Abstract
Bakgrunn
Risikoen for alvorlige bivirkninger (Faes) på grunn av bevacizumab-basert kjemoterapi har ikke vært godt beskrevet; vi gjennomført en oppdatert meta-analyse i forbindelse med denne saken.
Metoder
En elektronisk søk i Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials ble gjennomført for å undersøke effekten av randomiserte kontrollerte studier på bevacizumab behandling på kreftpasienter. Tilfeldig eller fast-effekt meta-analytiske modeller ble brukt til å vurdere risiko ratio (RR) av Faes på grunn av bruk av bevacizumab.
Resultater
Tretti-fire studier ble inkludert. Tildeling til bevacizumab terapi økt risiko for Faes vesentlig; RR var 1,29 (95% KI: 1,05 til 1,57). Denne foreningen variert betydelig med tumortyper (
P
= 0,002) og kjemoterapeutika (
P
= 0,005), men ikke med bevacizumab dose (
P
= 0,90). Økt risiko ble sett hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft og eggstokkreft. Men Faes var lavere i brystkreftpasienter behandlet med bevacizumab. I tillegg ble bevacizumab forbundet med en økt risiko for Faes hos pasienter som fikk samtidig agenter for taxaner og /eller platina.
Konklusjon
Sammenlignet med kjemoterapi alene, tillegg av bevacizumab var assosiert med en økt risiko for Faes blant pasienter med spesielle krefttyper, spesielt når kombinert med kjemoterapeutika som platina
Citation. Huang H, Zheng Y, Zhu J, Zhang J, Chen H, Chen X (2014) en oppdatert Meta-Analysis of Fatal Bivirkninger forårsaket av Bevacizumab terapi hos kreftpasienter. PLoS ONE 9 (3): e89960. doi: 10,1371 /journal.pone.0089960
Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada
mottatt: 22 november 2013; Godkjent: 21 januar 2014; Publisert: 05.03.2014
Copyright: © 2014 Huang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Bevacizumab, en humanisert monoklonalt antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), har vist seg å være fordelaktig i behandlingen av mange typer av metastatiske krefttyper, inkludert metastatisk kreft i tykktarmen, nyrekreft, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), og brystkreft [1] – [5]. Imidlertid har livstruende bivirkninger forbundet med bruk av bevacizumab er rapportert, inkludert gastrointestinal (GI) perforasjon, ikke-healing sår, blødning, tromboemboliske hendelser, alvorlig høyt blodtrykk, infusjonsreaksjoner, hjerneslag og hjerteproblemer [6] [7].
Fatale bivirkninger (Faes) er definert som dødsfall som er knyttet til bruken av et farmasøytisk middel [8]. En tidligere studie med samlet analyse fra 16 randomiserte kontrollerte studier (RCT), som inkluderte 10,217 pasienter totalt, indikerte at bevacizumab, i tillegg til kjemoterapi, var assosiert med en økt risiko for Faes sammenlignet med kjemoterapi alene [9]. Denne foreningen variert betydelig med kjemoterapeutika, men ikke med tumortyper eller bevacizumab dose. Men flere metaanalyser, der Faes var det sekundære endepunktet, viste motsetningsfylte resultater [10] – [14]. Det er et par spørsmål om bruk av bevacizumab som ikke har blitt fullt ut undersøkt. For det første, har studier på effekten av bevacizumab på Faes vært mangelfulle så langt. For det andre, fordi bevacizumab var assosiert med overlevelse fordeler i enkelte studier, betyr det at pasientene i disse studiene ble behandlet med bevacizumab hadde mer tid til å utvikle Faes sammenlignet med kontroller; dette potensialet skjevhet kan påvirke det samlede resultatet.
Vurderer de motstridende resultatene av meta-analyser og antall RCTer som har blitt publisert siden da har vi utført en oppdatert systematisk oversikt og meta-analyse for å evaluere effekten av bevacizumab på forekomsten av Faes hos kreftpasienter.
Materialer og metoder
søke~~POS=TRUNC strategi~~POS=HEADCOMP
i samsvar med PRISMA uttalelse [15], utførte vi et litteratursøk for formålet å identifisere RCT. Vi har søkt i elektroniske databaser Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials fram til august 2013. søkeordene inkludert «bevacizumab», «Avastin», og «kreft». Konferanse abstracts fra American Society of Clinical Oncology holdt opp til august 2013 som inneholder begreper som bevacizumab og Avastin ble også søkt for å identifisere relevante kliniske studier, og originale forfatterne ble kontaktet for mulige upubliserte data. Vi har også søkt etter noen ytterligere studier i referanselistene i nyere meta-analyse av bevacizumab behandling mot kreft. For dupliserte publikasjoner, ble bare de mest detaljerte artikler inkludert. Våre søk ble begrenset til menneskelige forsøk og ingen språk var begrenset.
Kriterier
Søkeresultatene ble deretter vist på grunnlag av følgende kriterier.
typer studier
. Deltakerne ble valgt ut fra enten randomiserte fase II eller fase III-studier av pasienter med kreft
Intervensjoner
: Deltakerne ble randomisert til behandling med bevacizumab eller ikke-bevacizumab inneholder terapi
Utfall product::.. antallet Faes ble rapportert separat for bevacizumab behandlingsgruppen og kontrollgruppen
data~~POS=TRUNC utvinning og kvalitetsvurdering
To statistikere uavhengig hentet informasjon fra inkluderte studier med en standardisert form; en tredje statistiker bekreftet dem. innsamlet informasjon følger: første forfatter, utgivelsesår, trial fase, utvalgsstørrelse, behandlingsarmene, median behandlingsvarighet, dosering av bevacizumab og antall Faes. Kvalitetsvurdering av inkluderte studier ble utført av to uavhengige forskere gjennom innsamling av data om kilder til systematisk skjevhet bruker poengsum Jadads [16]. Metodiske funksjoner er mest relevante for kontroll av skjevhet ble undersøkt, inkludert:. Tilfeldig rekkefølge generasjon, skjuling av allokering, blinding av deltakere og personell, blinding av utfallet vurdering, og ufullstendige resultatdata [16]
Analyse av data
data~~POS=TRUNC analyser ble utført ved hjelp omtale manager (versjon 5.1). For beregning av forekomsten, antallet pasienter med Faes og prøvestørrelsen i hver gruppe ble ekstrahert fra de utvalgte forsøk; og andelen pasienter med Faes og 95% konfidensintervall (KI) ble utledet for hver studie. Den Mantel-Haenszel metoden ble brukt til å beregne RR og 95% CI av Faes hos pasienter tildelt bevacizumab gruppen versus kontrollgruppe i samme studie. Vi vurderte statistisk heterogenitet blant studiene som inngår i meta-analyse med Cochrane Q statistikk, og kvantifisert inkonsekvens med jeg
2 statistikken [100% x (Q – df) /Q]. Når jeg
2-statistikken er større enn 50%, noe som tyder på betydelig heterogenitet, en tilfeldig effekt-modell ble anvendt, mens et fast effekter modellen ble brukt da jeg
2-statistikken er mindre enn 50% [17], som tyder på at heterogeniteten kan bli neglisjert. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester. En p-verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant
Vi utførte fire undergruppe analyser:. (1) for å estimere effektene separat i henhold til type av tumor; (2) for å estimere effektene separat for lav-dose (2,5 mg /kg per uke) og høy-dose (5 mg /kg per uke); (3) for å estimere effektene separat i henhold til kjemoterapeutisk middel; (4) for å estimere effektene separat i henhold til median progresjonsfri overlevelse (PFS). Sammendrags RR for undergruppene ble sammenlignet med en standard chi-squared test.
Resultater
Søkeresultater
I alt 1.152 unike titler og sammendrag ble funnet fra innledende søk i elektronisk database. Vi søkte inklusjons /eksklusjonskriteriene for å filtrere ut 1,078 titler og sammendrag. Ytterligere 40 artikler ble ytterligere ekskludert etter en fulltekst gjennomgang. Vår endelige database inkluderte derfor 34 studier (8 fase 2 og 26 fase 3) som består av 25,424 deltakere [1] -. Detaljene i studien utvalg flyt er beskrevet i figur 1.
Studie egenskaper
Den sammenslåtte befolkningen for disse analysene inngår 25,424 pasienter, hvorav 13 656 ble randomisert til å motta bevacizumab og 11768 ble tilfeldig plassert i kontrollgruppene (tabell 1). Pasienter som er inkludert i disse studiene fulgt kriteriene definert av hver unike prøving og generelt inkluderte pasienter med god allmenntilstand. Ti forsøk ble utført på pasienter med kolorektal kreft, ti i pasienter med brystkreft, syv i pasienter med ikke-småcellet lungekreft, tre i pasienter med kreft i eggstokkene, hver to i nyrecellekreft og kreft i bukspyttkjertelen pasienter, en hvert i prostatakreft, magekreft, omfattende-scenen småcellet lungekreft (SCLC) hhv. De co-terapi midler administreres variert med tumortyper. I tillegg 5377 (39,4%) av bevacizumab-behandlede pasienter fikk det i en dose intensitet på 2,5 mg /kg per uke, og 8279 (60,6%) fikk det på 5 mg /kg per uke. Undersøkelse av individuell prøving utforming avdekket at randomiserte behandlingstildelings sekvenser ble generert i alle inkluderte studiene; 14 studier ble dobbeltblind. Median Jadads Stillingen ble 3 (område = 2-4) og kvalitetsvurdering antydet at den totale studiekvaliteten var rettferdig.
Forekomst av Faes
Det var 241 Faes rapportert for 13 656 pasienter som fikk bevacizumab (tabell 2). Den høyeste forekomsten (6,06%; 95% CI: 0,99% -11,12%) ble observert i en bukspyttkjertelkreft rettssak. Den laveste forekomsten (0,69%; 95% CI: 0,28% -1,09%) ble sett i studier med pasienter med brystkreft. Ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell vi fant at sammendraget forekomsten av Faes hos pasienter som fikk bevacizumab var 1,48% (95% KI: 1,12% -1,83%).
Risk ratio på Faes
for å vurdere bidraget av bevacizumab i utviklingen av Faes, vi beregnet den samlede RR av Faes. Den samlede RR av Faes for pasienter behandlet med bevacizumab sammenlignet med kontrollgruppen var 1,29 (95% CI: 1,05 til 1,57), en statistisk signifikant funn (P = 0,01) med ubetydelig heterogenitet (I
2 = 16% ) (figur 2).
Subgruppeanalyser henhold til tumortype
Vi har gjennomført en subgruppe analyse for å fastslå hvorvidt tumor type hadde en innflytelse på RR av Faes med bevacizumab. Betydelig økt risiko for Faes ble sett i de følgende krefttyper: NSCLC (RR, 1,88; 95% CI, 01.15 til 03.07), kreft i bukspyttkjertelen (RR, 1,83; 95% CI, 01.07 til 03.14), prostatakreft (RR 3,34 95% KI, 1,35 til 8,25), kreft i eggstokkene (RR 2,35; 95% CI, 1,03 til 5,33). Betydelig redusert risiko for Faes ble sett i brystkreft (RR 0,61; 95% CI, 0,39 til 0,95). RR av Faes variert betydelig ved tumortyper (
P
= 0,002) (tabell 2).
Subgruppeanalyser henhold til dosering
For å undersøke om doseringer har potensial å endre sammenslutning av bevacizumab med risiko for Faes, utførte vi en subgruppeanalyse stratifisert etter dose klasse for eksempel høy dosegruppe (5 mg /kg per uke) og lav dose (2,5 mg /kg per uke). Verken lav dose eller høy dose administrasjon var forbundet med en økt risiko for Faes. For høy dose gruppe, RR av Faes for pasienter behandlet med bevacizumab sammenlignet med for kontrollen var 1,29 (95% KI: 0,98 til 1,69). For lavdose gruppe, RR var 1,25 (95% KI: 0,96 til 1,64). Ingen statistisk signifikant forskjell ble observert blant doseringer (
P
= 0,90) (tabell 2).
Subgruppeanalyser etter kjemoterapiregime
For å finne ut om den type kjemoterapeutiske middel kan endre sammenslutning av bevacizumab med risiko for Faes, utførte vi en subgruppeanalyse stratifisert etter kjemoterapeutika. Vi delte alle prøvelsene i to armer: co-terapi med platina (cisplatin, karboplatin eller oksaliplatin) og co-terapi uten platina. RR av bevacizumab med platina var 1,54 (95% CI: 01.11 til 02.13) vs 1,15 (95% KI: 0,89 til 1,48) for non-platina. Vi videre delt alle prøvelsene i ytterligere to armer: taxaner (paclitaxel eller docetaxel) og co-terapi uten taxaner. RR av bevacizumab med taxaner var 1,60 (95% CI: 01.14 til 02.25) vs 1,14 (95% KI: 0,89 til 1,46) for ikke-taxaner. Betydelig økt risiko ble sett i bevacizumab kombinasjonsbehandling med platinum og taxaner, RR var 3,57 (95% KI: 1,83 til 7,00). Statistisk signifikante forskjeller ble observert blant kjemoterapeutiske klasser (
P
= 0,005) (tabell 2).
Subgruppeanalyser ifølge median progresjonsfri overlevelse
Vi undersøkte om varigheten bruk av bevacizumab ført til en økt risiko for høyverdig VTE. Vi brukte median PFS som et surrogat for varighet av behandling, og utført en subgruppeanalyse stratifisert etter PFS. Median PFS var lik mellom bevacizumab og kontroll vs. median når PFS var signifikant forskjellig mellom bevacizumab og kontroll. RR for lignende median PFS mellom bevacizumab og kontroll var 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) for signifikant forskjellig median PFS mellom bevacizumab og kontroll. RR av Faes ikke varierer betydelig ved forskjellen i median PFS mellom bevacizumab gruppe og en kontrollgruppe (P = 0,45) (tabell 2).
Fare for spesifikke fatale bivirkninger
Individuell spesifisert og ikke-spesifiserte årsaker til Faes er oppført i tabell 3. Som vist 89 Faes innenfor bevacizumab gruppen og 34 Faes i kontrollgruppen ble rapportert spesifisert. Av de rapporterte årsakene til Faes, satsene for blødning, lungeemboli, nøytropeni, mage-tarmkanalen perforering og cerebrovaskulær sykdom var numerisk høyere på bevacizumab behandlingsarmer. Andre årsaker til dødsfall var sjeldne og oppstod i isolasjon.
publiseringsskjevheter
Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget for RR av Faes i denne studien ved enten Begg eller Egger test ( RR av Faes. Begg test p = 0,423; Egger test p = 0,660)
Diskusjoner
Vi utførte en oppdatert og systematisk gjennomgang og meta-analyse av bevis vedrørende risiko for Faes i kreft pasienter som ble behandlet med bevacizumab. Våre resultater viser at sammenlignet med kjemoterapi alene, ble tillegg av bevacizumab forbundet med en økt risiko for Faes.
Våre resultater viste at den viktigste risikoen for Faes var hos pasienter med prostatakreft og NSCLC, som rapportert av andre [14]. Vår analyse også foreslått at ingen signifikant forskjell ble sett i pasienter med kolorektal kreft [12], i samsvar med en annen nylig publisert meta-analyse. En tidligere meta-analyse viste at ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom bevacizumab og Faes [11], men Faes var enda lavere for brystkreftpasienter behandlet med bevacizumab i denne studien. I motsetning til Ranpura et al [9], fant vi at RR av Faes forbundet med bevacizumab variert betydelig med tumortyper (p = 0,002). Det kan tyde på at en svulst spesifikk interaksjon mellom bevacizumab og tumortype i form av toksisitet ikke kan utelukkes, og at bevacizumab relatert toksisitet kan dermed ha bidratt til den negative utfallet av studiene i NSCLC, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft og eggstokkreft . For eksempel, i en fase II studie behandling av pasienter som hadde hatt plateepitelhistologi med en kombinasjonsbehandling med kjemoterapi og bevacizumab fire av tretten pasienter endte opp med livstruende eller dødelige hemoptyse [34].
Ranpura et al [9] fant at foreningen av bevacizumab med Faes var statistisk signifikant etter høyere dosering av bevacizumab (5,0 mg /kg per uke) for pasienter med avansert kreft. At funn ble ikke bekreftet i vår analyse. Våre resultater viste at foreningen av bevacizumab med Faes var ikke statistisk signifikant i undergruppen av både høyere dose av bevacizumab (5,0 mg /kg per uke) eller lavere dose av bevacizumab (2,5 mg /kg per uke). Videre var det ingen signifikant sammenheng mellom høye og lave doser av bevacizumab (
P
= 0,90). Dette indikerer at doseregimer kan ikke endre sammenslutningen av bevacizumab med risiko for Faes.
Våre resultater bekrefter tidligere studie av Ranpura et al [9], som også funnet signifikant forskjell i risiko for Faes med bevacizumab blant annet kjemoterapeutisk (
P
= 0,005). Dette kan skyldes at behandling med bevacizumab i kombinasjon med platina eller taxaner, resulterte i mer toksiske effekter enn bevacizumab i kombinasjon med andre midler. En RCT sammenligner bevacizumab pluss paclitaxel med bevacizumab + kapecitabin antydet at andelen pasienter som avslutter kjemoterapi på grunn av bivirkninger var dobbelt så høyt med paclitaxel sammenlignet med kapecitabin [47]. En annen studie sammenlignet effekt og sikkerhet av bevacizumab i kombinasjon med flere standard kjemoterapiregimer og funnet ut at karakteren 3 til 5 bivirkninger var høyere i bevacizumab pluss taxan armene i forhold til bevacizumab + kapecitabin eller antracyklin armene [33].
Pasienter i noen prøvelser bodde på behandling med bevacizumab mye lenger enn kontrollgrupper fordi bevacizumab forbedret PFS. Dermed er det mulig at pasientene i disse studiene ble behandlet med bevacizumab har mer tid til å utvikle Faes enn kontrollene [48]. Derfor analyserte vi tre forsøk [19], [30], [43] hvor bevacizumab ikke var assosiert med forlenget tid til progresjon og to andre studier der Faes ble rapportert i løpet av kjemoterapi fasen i stedet for behandling over lengre tid fasen [27], [39]. Vi fant ut at RR av Faes med bevacizumab fra disse fem studiene var 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) sammenlignet med de andre tretti-studier der bevacizumab var assosiert med signifikant forlenget tid til progresjon. Dermed ser det ut til at potensielle skjevheter på grunn av en lengre tid til progresjon i forbindelse med bevacizumab ikke kan ha en effekt på risikoen for Faes.
I likhet med andre meta-analyser, vår gjennomgang har flere begrensninger. For det første, når det gjelder pasientutvalgskriteriene, klasser av kjemoterapeutika varierer sterkt mellom studier, som er sannsynlig å produsere visse effekter på det endelige resultatet. For det andre, noen studier har ikke klart skille mellom sykdomsrelaterte og ikke-sykdomsrelaterte fatale hendelser. Det er mulig at noen av Faes var ikke behandling beslektet, noe som er sannsynlig å produsere unøyaktigheter i utfallet rapportering. For det tredje ble alle de inkluderte studiene utført på pasienter med adekvat organfunksjon ved studiestart, mens sammenhengen mellom bevacizumab og Faes generelt pasientgrupper og pasienter med organdysfunksjon er fortsatt usikker. Til slutt, som Faes ikke ble spesifisert i de fleste studiene, vi kunne ikke fullt ut karakterisere årsaken til Faes.
I konklusjonen, ble bruken av bevacizumab behandling assosiert med en liten, men signifikant økning i risikoen for dødelig narkotika relaterte hendelser, spesielt når kombinert med kjemoterapeutika som platina (cisplatin, karboplatin eller oksaliplatin) og taxaner (paclitaxel eller docetaxel). Risikoen forholdet mellom Faes forbundet med bevacizumab variert betydelig med tumortyper, men ikke med bevacizumab dose. Pasienter med NSCLC, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft og eggstokkreft hadde signifikant økt risiko for Faes. Videre Faes var lavere for brystkreftpasienter behandlet med bevacizumab. Basert på vår undersøkelse, i kombinasjon med tidligere meta-analyser, vi anbefaler sterkt at alle pasienter behandlet med bevacizumab bør overvåkes nøye for blødning, mage-tarmkanalen perforasjon, lungeemboli, og cerebrovaskulær sykdom.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089960.s001 plakater (DOC)
