering av mastceller og andre inflammatoriske proteaser kan være nyttig for å redusere IL-33-formidlede responser i allergisk astma og andre inflammatoriske sykdommer.
